© Borgis - Postpy Nauk Medycznych 3-4/2003, s. 61-70
Maciej Słomkowski
Węzłowe postaci chłoniaków złośliwych nieziarniczych u osób dorosłych
Non-Hodgkin´s lymphomas with adenopathy in adults
Klinika Chorób Wewnętrznych i Hematologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Lech Konopka
Streszczenie
W pracy przedstawiono etiopatogenezę, podział węzłowych postaci złośliwych chłoniaków nieziarniczych, ich rozpoznawanie oraz przebieg kliniczny. Ponadto zestawiono prawdopodobny – uśredniony czas przeżycia oraz zasady leczenia cytostatycznego w postaciach o przebiegu łagodnym i agresywnym. Dokonano także przeglądu nowych kierunków postępowania leczniczego.
Summary
This review presents etiopothogenesis, classification of non-Hodgkin´s lymphomas with lymphodenopathy, diagnosis and the clinical course, likely medial survival time as well as principles of cytostatic therapy in indolent and aggressive tumor forms. Perspectives of new therapeutic approaches were also outlined.
Nieziarnicze chłoniaki złośliwe są nowotworami wywodzącymi się z tkanki chłonnej i charakteryzują się klonalnym rozrostem komórek. W 86% wywodzą się z limfocytów B, w 12% z limfocytów T i tylko w ok. 2% z komórek NK. Częstość zachorowań na chłoniaki nieziarnicze jest 3-5 razy większa od częstości zachorowań na ziarnicę złośliwą (choroba Hodgkin´a) i stale rośnie (1, 2, 3).
Liczbę nowych zachorowań w Polsce ocenia się na 5500-7500 rocznie (4).
ETIOPATOGENEZA
Etiologia chłoniaków nie jest poznana (5). Domniemane czynniki sprzyjające powstawaniu nowotworów układu chłonnego przedstawia tabela 1.
Tabela 1. Czynniki sprzyjające/wywołujące rozwój nowotworów układu chłonnego.
1. Wirusy (EBV, HTLV-1).
2. Bakterie (Helicobacter pylori).
3. Choroby autoimmunologiczne.
4. Wrodzone niedobory immunologiczne.
5. Nabyte niedobory immunologiczne:
   - AIDS,
   - immunosupresyjny zespół poprzeszczepowy,
   - leki cytostatyczne i immunologiczne.
6. Związki chemiczne:
   - aromatyczne związki cykliczne (np. pochodne benzenu), - pochodne hydantoiny,
   - związki ochrony roślin.
7. Czynniki fizyczne:
   - promieniowanie jonizujące.
W patogenezie tych chorób istotną rolę odgrywają zaburzenia genetyczne (1). Najczęstsze nieprawidłowości w materiale genetycznym komórek chłonnych to translokacje, w wyniku których dochodzi do wzmocnienia onkogenów oraz mutacje i delecje genów supresorowych, co w konsekwencji prowadzi do zaburzeń regulacji cyklu komórkowego, różnicowania i dojrzewania komórek. Wśród translokacji najczęstszą jest translokacja t (14; 18), z którą wiąże się przeniesienie onkogenu bcl-2 w pobliżu umiejscowienia ciężkiego łańcucha immunoglobulin (6). W następstwie tych zmian dochodzi do wzmocnienia genu bcl-2 z zahamowaniem apoptozy komórek. Wzmożona ekspresja genu bcl-2 może być też przyczyną chemiooporności.
Zahamowanie apoptozy prowadzi do powstania klonów komórek o dłuższym czasie przeżycia, z większym narażeniem na dalsze uszkodzenia genetyczne prowadzące do niekontrolowanego namnażania się komórek. Translokacja t (14; 18) spostrzegana jest w 60-80% chłoniaków grudkowych (FL) oraz w 30-40% rozlanych chłoniaków wielkokomórkowych (DLCL). Inna translokacja t (8; 14), charakterystyczna dla chłoniaka Burkitt´a, wiąże się z przeszeregowaniem onkogenu c-myc w okolicę genowych loci lekkiego łańcucha kappa immunoglobulin. Białko – produkt onkogenu c-myc stymuluje proces dojrzewania i proliferacji komórek. Nadprodukcja tego białka może prowadzić do nadmiernego wzrostu stransformowanego klonu komórek (7). Podobnie, wzmocnienie onkogenu c-myc obserwuje się w translokacji t (11; 14) występującej w chłoniaku z komórek płaszcza.
Nieprawidłowości cytogenetyczne towarzyszące chłoniakom T komórkowym stanowią najczęściej translokacje różnych onkogenów w okolice genów kodujących białkowe podjednostki receptora T komórkowego (najczęściej łańcuchy alfa, delta i gamma na chromosomie 14).
Mutacje i delecje nowotworowych genów supresorowych pojawiają się zwykle w późniejszych okresach choroby i prowadzą do powstania klonów komórkowych opornych na leczenie. Charakterystycznym genem tej grupy jest gen p 53. Odgrywa on rolę promocyjną w apoptozie komórek, między innymi w ich śmierci wywołanej promieniowaniem jonizującym i lekami alkilującymi. Nieprawidłowe białko – produkt zmutowanego genu p 53 uniemożliwia śmierć komórki. Obecność zmutowanego białka p 53 towarzyszy transformacji histologicznej chłoniaków grudkowych w rozlany chłoniak wielkokomórkowy.
Przebieg kliniczny chłoniaków bywa powolny, agresywny i bardzo agresywny (8). Powolny przebieg obserwuje się u chorych z chorobą zlokalizowaną w obrębie węzłów jak i z lokalizacją pozawęzłową oraz z chorobą rozsianą, której towarzyszy obecność komórek nowotworowych we krwi krążącej. Agresywnym i bardzo agresywnym chłoniakom towarzyszą często objawy ogólne określane jako objawy B.
Chłoniaki nieziarnicze o „powolnym” przebiegu u chorych bez leczenia odznaczają się długim przeżyciem, natomiast postaci „agresywne” lub „bardzo agresywne” cechuje krótki czas przeżycia (miesiące, tygodnie). Pierwotnym umiejscowieniem chłoniaków nieziarniczych są najczęściej węzły chłonne.
PODZIAŁ
Podział węzłowych postaci chłoniaków nieziarniczych wg klasyfikacji REAL przedstawia tabela 2.
Tabela 2. Podział pierwotnie węzłowych chłoniaków nieziarniczych wg klasyfikacji real w zależności od przebiegu klinicznego.
1. Chłoniaki o przebiegu powolnym (nieagresywne)
   ? Przewlekła białaczka limfatyczna B komórkowa/chłoniak limfocytarny
   ? Chłoniak limfoplazmocytoidalny (lpl)
   ? Chłoniak grudkowy (follicular lymphoma - FL)
   ? Chłoniak z komórek płaszcza (mantle cell lymphoma - MCL)
   ? Chłoniak B komórkowy strefy brzeżnej (marginal zone lymphoma - MZL)
2. Chłoniaki o przebiegu szybkim (agresywne)
   ? Chłoniak rozlany z dużych komórek B (diffuse large cell lymphoma - DLCL)
   ? Obwodowy, niespecyficzny chłoniak T komórkowy
   ? Chłoniak angioimmunoblastyczny (angioimmunoblastic lymphadenopathy - AILD)
   ? Anaplastyczny, układowy chłoniak wielkokomórkowy Ki 1 (+) (anaplastic large cell lymphoma - ALCL)
3. Chłoniaki przebiegające szybko z ciężkim stanem chorego od początku choroby (bardzo agresywne)
   ? Chłoniak Burkitt?a i burkitopodobny
   ? Chłoniaki z komórek prekursorowych:
      - chłoniak/białaczka B limfoblastyczna
      - chłoniak/białaczka T limfoblastyczna
      - chłoniak/białaczka T komórkowa osób dorosłych (HTLV 1+)
W Europie najczęściej występują chłoniaki grudkowe (35%) i chłoniaki rozlane z dużych komórek (30%), w dalszej kolejności przewlekła białaczka limfatyczna B komórkowa i chłoniak z małych limfocytów (11%), chłoniak strefy brzeżnej z komórek B (10%), chłoniak z komórek płaszcza (7%), chłoniak Burkitta i burkitopodobny (2%) (9).
ROZPOZNANIE
Rozpoznanie węzłowych postaci chłoniaków nieziarniczych oparte jest na histologicznej ocenie węzła chłonnego pobranego metodą biopsji. Węzeł chłonny powinien być pobrany w całości, wraz z torebką (najlepiej węzeł szyjny, nadobojczykowy lub pachowy). Istotną metodą uzupełniającą rozpoznanie jest fluorocytometria przepływowa pozwalająca ocenić immunofenotyp klonu komórek chłoniakowych we krwi lub szpiku, w oparciu o wyznakowanie komórek przeciwciałami monoklonalnymi sklasyfikowanymi w systemie CD. Dla właściwej oceny stopnia zaawansowania choroby konieczne jest wykonanie szeregu nieinwazyjnych badań obrazowych: badań rentgenowskich, w tym tomograficzno-komputerowych, ultrasonograficznych i izotopowych. Badania te uzupełniają się i nie powinny być traktowane wymiennie. Najbardziej zaawansowaną techniką diagnostyki obrazowej jest emisyjna tomografia pozytronowa (wykonywana obecnie w Bydgoskiej Akademii Medycznej), która podobnie jak scyntygrafia węzłów chłonnych z zastosowaniem izotopu galu, umożliwia diagnostykę małych zmian węzłowych, w tym węzłowej choroby resztkowej. Niekiedy niezbędne są badania inwazyjne (np. laparotomia i splenektomia, czy mediastinoskopia z pobraniem węzłów chłonnych). Ocena obrazu morfologicznego krwi obwodowej (niedokrwistość, leukocytoza z limfocytozą, pancytopenia), obrazu szpiku ocenionego cytologicznie i histologicznie [trepanobiopsja (10)] oraz ocena badań biochemicznych krwi umożliwia wykrycie rozsiewu procesu chłoniakowego (przejścia w białaczkę) i dostarcza danych prognostycznych. Kliniczny stopień zaawansowania choroby, wiek chorego, stan ogólnej wydolności i stężenie LDH (dehydrogenazy mleczanowej), zgodnie z Międzynarodowym Indeksem Prognostycznym (11), mają zasadnicze znaczenie dla prognozy i wyboru metody leczenia. Wśród pozostałych badań istotną rolę odgrywają podwyższone stężenie beta-dwa-mikroglobuliny, obniżone stężenie albumin. Duże znaczenie przywiązuje się również do zachowania się wskaźników przyspieszonej proliferacji komórkowej wyrażone ekspresją antygenu Ki 67 i dynamiką wbudowywania znakowanej tymidyny, nieprawidłowości kariotypu, wielkości ekspresji cząstek adhezyjnych i ekspresji onkogenów. Konieczna jest także ocena stężenia białka monoklonalnego we krwi i w moczu (zwłaszcza przy rozpoznaniu chłoniaka limfoplazmocytoidalnego). Współistnienie tzw. objawów ogólnych B – gorączki, ponad 10% spadku masy ciała i zlewnych potów nocnych będących przejawem aktywności cytokin (w tym czynnika martwicy guza – TNF), może źle rokować i być wyrazem progresji choroby. Źle rokuje również oporność na leczenie.
OBRAZ KLINICZNY RÓŻNYCH POSTACI CHŁONIAKÓW
Chłoniak limfocytarny
Nowotwór ten utworzony jest z małych limfocytów identycznych z wyglądu do niepobudzonych komórek B, pierwotnych grudek chłonnych. Limfocyty naciekają jednolicie węzeł chłonny, tworząc monotonny obraz.
W wielu przypadkach widuje się bledsze małe pola złożone z większych komórek. Są to tzw. pseudogrudki.
W 85-90% komórek chłoniaka limfocytarnego obserwuje się słabą ekspresję powierzchniowych immunoglobulin zwłaszcza IgM, natomiast stałą ekspresję antygenów pan-B: CD 19; CD 20 i CD 23.
W 50% komórek występuje antygen CD 5 oraz słaba ekspresja CD 22. Nie stwierdza się obecności antygenu CD 10. Częsta jest trisomia chromosomu 12. Zapadalność na chłoniaka limfocytarnego w 80% przypadków dotyczy osób powyżej 60 rż. Przebieg chłoniaka jest łagodny. Średnie przeżycie nieleczonych chorych wynosi 68 miesięcy, w 10-20% przypadków obserwuje się przejście choroby w przewlekłą białaczkę limfatyczną.
Chłoniak limfoplazmocytoidalny (lpl)
Lpl jest niewydzielającą odmianą makroglobulinemii WaldenstrÖma (12). Obraz cytologiczny tworzą małe limfocyty wykazujące dojrzewanie o typie plazmatycznym. Barwieniem PAS można uwidocznić w komórkach wtręty immunoglobulinowe. W większości przypadków występuje ekspresja powierzchniowej i cytoplazmatycznej komórkowej immunoglobuliny IgM. Barwienie na lekkie łańcuchy immunoglobulin ujawnia klonalność częściej typu kappa, rzadziej lambda. Brak jest ekspresji antygenów CD 5, CD 10 i CD 23. Natomiast obecna jest ekspresja antygenów linii pan-B: CD 19, CD 20 i CD 22. W 50% przypadków obserwuje się translokację t(9; 14) (p13; q 32) z następową deregulacją genu PAX5 we współlokalizacji z locus IgH. W surowicy wykrywa się niekiedy białko monoklonalne (u 20-30% chorych) i jeśli białkiem tym jest immunoglobulina klasy M, to choroba odpowiada makroglobulinemii Waldenströma. U 10-30% chorych we krwi obecne są komórki chłoniakowe zwykle w liczbie poniżej 5,000/mm3. Przewlekła białaczka limfatyczna i białaczkowy obraz chłoniaka limfoplazmocytoidalnego mogą być odróżnione poprzez ocenę ekspresji cząsteczki adhezyjnej LFA 1, która w większości przypadków nie występuje na komórkach przewlekłej białaczki limfatycznej, a jest obecna na komórkach chłoniaka limfoplazmocytoidalnego. Chłoniak limfoplazmocytoidalny jest przede wszystkim chorobą ludzi starszych po 60 rż. Przebieg kliniczny jest zwykle powolny. Częściej niż w chłoniaku limfocytowym czy przewlekłej białaczce fimfatycznej występuje oporność na leczenie. Średni czas przeżycia w lpl wynosi 85 miesięcy (w makroglobulinemii Waldenströma 110 miesięcy).
Chłoniak z komórek płaszcza
Chłoniak z komórek płaszcza (13) zbudowany jest z monomorficznych komórek chłonnych B. Komórki są średniej wielkości z nieregularnym jądrem o charakterystycznych szczelinach (wcięciach). Charakter nacieku jest częściej rozlany niż guzkowy. W typie guzkowym cechą obrazu histopatologicznego są duże grudki rozrodcze. Fizjologicznym odpowiednikiem komórek nowotworowych są komórki strefy płaszcza grudki chłonnej.
Większość przypadków jest identyczna z typem chłoniaka centrocytowego, która to nomenklatura jest bardziej utrwalona w świadomości lekarskiej za sprawą wcześniej obowiązującej w Europie klasyfikacji kilońskiej. W immunofenotypie komórek chłoniakowych ważna jest ekspresja CD 5 i brak ekspresji antygenów CD 10 oraz CD 23. Obecne są antygeny linii B komórkowej: CD 19, CD 20 i CD 22.
Genetyczną nieprawidłowością odgrywającą zasadniczą rolę w patogenezie chłoniaka z komórek płaszcza jest translokacja t (11; 14) (q 13; q 32), której wynikiem jest przeszeregowanie i wzmocnienie onkogenu bcl-1 (B-cell leukemia/lymphoma-1) z ekspresją produktu białkowego tego onkogenu – cykliną D1. Sekwencyjna fosforylacja białek przez kompleksy cyklina-kinazy proteinowe zależne od cyklin (Cdk) steruje przechodzeniem komórki do kolejnych faz cyklu komórkowego (14). Cyklina D1 występuje również w białaczce włochatokomórkowej i w szpiczaku. W chłoniaku z komórek płaszcza cyklina D1 ułatwia różnicowanie ze śledzionowym chłoniakiem strefy obwodowej (splenic marginal zone B cell lymphoma) – stanowiącym podtyp chłoniaka MALT. Chłoniak z komórek płaszcza występuje częściej u mężczyzn. Zwiększona częstość zachorowań przypada na pięćdziesiąte lata życia, szczyt zachorowań na siódmą dekadę.W chwili rozpoznania u 90% chorych stwierdza się znaczne zaawansowanie choroby.
Lokalizację pozawęzłową obserwuje się u ponad 80% chorych (szczególnie w szpiku i w przewodzie pokarmowym), 35% chorych wykazuje objawy ogólne B, a u 50% chorych stwierdza się powiększenie śledziony. Średni czas przeżycia wynosi 3 do 5 lat i jest krótszy, niż w innych chłoniakach o powolnym przebiegu. Najlepiej rokuje podtyp guzkowy. Z uwagi na krótki czas przeżycia i nieuchronne nawroty choroby, mimo początkowo wysokiego odsetka remisji, chłoniak z komórek płaszcza umieszczany jest w grupie o pośrednim ryzyku.
Chłoniak grudkowy
Chłoniak grudkowy reprezentuje 20-35% wszystkich chłoniaków nieziarniczych. Utworzony jest przez komórki, których fizjologicznym odpowiednikiem są centrocyty i centroblasty grudek rozrodczych. Według klasyfikacji kilońskiej chłoniak ten określany jest jako centroblastyczno-centrocytarny.
W 50% przypadków dochodzi do transformacji w rozlany naciek z licznych dużych komórek. Zgodnie z klasyfikacją REAL świadczy to o przekształceniu w chłoniaka wielkokomórkowego z komórek B. Transformacja zachodzić może nie tylko u chorych w zaawansowanym okresie choroby, ale także po okresie całkowitej remisji. W badaniach zwraca uwagę ekspresja antygenu CD 10, brak antygenu CD 5 i współistnienie antygenów linii B limfocytarnej oraz obecność powierzchniowych immunoglobulin na komórkach chłoniaka. W około 85% przypadków wykrywa się translokację t (14; 18) (q 32; q 21), której wynikiem jest nadmierna ekspresja białka bcl-2 hamującego apoptozę. Limfocyty B w odczynowych grudkach rozrodczych nie wykazują ekspresji bcl-2.
Choroba dotyczy osób w wieku 40-60 lat i u ponad 80% z nich już od początku obserwuje się jej znaczne zaawansowanie. Rokowanie co do czasu przeżycia i wyników leczenia (15) zależy głównie od liczby dużych komórek w nacieku oraz od indeksu ich proliferacji tj. od liczby komórek, syntetyzujących DNA. Przeżycie 10-letnie chorych w I i II okresie obejmuje 64% leczonych (90% bez złych czynników rokowniczych), a przeżycie wolne od nawrotu 45% chorych.
Osoby młodsze lepiej reagują na leczenie. Transformacja chłoniaka grudkowego w rozlanego chłoniaka wielkokomórkowego skraca średni czas przeżycia do 22 miesięcy.
Chłoniak B komórkowy strefy brzeżnej
Chłoniaki strefy brzeżnej są nowotworami tkanki chłonnej, których fizjologicznym odpowiednikiem są komórki usytuowane w rejonie obwodowych grudek rozrodczych (poza strefą „płaszcza”). Chłoniaki te zlokalizowane są głównie w przewodzie pokarmowym, śledzionie i węzłach chłonnych. Do chłoniaków strefy brzeżnej zalicza się postać typu MALT (lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue – chłoniak z tkanki limfoidalnej związanej ze śluzówką) o najczęstszej lokalizacji w żołądku, postać chłoniaka śledzionowego z krążącymi komórkami „włochatymi” (villous lymphocytes) oraz chłoniak węzłowy (nodal marginal zone lymphoma), który będzie przedmiotem niniejszego omówienia.
O ile chłoniak typu MALT i chłoniak śledzionowy wykazują powolny przebieg i odznaczają się dobrą odpowiedzią na leczenie, o tyle chłoniak węzłowy strefy brzeżnej ma gorsze rokowanie, cechują go częstsze nawroty choroby a czas przeżycia chorych jest krótszy. Rzadki ten nowotwór może być mylony z chłoniakiem grudkowym, od którego odróżnia go brak antygenu CD 10. W rozpoznaniu różnicowym należy wyłączyć wtórne zajęcie węzłowe chłoniakiem typu MALT. W 50-70% chłoniaków typu MALT obecna jest ekspresja antygenu CD 43, którego to antygenu pozbawione są komórki chłoniaka węzłowego strefy brzeżnej. Fenotyp komórek ze strefy brzeżnej charakteryzuje klonalność ciężkich łańcuchów immunoglobulin, obecność antygenów pan-B (CD 19; CD 20), brak ekspresji CD 5; CD 10; CD 23; CD 43 oraz współistnienie znacznika związanego z monocytami CD 11. Obecność antygenu CD 11 nie jest jednak czynnikiem odróżniającym od typu MALT, w którym to typie również mogą występować komórki monocytoidalne. Poza charakterystycznym fenotypem w chłoniaku węzłowym strefy brzeżnej wykrywa się przeszeregowanie genów immunoglobulin. W preparatach odbitkowych z węzła (inprintach) widoczne jest znaczne zróżnicowanie cytologiczne z obecnością małych, wciętych komórek, centrocytów oraz komórek monocytoidalnych z nerkowatym jądrem i obfitą, piankowatą cytoplazmą. Przy znacznej przewadze komórek monocytoidalnych rozpoznaje się monocytoidalny typ chłoniaka B komórkowego. W obrazie histopatologicznym węzła chłonnego w węzłowym chłoniaku strefy brzeżnej widoczne mogą być grudki rozrodcze, w których ciemniejszą strefę płaszcza otacza poszerzona i obfita, jasna strefa brzeżna. Najczęstszym typem chłoniaka węzłowego strefy brzeżnej jest monocytoidalny chłoniak B komórkowy. Towarzyszyć mu może zespół Sjörgrena lub inna choroba autoimmunologiczna. Rozlane nacieczenie komórkowe zaciera niekiedy strukturę węzła. Niektóre przypadki monocytoidalnego chłoniaka B komórkowego przechodzą w wielkokomórkowego chłoniaka B komórkowego. Chłoniaki strefy brzeżnej występują z równą częstością u ludzi pomiędzy 30 a 70 rż. Przeżycie 3-letnie obserwuje się u ponad 70% chorych.
Rozlany chłoniak B wielkokomórkowy
Chłoniak ten należy do grupy o agresywnym przebiegu. U osób dorosłych postać ta stanowi 30% wszystkich chłoniaków nieziarniczych (u dzieci 25%). Częstość występowania tego chłoniaka wzrasta z wiekiem. Ponad 35% chorych w okresie rozpoznania jest w wieku ponad 70 lat. W podziale kilońskim w tej grupie chłoniaków mieściły się chłoniaki centroblastyczne i immunoblastyczne. Uzasadnieniem dla sklasyfikowania ich we wspólnej grupie w podziale REAL jest podobny czas przeżycia chorych, brak wyraźnych różnic morfologicznych i brak odrębnych cech biologicznych (fenotypowych, genetycznych).
Obraz histopatologiczny charakteryzuje się rozlanym naciekiem zacierającym strukturę węzła i mogącym rozciągać się na tkankę miękką. W nacieku spostrzega się duże komórki zawierające duże jądro z licznymi jąderkami. Występują też plazmocyty, granulocyty kwasochłonne, makrofagi, a także liczne reaktywne komórki T. Częste są figury podziału. W 25% przypadków naciek utworzony jest przez duże, nieregularne komórki z wielopłatowymi jądrami i zasadochłonną – niebieską cytoplazmą – tzw. immunoblasty (wg kryteriów podziału kilońskiego). Spostrzegane jest także nacieczenie tkanek okołowęzłowych. Przypadki te są częściej oporne na leczenie. Cechy immunologiczne i genetyczne rozlanych chłoniaków B wielkokomórkowych przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3. Rozlane chłoniaki B wielkokomórkowe – cechy immunologiczne i genetyczne.
Powierzchniowe immunoglobuliny+/-
Cytoplazmatyczne immunoglobuliny-/+
CD 5-/+
CD 10-/+
CD 19, 20, 22, 79a +
Translokacja: t (14; 18) (q 32; q 21) bcl-220-30% przypadków
Rearanżacja w locus 3q 27 obejmująca gen bcl-610-40% przypadków
Translokacja: t(8; 14)(q24; q32) lub wariantowe rearanżacje c-myc10% przypadków
Obraz kliniczny chłoniaka B wielkokomórkowego cechuje się znacznym zróżnicowaniem – od postaci wolno postępujących do agresywnych, o szybkim przebiegu. Współcześnie stosowana chemioterapia cytostatyczna umożliwia wyleczenie pewnej liczby chorych, ale większość z nich umiera. Celem precyzyjnego przewidywania przebiegu choroby wyodrębniono grupy ryzyka od małego do dużego.
Pięcioletnie przeżycie chorych obejmuje 72% chorych przy niskim ryzyku, do 26% przy wysokim.
Chłoniaki u chorych powyżej 60 lat, z dużą masą guza odznaczają się złym rokowaniem. Istotne znaczenie prognostyczne ma białko jądrowe Ki-67. Obecność jego w komórkach w wysokim stężeniu koreluje z krótkim czasem przeżycia chorych (18% chorych przeżywa rok), natomiast przy małym stężeniu Ki-67 rok przeżywa 82% chorych. Dla pozawęzłowego umiejscowienia choroby i szybkiej progresji znaczenie ma również translokacja chromosomalna, w której uczestniczy gen bcl-6 (16). Gen ten koduje białko o właściwościach transkrypcyjnych. Inną ważną, biologiczną cechą progresji rozlanego wielkokomórkowego chłoniaka B komórkowego jest ekspresja cząsteczki adhezyjnej CD 44, która jest receptorem „zagnieżdżania” się limfocytów i ułatwia rozsiew komórek chłoniaka.
Wsród wielu podtypów klinicznych rozlanego chłoniaka B wielkokomórkowego na uwagę zasługuje postać śródpiersiowa oraz postać bogata w komórki T.
Postać śródpiersiowa jest najczęstsza u młodych kobiet. Przebiega od początku choroby agresywnie. Nowotwór jest usytuowany zwykle w przednim śródpiersiu i w części przypadków wywodzi się z grasicy.
Cytologicznie jest nie do odróżnienia od innych chłoniaków tej grupy (wielkokomórkowych B), ale różni się cechami immunohistochemicznymi i molekularnymi. W obrazie histologicznym częste jest zwłóknienie, niekiedy z ogniskami martwicy. Większość komórek pozbawiona jest powierzchniowych i cytoplazmatycznych immunoglobulin, często także i antygenów linii B komórkowej oraz antygenów CD 5 i CD 10. Zwykle nie stwierdza się przeszeregowań obejmujących geny bcl-2 i bcl-6. Obserwowane są punktowe mutacje c-myc i p 53.
Postać bogata w komórki T chłoniaka wielkokomórkowego typu B jest rzadkim podtypem. Bywa mylona z obrazem ziarnicy złośliwej. U większości chorych stwierdza się powiększone węzły chłonne, objawy ogólne B i zaawansowany stan kliniczny. Rozpoznanie potwierdza wykrycie na komórkach guza fenotypu komórek B. W części przypadków wykrywa się przeszeregowanie genu bcl-2. Limfocyty T występujące w nacieku są reaktywnymi komórkami T.
Chłoniaki B wielkokomórkowe występują często u chorych z zespołem immunosupresji w przebiegu AIDS i po przeszczepianiu tkanek.
Chłoniak burkitopodobny
Klasyczna postać chłoniaka Burkitta występuje w Polsce epizodycznie, podczas gdy nieendemiczna postać „burkitopodobna” reprezentuje około 2% chłoniaków nieziarniczych. Choroba może dotyczyć wszystkich grup wiekowych, a najczęstsza jest w wieku 40 lat.
Obraz histologiczny może przypominać „rozgwieżdżone niebo” podobnie jak w endemicznym chłoniaku Burkitt´a. Obraz powstaje w wyniku obecności licznych, jasnych makrofagów w ciemnoniebieskim, zwartym nacieku komórek blastycznych (limfoblastów).W cytoplazmie komórek blastycznych mogą występować liczne wakuole. Komórki cechują się znacznym pleomorfizmem. Immunofenotypowo stwierdza się obecność niewielkiej ilości monoklonalnych, powierzchniowych immunoglobulin (zwykle IgM) oraz ekspresję cząstek CD 10, brak jest ekspresji CD 5. Chłoniak „burkitopodobny” zdarza się często u chorych na AIDS. W połowie tych przypadków wykrywa się obecność cząstek wirusa EB, podczas gdy u chorych bez zaburzeń immunologicznych zakażenie EBV wykrywa się tylko w 1/4 przypadków chłoniaka burkitopodobnego.
Podobnie jak w chłoniaku B wielkokomórkowym również i w chłoniaku „burkitopodobnym” stwierdza się translokację t(14; 18) z nadmierną ekspresją bcl-2. Duży jest odsetek komórek aktywnych w cyklu komórkowym (Ki 67 +) przekraczający 90% nowotworowej populacji komórkowej. Kliniczny charakter chłoniaka jest bardzo agresywny. U części chorych uzyskuje się poprawę wielolekową chemioterapią cytostatyczną.
Jej zastosowanie z konsolidującą radioterapią na guzowate zmiany węzłowe wraz z profilaktyką zmian w ośrodkowym układzie nerwowym pozwala u 82% na przeżycie ponad 40 miesięcy (18). W chemioterapii decydujące znaczenie mają cyklofosfamid, metotreksat i wysoko dawkowany arabinozyd cytozyny.
Chłoniak T limfoblastyczny (nowotwór z prekursorów linii T komórkowej)
Chłoniak ten charakteryzuje się bardzo dużą złośliwością oraz pochodzeniem z młodych (grasiczych) limfoblastów T. Jego częstość ocenia się na poniżej 5% wszystkich chłoniaków nieziarniczych. Nowotwór występuje zwykle u dzieci, młodzieży i osób i dorosłych, przebiega z guzowatym zajęciem grasicy i węzłów chłonnych w przednim śródpiersiu. Współistnieje powiększenie węzłów chłonnych w grupach węzłowych górnej połowy ciała. Histologicznie stwierdza się często obraz „rozgwieżdżonego nieba”.
Limfoblasty T cytologicznie mogą być nie do odróżnienia od limfoblastów B. Różnią się właściwościami fenotypowymi ponieważ na limfoblastach T występuje fenotyp T komórkowy, w którym najczęściej wykrywalnym znacznikiem jest antygen CD 3. Wczesny, prekursorowy charakter komórek zaznaczony jest przez obecność TdT – końcowej transferazy dezoksyrybonukleazy. Chłoniak T limfoblastyczny szybko przekształca się w ostrą białaczkę limfoblastyczną i bardzo często przebiega z wtórnym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego. Chorobę udaje się wyleczyć przez zastosowanie agresywnej chemioterapii. Długotrwałe przeżycie osiąga 84% chorych ze zlokalizowaną postacią choroby. Przeżycie w postaciach rozsianych wynosi u 50-60% średnio 2,5 roku.
Obwodowy, nieswoisty chłoniak T komórkowy (typ pozagrasiczy – TdT ujemny)
Chłoniaki z tej grupy cechują się dużym zróżnicowaniem, względną rzadkością występowania (głównie u osób dorosłych) i umiejscowieniem węzłowym. Największą liczbę chorych obserwuje się na Dalekim Wschodzie.
W klasyfikacji kilońskiej do grupy obwodowych, nieswoistych chłoniaków T komórkowych można zaliczyć 5 typów cytologicznych: pleomorficznego chłoniaka z małych komórek (HTLV±), chłoniaka strefy T, chłoniaka z komórek limfoepitelialnych (Lennert´a) i pleomorficznego chłoniaka średnio i wielkokomórkowego (HTLV±). Tych 5 typów zalicza się zarówno do grup o małej jak i o dużej złośliwości. Badania kliniczne wykazały, że stopień złośliwości zależy nie tyle od przynależności do określonego typu cytologicznego ile od okresu zaawansowania choroby. Limfocyty wykazują cechy fenotypu limfocytów T, w którym najczęściej wykrywalnym znacznikiem jest antygen CD 3. W większości przypadków wykrywa się również antygeny CD 4 i CD 8, a w około 60% przeszeregowanie genu łańcucha gamma w receptorze T komórkowym. U większości chorych poza limfadenopatią występuje hepatosplenomegalia. U 20-50% chorych współistnieją nacieki chłoniaka w skórze. Objawy ogólne B występują rzadko. Rozpoznanie różnicowe, szczególnie w cytologicznym typie Lennert´a musi uwzględniać ziarnicę złośliwą i postać rozlanego wielkokomórkowego chłoniaka typu B, bogatego w komórki T. W większości przypadków rokowanie jest złe. Pięcioletnie przeżycie osiąga mniej niż 10% chorych w III i IV okresie zaawansowania choroby. Powolniejszym przebiegiem z lepszym rokowaniem odznaczają się dwa typy komórkowe: limfoepitelialny chłoniak Lennert´a i chłoniak strefy T. Zwłaszcza chorzy z chłoniakiem Lennert´a dobrze odpowiadają na leczenie wieloskładnikową, alkilującą polichemioterapią i rokują długoletnie przeżycie.
Chłoniak T komórkowy angioimmunoblastyczny
Chłoniak ten wyodrębniony został z grupy obwodowych (pozagrasiczych) chłoniaków T komórkowych z racji różnic klinicznych, morfotycznych i immunogenetycznych. Choroba ujawnia się najczęściej między 57 a 68 rokiem życia, objawia się gorączką i innymi objawami B, powiększeniem węzłów chłonnych, powiększeniem wątroby i śledziony oraz poliklonalną hipergammaglobulinemią. U 1/3 chorych występują zmiany skórne (głównie typu plamicy). Przebieg jest zmienny – od samoistnych remisji do szybkiej progresji z zejściem śmiertelnym. Morfologicznie jest to rozlany chłoniak, w którym zachowane są nieprawidłowe grudki w węźle chłonnym. Obraz histologiczny charakteryzuje się obecnością nowotworowych komórek z obfitą, jasną cytoplazmą, proliferujących naczyń krwionośnych, nabłonkowych histiocytów, plazmocytów, kwasochłonnych granulocytów i skupisk komórek palczastych (dendrytycznych). Komórki nowotworowe mają fenotyp T komórkowy CD 4. Najczęstszą nieprawidłowością chromosomalną są trisomie chromosomów 3 i 5 oraz dodatkowy chromosom X.
W większości limfocytów T i B wykrywa się cząstki wirusa Epstein-Barr. U 25% chorych rozwój chłoniaka poprzedza zakażenie wirusowe lub alergiczny odczyn na leki. U 30-40% chorych we krwi wykrywa się krążące kompleksy immunologiczne, czynnik reumatoidalny i przeciwciała przeciwko mięśniom gładkim. Obecne mogą być zimne aglutyniny w stosunku do krwinek czerwonych z dodatnim, bezpośrednim odczynem antyglobulinowym (Coombsa). Leczeniem hormonami sterydowymi kory nadnerczy i wieloskładnikową chemioterapią cytostatyczną uzyskuje się 50-70% całkowitych remisji. 4-letnie przeżycie osiąga jednak tylko niecałe 40% chorych.
Ki 1 (+) anaplastyczny chłoniak wielkokomórkowy
Podobnie jak w innych chłoniakach, w oparciu o klasyfikację REAL, również i w tym chłoniaku istnieje znaczna różnorodność podtypów. Pierwotny obraz chłoniaka charakteryzuje się najczęściej dwoma typami klinicznymi: chłoniaka wzrastającego ze skóry i z węzłów chłonnych (bądź tkanki miękkiej).
W połowie przypadków nowotwór zbudowany jest z obwodowych, pozagrasiczych limfocytów T, w pozostałej z komórek odpowiadających fenotypowo limfocytom B. Limfocyty w postaciach węzłowych wywodzą się częściej z linii T.
Chłoniak Ki 1 (+) anaplastyczny był pierwszym nowotworem, w którym wykryto antygen CD 30 (Ki 1). Jest to antygen aktywacji, którego ekspresja może być wywołana działaniem mitogenów na komórki chłonne. CD 30 należy do grupy czynnika martwicy nowotworów TNF (tumor necrosis factor).
W komórkach dodatnich w CD 30 wykrywa się translokację t (2; 5) (p 23; q 35) (19). W miejscu złamania chromosomu 5 znajduje się gen NPM, a na chromosomie 2 gen kinazy chłoniaka anaplastycznego zwany genem ALK. Gen NPM jest aktywny prawie we wszystkich tkankach, w tym w tkance chłonnej. W zestawieniu z genem NPM gen ALK ulega aktywacji. Tak więc wykrycie genu chimerycznego NPM-ALK potwierdza obecność translokacji t (2; 5). Translokacja ta nie występuje jedynie w podtypie skórnym tego chłoniaka. Komórki nowotworowe w wielkokomórkowym chłoniaku anaplastycznym Ki 1(+) mają bardzo duże rozmiary i są większe niż w innych typach chłoniaków. Komórki te zawierają obfitą cytoplazmę i niekiedy są wielojądrzaste. Mogą być mylnie rozpoznawane jako komórki Reed-Sternberga, komórki złośliwej histiocytozy lub rozlanego chłoniaka wielkokomórkowego, a nawet raka anaplastycznego. W obrazie histologicznym węzłów charakterystyczne jest rozprzestrzenienie zatokowe nacieków oraz zagnieżdżanie się komórek nowotworowych wokół grudek chłonnych.
Choroba występuje u dzieci i u młodych osób dorosłych (nieco częściej u mężczyzn). Spotyka się ją również w 6 i 7 dekadzie życia.
Poza węzłami mogą być zajęte okolice okołowęzłowe. Zajęcie skóry przebiega pod postacią plamicy grudkowej bądź grudek i wrzodziejących guzów. Chłoniak bywa zlokalizowany także w innych narządach poza skórą, jak w mięśniach, kościach, przewodzie pokarmowym, wątrobie i w płucach. Rzadko widuje się nacieczenie szpiku lub zajęcie ośrodkowego układu nerwowego. Mogą występować objawy ogólne B. Częstość występowania ocenia się na poniżej 5% wszystkich chłoniaków nieziarniczych. Zastosowanie wielolekowej chemioterapii cytostatycznej pozwala osiągnąć całkowitą remisję u większości chorych, a 50-60% z nich osiąga długotrwałe przeżycie. Najlepsze rokowania wykazują chorzy we wczesnych okresach klinicznych. Na leczenie najlepiej reagują chorzy ze zmianami węzłowymi i ekspresją kinazy ALK. Postać pierwotnie skórna, mimo powolnego przebiegu, jest trudna do leczenia.
Spodziewane 10-letnie przeżycie chłoniaków o przebiegu powolnym („mało agresywnym”) i 5-letnie przeżycie chłoniaków o przebiegu „agresywnym” i „bardzo agresywnym” przedstawiono w tabeli 4.
Tabela 4. Czas przeżycia chorych z różnymi postaciami chłoniaków.
Typ chłoniaka% chorych przeżywających (wartości średnie)
Chłoniaki "mało agresywne" (przeżycie 10-letnie) (9)
Limfocytowy
Limfoplazmocytoidalny
Grudkowy
Strefy brzeżnej*
44
44
35
36
Chłoniaki "agresywne" i "bardzo agresywne" (przeżycie 5-letnie) (?)
Z komórek płaszcza
Rozlany B wielkokomórkowy
Burkitopodobny
20
43
26
* Średni czas przeżycia jest najdłuższy w postaci śledzionowej.
LECZENIE
Chłoniaki „mało agresywne”
U chorych we wczesnym okresie chłoniaka limfocytowego i plazmocytoidalnego, zwłaszcza w wieku powyżej 60 lat, przyjmuje się strategię wyczekującą typu „obserwuj i czekaj” (watch and wait – ang.). W tych przypadkach, w których dochodzi do szybkiego (podczas 3 miesięcy) zdwojenia leukocytozy z limfocytozą, bądź wzrostu leukocytozy powyżej 50 x 106/L lub szybkiego powiększania się węzłów chłonnych wskazana jest chemioterapia cytostatyczna. Uzasadnieniem leczenia mogą też być: niedokrwistość, małopłytkowość i hypoalbuminemia. Klasyczną metodą chemioterapii jest stosowanie chlorambucylu podawanego doustnie w sposób pulsacyjny.
W pulsacyjnej metodzie leczenia stosuje się na ogół średnie dawki 15 mg leku na 1 m2 powierzchni ciała codziennie przez 5-7 dni z następową 2-3-tygodniową przerwą w leczeniu. Niekiedy (22) stosuje się wysokie dawki 30 mg dziennie przez 4 dni w każdym tygodniu, przez 4 tygodnie, a następnie jeszcze 4-krotnie w identycznej dawce dziennej również przez 4 dni z zachowaniem 10-dniowych przerw w leczeniu.
W ostatnich kilkunastu latach wprowadzono do leczenia mało agresywnych chłoniaków nieziarniczych analogi puryn (23), z których największe zastosowanie znalazły fludarabina i dwuchlorodeoksyadenozyna. W Polsce największe zastosowanie znalazła dwuchlorodeoksyadenozyna – 2CDA (Biodribina). Analogi puryn stosowane są w monochemioterapii lub w połączeniu z innymi lekami jak cyklofosfamidem, mitoksantronem i prednisonem. Dwuchlorodeoksyadenozyna podawana jest w dawkach dziennych 0,12-0,14 mg na 1 kg masy ciała przez 5 kolejnych dni w 2-godzinnych wlewach dożylnych. Przerwy między cyklami leczenia wynoszą zwykle 3 tygodnie.
W chłoniakach strefy brzeżnej, chłoniaku z komórek płaszcza i w chłoniaku grudkowym wypróbowano wiele systemów chemioterapii wielolekowej (zwłaszcza w późnych okresach choroby). Najczęściej stosowany jest system CHOP (tab. 5) (24).
Tabela 5. Program CHOP.
Cyklofosfamid
Doksorubicyna
Winkrystyna
Prednizon
750 mg/m2 iv 1 dnia
50 mg/m2 iv 1 dnia
1,4 mg/m2 iv 1 dnia*
100 mg p.o. w dniach 1-5
Kursy powtarzane co 21 dni
* Maksymalna jednorazowa dawka Winkrystyny 2 mg.
Żadne inne zestawienie leków cytostatycznych nie wydłuża znacząco całkowitego czasu przeżycia, stwarzając większe zagrożenie toksycznością leczenia. Podstawowym celem w leczeniu chłoniaków nieziarniczych jest wydłużenie czasu trwania remisji. Wydaje się, że można to osiągnąć stosując w czasie remisji rekombinowany interferon alfa w średnich dawkach 3 000 000 jednostek pozajelitowo 3 razy w tygodniu przez wiele miesięcy. Najlepsze wyniki przy takim postępowaniu uzyskuje się w chłoniaku grudkowym (25).
Znaczną przeszkodą w leczeniu chłoniaków jest oporność na chemioterapię. Oporność ta może wynikać z nadekspresji genu bcl-2. W próbach klinicznych znajduje się oligonukleotyd antysensowy G 3139 (Genasens) działający swoiście przeciwko temu genowi. Zastosowanie znajduje też szereg innych preparatów działających mniej specyficznie jak Antymycyna A, peptydy wiążące bcl-2, paclitaxel i docetaxel obniżające poziom bcl-2, kwas all-transretinoinowy modyfikujący czynność bcl-2.
Nowym podejściem w leczeniu chłoniaków mało agresywnych jest zastosowanie przeciwciał monoklonalnych. Najczęściej stosowany jest Rituximab (humanizowane przeciwciało antyCD 20), niekiedy w połączeniu z radionuklidem, stosowany pojedyńczo lub w zestawieniu z chemioterapią typu CHOP (26).
Do powyższego schematu leczenia dodawany bywa czynnik wzrostu granulocytów i makrofagów (GM-CSF) zwiększający ekspresję CD 20 i działający synergistycznie w apoptozie wywoływanej Rituximabem. Leczenie przeciwciałami monoklonalnymi ma uzasadnienie przede wszystkim dla postaci o złym rokowaniu opornych i nawrotowych. W nawrocie choroby lub w pierwotnej oporności stosowane bywają tzw. drugoliniowe schematy chemioterapii z wykorzystaniem Ifosfamidu, Gemcytabiny i Cisplatyny (27). Schematami tymi u około 30% chorych udaje się dość często uzyskać dalsze 5-letnie przeżycie.
Chłoniaki żołądka typu MALT w I i II okresie zaawansowania u chorych zakażonych Helicobacter pylori mogą ulegać całkowitej lub znacznej regresji po leczeniu antybiotykami (28). Nacieki żołądkowe lub jelitowe leczone są skutecznie drogą resekcji. Pierwotny chłoniak śledziony typu MALT stanowi wskazanie do splenektomii.
W zaawansowanej chorobie stosowana jest chemioterapia cytostatyczna (CHOP) wspomagana postępowaniem chirurgicznym.
Podsumowując należy stwierdzić, że podstawową metodą leczenia chłoniaków węzłowych o mniejszym stopniu złośliwości jest chemioterapia. Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych i wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej autoprzeszczepem komórek macierzystych jest rezerwowane dla pierwotnej chemiooporności i nawrotów choroby. Niestety krzywe przeżycia chorych na chłoniaki o małej złośliwości oceniane w przedziałach czasu 1980-1989 r. i 1990-1999 r. nie różnią się, mimo zastosowania analogów puryn i przeszczepiania komórek macierzystych. Jest jeszcze zbyt wcześnie na ocenę stosowania przeciwciał monoklonalnych (21).
Chłoniaki „agresywne”
Najczęstszym w tej grupie chłoniaków jest chłoniak z dużych komórek B. „Złotym” standardem leczenia jest chemioterapia typu CHOP. Modyfikacje CHOP jak M-BACOD, MACOP-B, Pro MACE cyta BOM nie mają przewagi nad CHOP (24). Wyniki leczenia uzyskiwane samą chemioterapią mogą być niekiedy lepsze, np. w I i II okresie klinicznym rozlanego chłoniaka B wielkokomórkowego, po uzupełniającej radioterapii na rozległe pola lub na zajęte węzły chłonne a zwłaszcza na zmiany guzowate. Sześcioletnie przeżycie uzyskiwano u 73% chorych z rozlanym chłoniakiem B wielkokomórkowym.
U chorych z wysokim stopniem ryzyka czynione są próby (29) z zastosowaniem wysoko dawkowanego CHOP (tab. 6).
Tabela 6. Wysokodawkowany program CHOP.
Cyklofosfamid

Doksorubicyna

Winkrystyna

Prednizon
2000 mg/m2 w 2 dniach: 1 i 2

70 mg/m2 we wlewie 48-godzinnym od dnia 1

1,4 mg/m2 i.v. dnia 1

100 mg/m2 p.o. w dniach 1 do 5 + czynnik stymulujący wzrost granulocytów G-CSF
w dawce 10 mikrogramów/kg masy ciała podskórnie raz dziennie w dniach 4 do 18
4 kursy powtarzane co 21 dni
Nawrót choroby i oporność na leczenie jest wskazaniem do zastosowania drugoliniowej chemioterapii np. wg schematu DHAP (cisplatyna 100 mg/m2 w dniu 1, arabinozyd cytozyny 2g/m2/dzień przez 2 dni, dexametazon 40 mg/dzień w dniach 1-4). Lepsze rezultaty niż drugoliniową chemioterapią można uzyskać stosując w pierwszym nawrocie lub w pierwszej remisji (np. w chłoniaku z komórek płaszcza) autologiczny przeszczep szpiku. Przeżycie bez niepowodzeń jest znamiennie dłuższe po leczeniu mieloablacyjnym z autoprzeszczepem szpiku niż po drugoliniowej chemioterapii (3, 4).
W chłoniaku, z komórek płaszcza czynione są też próby stosowania chemioterapii cytostatycznej z Rituximabem jako leczenia pierwszoliniowego.
Wielolekowa chemioterapia cytostatyczna daje dobre wyniki w leczeniu anaplastycznego chłoniaka wielkokomórkowego. U większości chorych uzyskuje się całkowitą remisję, a u 50% chorych remisja ta trwa przez wiele lat. Dobre rokowanie cechuje chorych we wczesnych okresach choroby. Najczęściej stosowanymi cytostatykami są cyklofosfamid, metotreksat, etopozyd, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon (np. w schemacie Pro MACE cyta BOM).
Leczenie chłoniaka angioimmunoblastycznego opiera się głównie na stosowaniu prednizonu i wieloskładnikowej chemioterapii z wykorzystaniem cyklofosfamidu. Istnieją też próby leczenia tego chłoniaka rekombinowanym alfa interferonem oraz wysokodawkowaną chemioterapią uzupełnioną przeszczepieniem komórek macierzystych. Brak randomizowanych badań uniemożliwia obiektywną ocenę tych metod leczenia.
Obwodowe, niespecyficzne chłoniaki T komórkowe, chłoniaki limfoblastyczne oraz chłoniak „burkitopodobny” wymagają na ogół wieloetapowej, wielolekowej chemioterapii obejmującej indukcję remisji, konsolidację i wielomiesięczne leczenie podtrzymujące. Wykorzystuje się duże dawki metotreksatu, arabinozydu cytozyny i cyklofosfamidu. Obowiązuje profilaktyka ośrodkowego układu nerwowego (OUN) obejmująca dokanałowe stosowanie metotreksatu oraz napromienianie OUN. Stosowanie cyklofosfamidu ma duże znaczenie we wczesnych okresach klinicznych chłoniaka „burkitopodobnego”.
W grupie obwodowych, niespecyficznych chłoniaków T komórkowych korzystnym rokowaniem odznacza się chłoniak limfoepitelialny (tzw. chłoniak Lennerta wg klasyfikacji kilońskiej). Reaguje on skutecznie na schematy alkilujące typu MOPP stosowane w leczeniu choroby Hodgkin´a. W skład schematu MOPP wchodzą nitrogranulogen, winkrystyna, prokarbazyna i prednizon.
Stosowanie chemioterapii, zwłaszcza wysoko dawkowanej, u chorych z wysoką leukocytozą, grozi wystąpieniem zespołu rozpadu guza ze znacznym wzrostem stężenia kwasu moczowego. Niebezpieczeństwo to istnieje nawet u chorych z wyjściowo normalnym poziomem kwasu moczowego (30).
W leczeniu chłoniaków złośliwych nieziarniczych istnieje rozziew między dużą wrażliwością na leczenie, z wysokim odsetkiem całkowitych odpowiedzi, a nieuleczalnością procesu, wyrażającą się nawrotem choroby. Nawroty są wynikiem obecności przetrwałych, mimo leczenia, komórek nowotworowych, które nie są niszczone przez układ immunologiczny. Przyczyną immunotolerancji są raczej mechanizmy uruchamiane przez komórki chłoniaka, a nie wynikające z nieprawidłowego składu komórek obronnych linii T komórkowej (31). Poprawę obrony immunologicznej próbuje się uzyskać przez autoszczepionki (32) idiotypowym białkiem swoistym dla danego chłoniaka. Idiotypowe białko jest klonalną immunoglobuliną produkowaną przez nowotworowe komórki, w których doszło do osobniczo-specyficznego przeszeregowania w zmiennym rejonie genów nadzorujących produkcję immunoglobulin. Idiotypowe białko jest łączone z obcym antygenem i stosowane łącznie z czynnikiem wzrostu granulocytów i makrofagów (GMCSF) dla wzmocnienia rozpoznania immunologicznego. Metodę tę próbuje się stosować w chłoniakach z komórek płaszcza i w chłoniakach grudkowych.
Wprowadzenie nowych metod i leków jak inhibitorów topoizomerazy I (33), peptydów antyidiotypowych, przeciwciał monoklonalnych – samych lub w sprzężeniu z izotopami, związków antysensowych (34), wprowadzenie erytropoetyny do zwalczania niedokrwistości (35) oraz doskonalenie metod przeszczepiania komórek macierzystych (36) rokuje poprawę efektywności leczenia chłoniaków nieziarniczych.
W przypadku chłoniaków nieziarniczych o dużym i pośrednim stopniu zośliwości, a zwłaszcza rozlanych chłoniaków wielkokomórkowych, z komórek płaszcza oraz większości chłoniaków T komórkowych intensywność leczenia winna być dostosowana do czynników rokowniczych, które uwzględnione zostały w Międzynarodowym Indeksie Prognostycznym – MIP (11).
Niezależnie od czynników rokowniczych zawartych w MIP istotną rolę przypisuje się wielu innym czynnikom, np. białkom związanym z układem czynnika martwicy guza (TNF – tumor necrosis factor), z układem apoptozy lub z cyklem komórkowym.
Jednym z elementów uniemożliwiających wyleczenie bądź długotrwałe przeżycie są nawroty chłoniaka mimo wysokiego odsetka całkowitych remisji choroby uzyskiwanego po leczeniu wstępnym. Najskuteczniejszym systemem leczenia nawrotów choroby wydaje się być wysokodawkowana chemioterapia cytostatyczna z następowym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych krwi lub szpiku. Niepowodzenie tego typu leczenia może wiązać się z obecnością w przeszczepionym materiale pojedynczych, trudnych do wykrycia komórek chłoniaka (tzw. choroby resztkowej). Udoskonalenie metod genetycznych i molekularnych pozwala mieć nadzieję na wykrywanie choroby resztkowej z większą niż dotychczas skutecznością i na eliminowanie jej przy użyciu np. przeciwciał monoklonalnych jak Rituximabu (37).
Piśmiennictwo
1. Miller T.P., Grogan T.M.: Lymphoma. Haematology Oncology Clinics of North America, 1997, 11:819-1019.
2. Warzocha K., Juszczyński P.: Etiopatogeneza i czynniki rokownicze chłoniaków nieziarniczych. Acta Haematol. Pol., 1999, 30:347-350.
3. Greer J.P. et al.: Non-Hodgkin Lymphomas. Clinical Hematology, Williams and Wilkins, Baltimore, Philadelphia, London, Paris, Bangkok, Hong Kong, Munich, Sydney, Tokyo, Wrocław, 1998, 2447-2501.
4. Walewski J., Krzakowski M.: Chłoniaki złośliwe. Onkologia kliniczna, Borgis, Warszawa 2001, tom II, str. 469-502.
5. Vineis P. et al: Haematopoietic cancer and medical history: a multicentre case-control study. J. Epidem. and Commun. Health, 2000, 54:431-436.
6. Baliga B.C., Kumar S.: Role of Bcl-2 family of proteins in malignancy. Hematol. Oncol., 2002, 20:63-74.
7. Skarin A.T., Dorfman D.M.: Chłoniaki nieziarnicze - aktualna klasyfikacja i leczenie. Medycyna praktyczna, 2000, 107:175-176.
8. Harris N.L. et al.: A Revised European-American Classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lypmhoma Study Group. Blood, 1994, 84:1361-1368.
9. Vitolo U. et al.: Clinical and Prognostic Features of Indolent Non-Follicular Lymphoma: A Retrospective Study on 425 Patients Performed by Italian Lymphoma Intergroup. Blood, 2002, 100, 277 b abstr. 4643.
10. Maryniak R.K.: Ocena histopatologiczna trepanobiopsji szpiku, zagadnienia wybrane. Warszawa, Colonel, 2002:7-68.
11. Shipp M.A., Harrington D.P.: A predictive model for aggressive non hodgkin´s lymphoma. The International Non-Hodgkin´s Lymphoma Prognostic Factors Project, N. Engl. J.Med., 1993, 329:987-994.
12. Kyrstonis M.C. et al.: Clinical and Laboratory Features in Lymphoplasmacytic Lymphoma (LPL): Study of 108 Patients with Either Waldenstrom´s Macroglobulinemia (WM) or Non-IgM secreting LPL. Blood, 2002, 100, 281 b, abstr. 4658.
13. Gontarewicz A.: Chłoniak z komórek płaszcza jako osobna jednostka kliniczno-patologiczna. Acta Haematol. Pol., 1999, 30:147-148.
14. Goy A. et al.: Establishment and Characterization of the Chemosensitivity of New Mantle Cell Lymphoma Cell Line (JMJ). Blood, 2002, 100, 279 b, abstr. 4652.
15. Fisher R.J.: Treatment of grey zone lymphomas. Annals of Oncology, 1998, 9 (Suppl. 5):121-122.
16. Akasaka T. et al.: Alterations in BCL 6 Translocation Status Accompanying the Morphological Transformation from Follicle Center Lymphoma to Diffuse Aggressive Lymphoma. Blood, 2002, 100, 274 b, abstr. 4629.
17. Norin S. et al.: Lymphomas after 500 Liver Transplantations - A Single Centre Experience, Blood, 2002, 100, 284 b, abstr. 4674.
18. Di Nicola M. et al.: High Response Rate with an Intensive, Short-Term Chemotherapy Program. Blood, 2002, 100, 300 b, abstr. 4741.
19. Chikatsu N. et al.: ALK - Positive Large B-Cell Lymphoma Containing ALK Fused to Clathrin Heavy Chain Gene, CLTC. Blood, 2002, 100, 278 b, abstr. 4647.
20. Sonnen R. et al.: Treatment results of aggressive B non-Hodgkin´s lymphoma in advanced age considering comorbidity. Brit. J. Haemat., 2002, 119, 634-639.
21. Dillman R. O., Chico S.: Low-Grade Lymphomas: Comparison of Histologic Classifications and Survival Rates for Patients Diagnosed during Last Two Decades. Blood, 2002, 100, 275 b, abstr. 4631.
22. Summerfield G.P. et al.: High-dose chlorambucil for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia and lowgrade non-Hodgkin´s lymphoma. Brit. J. Haemat., 2002, 116:781-786.
23. Robak T.: Kladrybina i inne analogi nukleozydów. Farmakologia i zastosowanie kliniczne, Łódź, Akademia Medyczna w Łodzi, 2001: 7-150.
24. Fisher R.I. et al.: Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin´s lymphoma. New Engl. J. Med., 1993, 328:1002-1004.
25. Rassam S.M.B. et al.: Long Term Alpha-Interferon (IFN) Maintenance May Prolong Survival and Progression Free Survival (PFS) in High Risk Follicular Lymphoma (FL) and IFN Escalation Can Treat Early Relapse. Blood, 2002, 100, 316 b, abstr. 4808.
26. Domingo-Domenech E. et al.: Combined treatment with CD 20 (rituximab) and CHOP in relapsed - stage follicular lymphomas. Haematoplogica, 2002, 87:1229-1230.
27. Aviles A. et al.: Gemcitabini (G) + Cisplatino (C) in the treatment of Refractory Aggressive Malignant Lymphoma. Blood, 2002, 100, 292 b, abstr. 4703.
28. Parsonnet J. et al.: Helicobacter pylori infection and gastric lymphoma. N. Engl. J. Med., 1994, 330:1267-1268.
29. Shipp M.A. et al.: High-dose CHOP as initial therapy for patients with poor-prognosis aggressive non-Hodgkin´s lymphoma: a dose-finding pilot study. J. Clin. Oncol., 1995, 13:2916-2923.
30. Cairo M.S. et al.: Uric Acid (UA) Level Is a Significant and Independent Prognostic Factor in the Development of Tumor Lysis Syndrome (TLS) and Renal Complications in Patients with Hematologic Malignancies Admitted for Chemotherapy. Blood, 2002, 100, 284 b, abstr. 4670.
31. Gitelson E. et al.: T-cell analysis in identical twins reveals an impaired anti-follicular lymphoma immune response in the patient but not in the healthy twin. Brit. J. Haemat., 2002, 116:122-127.
32. Liso A.: Vaccine therapy of B-cell malignancies: Different strategies for a novel approach (Reviev). Leuk. Lymphoma, 2001, 42:881-891.
33. Takagi T., Saotome T.: Chemotherapy with irinotecan (CPT-11), a topoisomerase-I inhibitor, for refractory and relapsed non-Hodgkin´s lymphoma (Reviev). Leuk. Lymphoma 2001, 42:577-585.
34. Cotter F.E. et al.: Human Bcl-2 antisense therapy for lymphomas, Biochim. Biophys. Acta, 1999, 1489:97-106.
35. Coiffier B., Begnin Y.: Once-Weekly Epoetin Beta (Neo Recormon) 30.000 IU Is as Effective and Safe as Three-Times Weekly Regimen for the Treatment of Anemia in Patients with Lymphoid Malignancies: Results of the NOW (Neo Recormon Once Weekly) Study. Blood, 2002, 100, 312 b, abstr. 4790.
36. Berdeja J.G., Flinn I.W.: New approaches to blood and marrow transplantation for patients with low-grade lymphomas. Curr. Opin. Oncol., 2001, 13:335-340.
37. Konopka L.: Współczesna strategia w leczeniu chłoniaków złośliwych. Acta Haematol. Pol., 2003, 34, supl. 1, 95-97.
Postpy Nauk Medycznych 3-4/2003
Strona internetowa czasopisma Postpy Nauk Medycznych