Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Post瘼y Nauk Medycznych » 3-4/2003 » W瞛這we postaci ch這niak闚 z這郵iwych nieziarniczych u os鏏 doros造ch
- reklama -
Profesjonalny, stricte r璚zny serwis narciarski Warszawa


- reklama -
Pobierz odtwarzacz Adobe Flash Player
© Borgis - Post瘼y Nauk Medycznych 3-4/2003, s. 61-70
Maciej S這mkowski

W瞛這we postaci ch這niak闚 z這郵iwych nieziarniczych u os鏏 doros造ch

Non-Hodgkin´s lymphomas with adenopathy in adults
Klinika Chor鏏 Wewn皻rznych i Hematologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Lech Konopka
Streszczenie
W pracy przedstawiono etiopatogenez, podzia w瞛這wych postaci z這郵iwych ch這niak闚 nieziarniczych, ich rozpoznawanie oraz przebieg kliniczny. Ponadto zestawiono prawdopodobny – u鈔edniony czas prze篡cia oraz zasady leczenia cytostatycznego w postaciach o przebiegu 豉godnym i agresywnym. Dokonano tak瞠 przegl康u nowych kierunk闚 post瘼owania leczniczego.
Summary
This review presents etiopothogenesis, classification of non-Hodgkin´s lymphomas with lymphodenopathy, diagnosis and the clinical course, likely medial survival time as well as principles of cytostatic therapy in indolent and aggressive tumor forms. Perspectives of new therapeutic approaches were also outlined.
Nieziarnicze ch這niaki z這郵iwe s nowotworami wywodz帷ymi si z tkanki ch這nnej i charakteryzuj si klonalnym rozrostem kom鏎ek. W 86% wywodz si z limfocyt闚 B, w 12% z limfocyt闚 T i tylko w ok. 2% z kom鏎ek NK. Cz瘰to嗆 zachorowa na ch這niaki nieziarnicze jest 3-5 razy wi瘯sza od cz瘰to軼i zachorowa na ziarnic z這郵iw (choroba Hodgkin´a) i stale ro郾ie (1, 2, 3).
Liczb nowych zachorowa w Polsce ocenia si na 5500-7500 rocznie (4).
ETIOPATOGENEZA
Etiologia ch這niak闚 nie jest poznana (5). Domniemane czynniki sprzyjaj帷e powstawaniu nowotwor闚 uk豉du ch這nnego przedstawia tabela 1.
Tabela 1. Czynniki sprzyjaj帷e/wywo逝j帷e rozw鎩 nowotwor闚 uk豉du ch這nnego.
1. Wirusy (EBV, HTLV-1).
2. Bakterie (Helicobacter pylori).
3. Choroby autoimmunologiczne.
4. Wrodzone niedobory immunologiczne.
5. Nabyte niedobory immunologiczne:
   - AIDS,
   - immunosupresyjny zesp馧 poprzeszczepowy,
   - leki cytostatyczne i immunologiczne.
6. Zwi您ki chemiczne:
   - aromatyczne zwi您ki cykliczne (np. pochodne benzenu), - pochodne hydantoiny,
   - zwi您ki ochrony ro郵in.
7. Czynniki fizyczne:
   - promieniowanie jonizuj帷e.
W patogenezie tych chor鏏 istotn rol odgrywaj zaburzenia genetyczne (1). Najcz瘰tsze nieprawid這wo軼i w materiale genetycznym kom鏎ek ch這nnych to translokacje, w wyniku kt鏎ych dochodzi do wzmocnienia onkogen闚 oraz mutacje i delecje gen闚 supresorowych, co w konsekwencji prowadzi do zaburze regulacji cyklu kom鏎kowego, r騜nicowania i dojrzewania kom鏎ek. W鈔鏚 translokacji najcz瘰tsz jest translokacja t (14; 18), z kt鏎 wi捫e si przeniesienie onkogenu bcl-2 w pobli簑 umiejscowienia ci篹kiego 豉鎍ucha immunoglobulin (6). W nast瘼stwie tych zmian dochodzi do wzmocnienia genu bcl-2 z zahamowaniem apoptozy kom鏎ek. Wzmo穎na ekspresja genu bcl-2 mo瞠 by te przyczyn chemiooporno軼i.
Zahamowanie apoptozy prowadzi do powstania klon闚 kom鏎ek o d逝窺zym czasie prze篡cia, z wi瘯szym nara瞠niem na dalsze uszkodzenia genetyczne prowadz帷e do niekontrolowanego namna瘸nia si kom鏎ek. Translokacja t (14; 18) spostrzegana jest w 60-80% ch這niak闚 grudkowych (FL) oraz w 30-40% rozlanych ch這niak闚 wielkokom鏎kowych (DLCL). Inna translokacja t (8; 14), charakterystyczna dla ch這niaka Burkitt´a, wi捫e si z przeszeregowaniem onkogenu c-myc w okolic genowych loci lekkiego 豉鎍ucha kappa immunoglobulin. Bia趾o – produkt onkogenu c-myc stymuluje proces dojrzewania i proliferacji kom鏎ek. Nadprodukcja tego bia趾a mo瞠 prowadzi do nadmiernego wzrostu stransformowanego klonu kom鏎ek (7). Podobnie, wzmocnienie onkogenu c-myc obserwuje si w translokacji t (11; 14) wyst瘼uj帷ej w ch這niaku z kom鏎ek p豉szcza.
Nieprawid這wo軼i cytogenetyczne towarzysz帷e ch這niakom T kom鏎kowym stanowi najcz窷ciej translokacje r騜nych onkogen闚 w okolice gen闚 koduj帷ych bia趾owe podjednostki receptora T kom鏎kowego (najcz窷ciej 豉鎍uchy alfa, delta i gamma na chromosomie 14).
Mutacje i delecje nowotworowych gen闚 supresorowych pojawiaj si zwykle w p騧niejszych okresach choroby i prowadz do powstania klon闚 kom鏎kowych opornych na leczenie. Charakterystycznym genem tej grupy jest gen p 53. Odgrywa on rol promocyjn w apoptozie kom鏎ek, mi璠zy innymi w ich 鄉ierci wywo豉nej promieniowaniem jonizuj帷ym i lekami alkiluj帷ymi. Nieprawid這we bia趾o – produkt zmutowanego genu p 53 uniemo磧iwia 鄉ier kom鏎ki. Obecno嗆 zmutowanego bia趾a p 53 towarzyszy transformacji histologicznej ch這niak闚 grudkowych w rozlany ch這niak wielkokom鏎kowy.
Przebieg kliniczny ch這niak闚 bywa powolny, agresywny i bardzo agresywny (8). Powolny przebieg obserwuje si u chorych z chorob zlokalizowan w obr瑿ie w瞛堯w jak i z lokalizacj pozaw瞛這w oraz z chorob rozsian, kt鏎ej towarzyszy obecno嗆 kom鏎ek nowotworowych we krwi kr捫帷ej. Agresywnym i bardzo agresywnym ch這niakom towarzysz cz瘰to objawy og鏊ne okre郵ane jako objawy B.
Ch這niaki nieziarnicze o „powolnym” przebiegu u chorych bez leczenia odznaczaj si d逝gim prze篡ciem, natomiast postaci „agresywne” lub „bardzo agresywne” cechuje kr鏒ki czas prze篡cia (miesi帷e, tygodnie). Pierwotnym umiejscowieniem ch這niak闚 nieziarniczych s najcz窷ciej w瞛造 ch這nne.
PODZIA
Podzia w瞛這wych postaci ch這niak闚 nieziarniczych wg klasyfikacji REAL przedstawia tabela 2.
Tabela 2. Podzia pierwotnie w瞛這wych ch這niak闚 nieziarniczych wg klasyfikacji real w zale積o軼i od przebiegu klinicznego.
1. Ch這niaki o przebiegu powolnym (nieagresywne)
   ? Przewlek豉 bia豉czka limfatyczna B kom鏎kowa/ch這niak limfocytarny
   ? Ch這niak limfoplazmocytoidalny (lpl)
   ? Ch這niak grudkowy (follicular lymphoma - FL)
   ? Ch這niak z kom鏎ek p豉szcza (mantle cell lymphoma - MCL)
   ? Ch這niak B kom鏎kowy strefy brze積ej (marginal zone lymphoma - MZL)
2. Ch這niaki o przebiegu szybkim (agresywne)
   ? Ch這niak rozlany z du篡ch kom鏎ek B (diffuse large cell lymphoma - DLCL)
   ? Obwodowy, niespecyficzny ch這niak T kom鏎kowy
   ? Ch這niak angioimmunoblastyczny (angioimmunoblastic lymphadenopathy - AILD)
   ? Anaplastyczny, uk豉dowy ch這niak wielkokom鏎kowy Ki 1 (+) (anaplastic large cell lymphoma - ALCL)
3. Ch這niaki przebiegaj帷e szybko z ci篹kim stanem chorego od pocz徠ku choroby (bardzo agresywne)
   ? Ch這niak Burkitt?a i burkitopodobny
   ? Ch這niaki z kom鏎ek prekursorowych:
      - ch這niak/bia豉czka B limfoblastyczna
      - ch這niak/bia豉czka T limfoblastyczna
      - ch這niak/bia豉czka T kom鏎kowa os鏏 doros造ch (HTLV 1+)
W Europie najcz窷ciej wyst瘼uj ch這niaki grudkowe (35%) i ch這niaki rozlane z du篡ch kom鏎ek (30%), w dalszej kolejno軼i przewlek豉 bia豉czka limfatyczna B kom鏎kowa i ch這niak z ma造ch limfocyt闚 (11%), ch這niak strefy brze積ej z kom鏎ek B (10%), ch這niak z kom鏎ek p豉szcza (7%), ch這niak Burkitta i burkitopodobny (2%) (9).
ROZPOZNANIE
Rozpoznanie w瞛這wych postaci ch這niak闚 nieziarniczych oparte jest na histologicznej ocenie w瞛豉 ch這nnego pobranego metod biopsji. W瞛e ch這nny powinien by pobrany w ca這軼i, wraz z torebk (najlepiej w瞛e szyjny, nadobojczykowy lub pachowy). Istotn metod uzupe軟iaj帷 rozpoznanie jest fluorocytometria przep造wowa pozwalaj帷a oceni immunofenotyp klonu kom鏎ek ch這niakowych we krwi lub szpiku, w oparciu o wyznakowanie kom鏎ek przeciwcia豉mi monoklonalnymi sklasyfikowanymi w systemie CD. Dla w豉軼iwej oceny stopnia zaawansowania choroby konieczne jest wykonanie szeregu nieinwazyjnych bada obrazowych: bada rentgenowskich, w tym tomograficzno-komputerowych, ultrasonograficznych i izotopowych. Badania te uzupe軟iaj si i nie powinny by traktowane wymiennie. Najbardziej zaawansowan technik diagnostyki obrazowej jest emisyjna tomografia pozytronowa (wykonywana obecnie w Bydgoskiej Akademii Medycznej), kt鏎a podobnie jak scyntygrafia w瞛堯w ch這nnych z zastosowaniem izotopu galu, umo磧iwia diagnostyk ma造ch zmian w瞛這wych, w tym w瞛這wej choroby resztkowej. Niekiedy niezb璠ne s badania inwazyjne (np. laparotomia i splenektomia, czy mediastinoskopia z pobraniem w瞛堯w ch這nnych). Ocena obrazu morfologicznego krwi obwodowej (niedokrwisto嗆, leukocytoza z limfocytoz, pancytopenia), obrazu szpiku ocenionego cytologicznie i histologicznie [trepanobiopsja (10)] oraz ocena bada biochemicznych krwi umo磧iwia wykrycie rozsiewu procesu ch這niakowego (przej軼ia w bia豉czk) i dostarcza danych prognostycznych. Kliniczny stopie zaawansowania choroby, wiek chorego, stan og鏊nej wydolno軼i i st篹enie LDH (dehydrogenazy mleczanowej), zgodnie z Mi璠zynarodowym Indeksem Prognostycznym (11), maj zasadnicze znaczenie dla prognozy i wyboru metody leczenia. W鈔鏚 pozosta造ch bada istotn rol odgrywaj podwy窺zone st篹enie beta-dwa-mikroglobuliny, obni穎ne st篹enie albumin. Du瞠 znaczenie przywi您uje si r闚nie do zachowania si wska幡ik闚 przyspieszonej proliferacji kom鏎kowej wyra穎ne ekspresj antygenu Ki 67 i dynamik wbudowywania znakowanej tymidyny, nieprawid這wo軼i kariotypu, wielko軼i ekspresji cz御tek adhezyjnych i ekspresji onkogen闚. Konieczna jest tak瞠 ocena st篹enia bia趾a monoklonalnego we krwi i w moczu (zw豉szcza przy rozpoznaniu ch這niaka limfoplazmocytoidalnego). Wsp馧istnienie tzw. objaw闚 og鏊nych B – gor帷zki, ponad 10% spadku masy cia豉 i zlewnych pot闚 nocnych b璠帷ych przejawem aktywno軼i cytokin (w tym czynnika martwicy guza – TNF), mo瞠 幢e rokowa i by wyrazem progresji choroby. 柝e rokuje r闚nie oporno嗆 na leczenie.
OBRAZ KLINICZNY R荅NYCH POSTACI CHΜNIAK紟
Ch這niak limfocytarny
Nowotw鏎 ten utworzony jest z ma造ch limfocyt闚 identycznych z wygl康u do niepobudzonych kom鏎ek B, pierwotnych grudek ch這nnych. Limfocyty naciekaj jednolicie w瞛e ch這nny, tworz帷 monotonny obraz.
W wielu przypadkach widuje si bledsze ma貫 pola z這穎ne z wi瘯szych kom鏎ek. S to tzw. pseudogrudki.
W 85-90% kom鏎ek ch這niaka limfocytarnego obserwuje si s豉b ekspresj powierzchniowych immunoglobulin zw豉szcza IgM, natomiast sta陰 ekspresj antygen闚 pan-B: CD 19; CD 20 i CD 23.
W 50% kom鏎ek wyst瘼uje antygen CD 5 oraz s豉ba ekspresja CD 22. Nie stwierdza si obecno軼i antygenu CD 10. Cz瘰ta jest trisomia chromosomu 12. Zapadalno嗆 na ch這niaka limfocytarnego w 80% przypadk闚 dotyczy os鏏 powy瞠j 60 r. Przebieg ch這niaka jest 豉godny. 字ednie prze篡cie nieleczonych chorych wynosi 68 miesi璚y, w 10-20% przypadk闚 obserwuje si przej軼ie choroby w przewlek陰 bia豉czk limfatyczn.
Ch這niak limfoplazmocytoidalny (lpl)
Lpl jest niewydzielaj帷 odmian makroglobulinemii WaldenstrÖma (12). Obraz cytologiczny tworz ma貫 limfocyty wykazuj帷e dojrzewanie o typie plazmatycznym. Barwieniem PAS mo積a uwidoczni w kom鏎kach wtr皻y immunoglobulinowe. W wi瘯szo軼i przypadk闚 wyst瘼uje ekspresja powierzchniowej i cytoplazmatycznej kom鏎kowej immunoglobuliny IgM. Barwienie na lekkie 豉鎍uchy immunoglobulin ujawnia klonalno嗆 cz窷ciej typu kappa, rzadziej lambda. Brak jest ekspresji antygen闚 CD 5, CD 10 i CD 23. Natomiast obecna jest ekspresja antygen闚 linii pan-B: CD 19, CD 20 i CD 22. W 50% przypadk闚 obserwuje si translokacj t(9; 14) (p13; q 32) z nast瘼ow deregulacj genu PAX5 we wsp馧lokalizacji z locus IgH. W surowicy wykrywa si niekiedy bia趾o monoklonalne (u 20-30% chorych) i je郵i bia趾iem tym jest immunoglobulina klasy M, to choroba odpowiada makroglobulinemii Waldenströma. U 10-30% chorych we krwi obecne s kom鏎ki ch這niakowe zwykle w liczbie poni瞠j 5,000/mm3. Przewlek豉 bia豉czka limfatyczna i bia豉czkowy obraz ch這niaka limfoplazmocytoidalnego mog by odr騜nione poprzez ocen ekspresji cz御teczki adhezyjnej LFA 1, kt鏎a w wi瘯szo軼i przypadk闚 nie wyst瘼uje na kom鏎kach przewlek貫j bia豉czki limfatycznej, a jest obecna na kom鏎kach ch這niaka limfoplazmocytoidalnego. Ch這niak limfoplazmocytoidalny jest przede wszystkim chorob ludzi starszych po 60 r. Przebieg kliniczny jest zwykle powolny. Cz窷ciej ni w ch這niaku limfocytowym czy przewlek貫j bia豉czce fimfatycznej wyst瘼uje oporno嗆 na leczenie. 字edni czas prze篡cia w lpl wynosi 85 miesi璚y (w makroglobulinemii Waldenströma 110 miesi璚y).
Ch這niak z kom鏎ek p豉szcza
Ch這niak z kom鏎ek p豉szcza (13) zbudowany jest z monomorficznych kom鏎ek ch這nnych B. Kom鏎ki s 鈔edniej wielko軼i z nieregularnym j康rem o charakterystycznych szczelinach (wci璚iach). Charakter nacieku jest cz窷ciej rozlany ni guzkowy. W typie guzkowym cech obrazu histopatologicznego s du瞠 grudki rozrodcze. Fizjologicznym odpowiednikiem kom鏎ek nowotworowych s kom鏎ki strefy p豉szcza grudki ch這nnej.
Wi瘯szo嗆 przypadk闚 jest identyczna z typem ch這niaka centrocytowego, kt鏎a to nomenklatura jest bardziej utrwalona w 鈍iadomo軼i lekarskiej za spraw wcze郾iej obowi您uj帷ej w Europie klasyfikacji kilo雟kiej. W immunofenotypie kom鏎ek ch這niakowych wa積a jest ekspresja CD 5 i brak ekspresji antygen闚 CD 10 oraz CD 23. Obecne s antygeny linii B kom鏎kowej: CD 19, CD 20 i CD 22.
Genetyczn nieprawid這wo軼i odgrywaj帷 zasadnicz rol w patogenezie ch這niaka z kom鏎ek p豉szcza jest translokacja t (11; 14) (q 13; q 32), kt鏎ej wynikiem jest przeszeregowanie i wzmocnienie onkogenu bcl-1 (B-cell leukemia/lymphoma-1) z ekspresj produktu bia趾owego tego onkogenu – cyklin D1. Sekwencyjna fosforylacja bia貫k przez kompleksy cyklina-kinazy proteinowe zale積e od cyklin (Cdk) steruje przechodzeniem kom鏎ki do kolejnych faz cyklu kom鏎kowego (14). Cyklina D1 wyst瘼uje r闚nie w bia豉czce w這chatokom鏎kowej i w szpiczaku. W ch這niaku z kom鏎ek p豉szcza cyklina D1 u豉twia r騜nicowanie ze 郵edzionowym ch這niakiem strefy obwodowej (splenic marginal zone B cell lymphoma) – stanowi帷ym podtyp ch這niaka MALT. Ch這niak z kom鏎ek p豉szcza wyst瘼uje cz窷ciej u m篹czyzn. Zwi瘯szona cz瘰to嗆 zachorowa przypada na pi耩dziesi徠e lata 篡cia, szczyt zachorowa na si鏚m dekad.W chwili rozpoznania u 90% chorych stwierdza si znaczne zaawansowanie choroby.
Lokalizacj pozaw瞛這w obserwuje si u ponad 80% chorych (szczeg鏊nie w szpiku i w przewodzie pokarmowym), 35% chorych wykazuje objawy og鏊ne B, a u 50% chorych stwierdza si powi瘯szenie 郵edziony. 字edni czas prze篡cia wynosi 3 do 5 lat i jest kr鏒szy, ni w innych ch這niakach o powolnym przebiegu. Najlepiej rokuje podtyp guzkowy. Z uwagi na kr鏒ki czas prze篡cia i nieuchronne nawroty choroby, mimo pocz徠kowo wysokiego odsetka remisji, ch這niak z kom鏎ek p豉szcza umieszczany jest w grupie o po鈔ednim ryzyku.
Ch這niak grudkowy
Ch這niak grudkowy reprezentuje 20-35% wszystkich ch這niak闚 nieziarniczych. Utworzony jest przez kom鏎ki, kt鏎ych fizjologicznym odpowiednikiem s centrocyty i centroblasty grudek rozrodczych. Wed逝g klasyfikacji kilo雟kiej ch這niak ten okre郵any jest jako centroblastyczno-centrocytarny.
W 50% przypadk闚 dochodzi do transformacji w rozlany naciek z licznych du篡ch kom鏎ek. Zgodnie z klasyfikacj REAL 鈍iadczy to o przekszta販eniu w ch這niaka wielkokom鏎kowego z kom鏎ek B. Transformacja zachodzi mo瞠 nie tylko u chorych w zaawansowanym okresie choroby, ale tak瞠 po okresie ca趾owitej remisji. W badaniach zwraca uwag ekspresja antygenu CD 10, brak antygenu CD 5 i wsp馧istnienie antygen闚 linii B limfocytarnej oraz obecno嗆 powierzchniowych immunoglobulin na kom鏎kach ch這niaka. W oko這 85% przypadk闚 wykrywa si translokacj t (14; 18) (q 32; q 21), kt鏎ej wynikiem jest nadmierna ekspresja bia趾a bcl-2 hamuj帷ego apoptoz. Limfocyty B w odczynowych grudkach rozrodczych nie wykazuj ekspresji bcl-2.
Choroba dotyczy os鏏 w wieku 40-60 lat i u ponad 80% z nich ju od pocz徠ku obserwuje si jej znaczne zaawansowanie. Rokowanie co do czasu prze篡cia i wynik闚 leczenia (15) zale篡 g堯wnie od liczby du篡ch kom鏎ek w nacieku oraz od indeksu ich proliferacji tj. od liczby kom鏎ek, syntetyzuj帷ych DNA. Prze篡cie 10-letnie chorych w I i II okresie obejmuje 64% leczonych (90% bez z造ch czynnik闚 rokowniczych), a prze篡cie wolne od nawrotu 45% chorych.
Osoby m這dsze lepiej reaguj na leczenie. Transformacja ch這niaka grudkowego w rozlanego ch這niaka wielkokom鏎kowego skraca 鈔edni czas prze篡cia do 22 miesi璚y.
Ch這niak B kom鏎kowy strefy brze積ej
Ch這niaki strefy brze積ej s nowotworami tkanki ch這nnej, kt鏎ych fizjologicznym odpowiednikiem s kom鏎ki usytuowane w rejonie obwodowych grudek rozrodczych (poza stref „p豉szcza”). Ch這niaki te zlokalizowane s g堯wnie w przewodzie pokarmowym, 郵edzionie i w瞛豉ch ch這nnych. Do ch這niak闚 strefy brze積ej zalicza si posta typu MALT (lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue – ch這niak z tkanki limfoidalnej zwi您anej ze 郵uz闚k) o najcz瘰tszej lokalizacji w 穎陰dku, posta ch這niaka 郵edzionowego z kr捫帷ymi kom鏎kami „w這chatymi” (villous lymphocytes) oraz ch這niak w瞛這wy (nodal marginal zone lymphoma), kt鏎y b璠zie przedmiotem niniejszego om闚ienia.
O ile ch這niak typu MALT i ch這niak 郵edzionowy wykazuj powolny przebieg i odznaczaj si dobr odpowiedzi na leczenie, o tyle ch這niak w瞛這wy strefy brze積ej ma gorsze rokowanie, cechuj go cz瘰tsze nawroty choroby a czas prze篡cia chorych jest kr鏒szy. Rzadki ten nowotw鏎 mo瞠 by mylony z ch這niakiem grudkowym, od kt鏎ego odr騜nia go brak antygenu CD 10. W rozpoznaniu r騜nicowym nale篡 wy陰czy wt鏎ne zaj璚ie w瞛這we ch這niakiem typu MALT. W 50-70% ch這niak闚 typu MALT obecna jest ekspresja antygenu CD 43, kt鏎ego to antygenu pozbawione s kom鏎ki ch這niaka w瞛這wego strefy brze積ej. Fenotyp kom鏎ek ze strefy brze積ej charakteryzuje klonalno嗆 ci篹kich 豉鎍uch闚 immunoglobulin, obecno嗆 antygen闚 pan-B (CD 19; CD 20), brak ekspresji CD 5; CD 10; CD 23; CD 43 oraz wsp馧istnienie znacznika zwi您anego z monocytami CD 11. Obecno嗆 antygenu CD 11 nie jest jednak czynnikiem odr騜niaj帷ym od typu MALT, w kt鏎ym to typie r闚nie mog wyst瘼owa kom鏎ki monocytoidalne. Poza charakterystycznym fenotypem w ch這niaku w瞛這wym strefy brze積ej wykrywa si przeszeregowanie gen闚 immunoglobulin. W preparatach odbitkowych z w瞛豉 (inprintach) widoczne jest znaczne zr騜nicowanie cytologiczne z obecno軼i ma造ch, wci皻ych kom鏎ek, centrocyt闚 oraz kom鏎ek monocytoidalnych z nerkowatym j康rem i obfit, piankowat cytoplazm. Przy znacznej przewadze kom鏎ek monocytoidalnych rozpoznaje si monocytoidalny typ ch這niaka B kom鏎kowego. W obrazie histopatologicznym w瞛豉 ch這nnego w w瞛這wym ch這niaku strefy brze積ej widoczne mog by grudki rozrodcze, w kt鏎ych ciemniejsz stref p豉szcza otacza poszerzona i obfita, jasna strefa brze積a. Najcz瘰tszym typem ch這niaka w瞛這wego strefy brze積ej jest monocytoidalny ch這niak B kom鏎kowy. Towarzyszy mu mo瞠 zesp馧 Sjörgrena lub inna choroba autoimmunologiczna. Rozlane nacieczenie kom鏎kowe zaciera niekiedy struktur w瞛豉. Niekt鏎e przypadki monocytoidalnego ch這niaka B kom鏎kowego przechodz w wielkokom鏎kowego ch這niaka B kom鏎kowego. Ch這niaki strefy brze積ej wyst瘼uj z r闚n cz瘰to軼i u ludzi pomi璠zy 30 a 70 r. Prze篡cie 3-letnie obserwuje si u ponad 70% chorych.
Rozlany ch這niak B wielkokom鏎kowy
Ch這niak ten nale篡 do grupy o agresywnym przebiegu. U os鏏 doros造ch posta ta stanowi 30% wszystkich ch這niak闚 nieziarniczych (u dzieci 25%). Cz瘰to嗆 wyst瘼owania tego ch這niaka wzrasta z wiekiem. Ponad 35% chorych w okresie rozpoznania jest w wieku ponad 70 lat. W podziale kilo雟kim w tej grupie ch這niak闚 mie軼i造 si ch這niaki centroblastyczne i immunoblastyczne. Uzasadnieniem dla sklasyfikowania ich we wsp鏊nej grupie w podziale REAL jest podobny czas prze篡cia chorych, brak wyra幡ych r騜nic morfologicznych i brak odr瑿nych cech biologicznych (fenotypowych, genetycznych).
Obraz histopatologiczny charakteryzuje si rozlanym naciekiem zacieraj帷ym struktur w瞛豉 i mog帷ym rozci庵a si na tkank mi瘯k. W nacieku spostrzega si du瞠 kom鏎ki zawieraj帷e du瞠 j康ro z licznymi j康erkami. Wyst瘼uj te plazmocyty, granulocyty kwasoch這nne, makrofagi, a tak瞠 liczne reaktywne kom鏎ki T. Cz瘰te s figury podzia逝. W 25% przypadk闚 naciek utworzony jest przez du瞠, nieregularne kom鏎ki z wielop豉towymi j康rami i zasadoch這nn – niebiesk cytoplazm – tzw. immunoblasty (wg kryteri闚 podzia逝 kilo雟kiego). Spostrzegane jest tak瞠 nacieczenie tkanek oko這w瞛這wych. Przypadki te s cz窷ciej oporne na leczenie. Cechy immunologiczne i genetyczne rozlanych ch這niak闚 B wielkokom鏎kowych przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3. Rozlane ch這niaki B wielkokom鏎kowe – cechy immunologiczne i genetyczne.
Powierzchniowe immunoglobuliny+/-
Cytoplazmatyczne immunoglobuliny-/+
CD 5-/+
CD 10-/+
CD 19, 20, 22, 79a +
Translokacja: t (14; 18) (q 32; q 21) bcl-220-30% przypadk闚
Rearan瘸cja w locus 3q 27 obejmuj帷a gen bcl-610-40% przypadk闚
Translokacja: t(8; 14)(q24; q32) lub wariantowe rearan瘸cje c-myc10% przypadk闚
Obraz kliniczny ch這niaka B wielkokom鏎kowego cechuje si znacznym zr騜nicowaniem – od postaci wolno post瘼uj帷ych do agresywnych, o szybkim przebiegu. Wsp馧cze郾ie stosowana chemioterapia cytostatyczna umo磧iwia wyleczenie pewnej liczby chorych, ale wi瘯szo嗆 z nich umiera. Celem precyzyjnego przewidywania przebiegu choroby wyodr瑿niono grupy ryzyka od ma貫go do du瞠go.
Pi璚ioletnie prze篡cie chorych obejmuje 72% chorych przy niskim ryzyku, do 26% przy wysokim.
Ch這niaki u chorych powy瞠j 60 lat, z du膨 mas guza odznaczaj si z造m rokowaniem. Istotne znaczenie prognostyczne ma bia趾o j康rowe Ki-67. Obecno嗆 jego w kom鏎kach w wysokim st篹eniu koreluje z kr鏒kim czasem prze篡cia chorych (18% chorych prze篡wa rok), natomiast przy ma造m st篹eniu Ki-67 rok prze篡wa 82% chorych. Dla pozaw瞛這wego umiejscowienia choroby i szybkiej progresji znaczenie ma r闚nie translokacja chromosomalna, w kt鏎ej uczestniczy gen bcl-6 (16). Gen ten koduje bia趾o o w豉軼iwo軼iach transkrypcyjnych. Inn wa積, biologiczn cech progresji rozlanego wielkokom鏎kowego ch這niaka B kom鏎kowego jest ekspresja cz御teczki adhezyjnej CD 44, kt鏎a jest receptorem „zagnie盥瘸nia” si limfocyt闚 i u豉twia rozsiew kom鏎ek ch這niaka.
Wsr鏚 wielu podtyp闚 klinicznych rozlanego ch這niaka B wielkokom鏎kowego na uwag zas逝guje posta 鈔鏚piersiowa oraz posta bogata w kom鏎ki T.
Posta 鈔鏚piersiowa jest najcz瘰tsza u m這dych kobiet. Przebiega od pocz徠ku choroby agresywnie. Nowotw鏎 jest usytuowany zwykle w przednim 鈔鏚piersiu i w cz窷ci przypadk闚 wywodzi si z grasicy.
Cytologicznie jest nie do odr騜nienia od innych ch這niak闚 tej grupy (wielkokom鏎kowych B), ale r騜ni si cechami immunohistochemicznymi i molekularnymi. W obrazie histologicznym cz瘰te jest zw堯knienie, niekiedy z ogniskami martwicy. Wi瘯szo嗆 kom鏎ek pozbawiona jest powierzchniowych i cytoplazmatycznych immunoglobulin, cz瘰to tak瞠 i antygen闚 linii B kom鏎kowej oraz antygen闚 CD 5 i CD 10. Zwykle nie stwierdza si przeszeregowa obejmuj帷ych geny bcl-2 i bcl-6. Obserwowane s punktowe mutacje c-myc i p 53.
Posta bogata w kom鏎ki T ch這niaka wielkokom鏎kowego typu B jest rzadkim podtypem. Bywa mylona z obrazem ziarnicy z這郵iwej. U wi瘯szo軼i chorych stwierdza si powi瘯szone w瞛造 ch這nne, objawy og鏊ne B i zaawansowany stan kliniczny. Rozpoznanie potwierdza wykrycie na kom鏎kach guza fenotypu kom鏎ek B. W cz窷ci przypadk闚 wykrywa si przeszeregowanie genu bcl-2. Limfocyty T wyst瘼uj帷e w nacieku s reaktywnymi kom鏎kami T.
Ch這niaki B wielkokom鏎kowe wyst瘼uj cz瘰to u chorych z zespo貫m immunosupresji w przebiegu AIDS i po przeszczepianiu tkanek.
Ch這niak burkitopodobny
Klasyczna posta ch這niaka Burkitta wyst瘼uje w Polsce epizodycznie, podczas gdy nieendemiczna posta „burkitopodobna” reprezentuje oko這 2% ch這niak闚 nieziarniczych. Choroba mo瞠 dotyczy wszystkich grup wiekowych, a najcz瘰tsza jest w wieku 40 lat.
Obraz histologiczny mo瞠 przypomina „rozgwie盥穎ne niebo” podobnie jak w endemicznym ch這niaku Burkitt´a. Obraz powstaje w wyniku obecno軼i licznych, jasnych makrofag闚 w ciemnoniebieskim, zwartym nacieku kom鏎ek blastycznych (limfoblast闚).W cytoplazmie kom鏎ek blastycznych mog wyst瘼owa liczne wakuole. Kom鏎ki cechuj si znacznym pleomorfizmem. Immunofenotypowo stwierdza si obecno嗆 niewielkiej ilo軼i monoklonalnych, powierzchniowych immunoglobulin (zwykle IgM) oraz ekspresj cz御tek CD 10, brak jest ekspresji CD 5. Ch這niak „burkitopodobny” zdarza si cz瘰to u chorych na AIDS. W po這wie tych przypadk闚 wykrywa si obecno嗆 cz御tek wirusa EB, podczas gdy u chorych bez zaburze immunologicznych zaka瞠nie EBV wykrywa si tylko w 1/4 przypadk闚 ch這niaka burkitopodobnego.
Podobnie jak w ch這niaku B wielkokom鏎kowym r闚nie i w ch這niaku „burkitopodobnym” stwierdza si translokacj t(14; 18) z nadmiern ekspresj bcl-2. Du篡 jest odsetek kom鏎ek aktywnych w cyklu kom鏎kowym (Ki 67 +) przekraczaj帷y 90% nowotworowej populacji kom鏎kowej. Kliniczny charakter ch這niaka jest bardzo agresywny. U cz窷ci chorych uzyskuje si popraw wielolekow chemioterapi cytostatyczn.
Jej zastosowanie z konsoliduj帷 radioterapi na guzowate zmiany w瞛這we wraz z profilaktyk zmian w o鈔odkowym uk豉dzie nerwowym pozwala u 82% na prze篡cie ponad 40 miesi璚y (18). W chemioterapii decyduj帷e znaczenie maj cyklofosfamid, metotreksat i wysoko dawkowany arabinozyd cytozyny.
Ch這niak T limfoblastyczny (nowotw鏎 z prekursor闚 linii T kom鏎kowej)
Ch這niak ten charakteryzuje si bardzo du膨 z這郵iwo軼i oraz pochodzeniem z m這dych (grasiczych) limfoblast闚 T. Jego cz瘰to嗆 ocenia si na poni瞠j 5% wszystkich ch這niak闚 nieziarniczych. Nowotw鏎 wyst瘼uje zwykle u dzieci, m這dzie篡 i os鏏 i doros造ch, przebiega z guzowatym zaj璚iem grasicy i w瞛堯w ch這nnych w przednim 鈔鏚piersiu. Wsp馧istnieje powi瘯szenie w瞛堯w ch這nnych w grupach w瞛這wych g鏎nej po這wy cia豉. Histologicznie stwierdza si cz瘰to obraz „rozgwie盥穎nego nieba”.
Limfoblasty T cytologicznie mog by nie do odr騜nienia od limfoblast闚 B. R騜ni si w豉軼iwo軼iami fenotypowymi poniewa na limfoblastach T wyst瘼uje fenotyp T kom鏎kowy, w kt鏎ym najcz窷ciej wykrywalnym znacznikiem jest antygen CD 3. Wczesny, prekursorowy charakter kom鏎ek zaznaczony jest przez obecno嗆 TdT – ko鎍owej transferazy dezoksyrybonukleazy. Ch這niak T limfoblastyczny szybko przekszta販a si w ostr bia豉czk limfoblastyczn i bardzo cz瘰to przebiega z wt鏎nym zaj璚iem o鈔odkowego uk豉du nerwowego. Chorob udaje si wyleczy przez zastosowanie agresywnej chemioterapii. D逝gotrwa貫 prze篡cie osi庵a 84% chorych ze zlokalizowan postaci choroby. Prze篡cie w postaciach rozsianych wynosi u 50-60% 鈔ednio 2,5 roku.
Obwodowy, nieswoisty ch這niak T kom鏎kowy (typ pozagrasiczy – TdT ujemny)
Ch這niaki z tej grupy cechuj si du篡m zr騜nicowaniem, wzgl璠n rzadko軼i wyst瘼owania (g堯wnie u os鏏 doros造ch) i umiejscowieniem w瞛這wym. Najwi瘯sz liczb chorych obserwuje si na Dalekim Wschodzie.
W klasyfikacji kilo雟kiej do grupy obwodowych, nieswoistych ch這niak闚 T kom鏎kowych mo積a zaliczy 5 typ闚 cytologicznych: pleomorficznego ch這niaka z ma造ch kom鏎ek (HTLV±), ch這niaka strefy T, ch這niaka z kom鏎ek limfoepitelialnych (Lennert´a) i pleomorficznego ch這niaka 鈔ednio i wielkokom鏎kowego (HTLV±). Tych 5 typ闚 zalicza si zar闚no do grup o ma貫j jak i o du瞠j z這郵iwo軼i. Badania kliniczne wykaza造, 瞠 stopie z這郵iwo軼i zale篡 nie tyle od przynale積o軼i do okre郵onego typu cytologicznego ile od okresu zaawansowania choroby. Limfocyty wykazuj cechy fenotypu limfocyt闚 T, w kt鏎ym najcz窷ciej wykrywalnym znacznikiem jest antygen CD 3. W wi瘯szo軼i przypadk闚 wykrywa si r闚nie antygeny CD 4 i CD 8, a w oko這 60% przeszeregowanie genu 豉鎍ucha gamma w receptorze T kom鏎kowym. U wi瘯szo軼i chorych poza limfadenopati wyst瘼uje hepatosplenomegalia. U 20-50% chorych wsp馧istniej nacieki ch這niaka w sk鏎ze. Objawy og鏊ne B wyst瘼uj rzadko. Rozpoznanie r騜nicowe, szczeg鏊nie w cytologicznym typie Lennert´a musi uwzgl璠nia ziarnic z這郵iw i posta rozlanego wielkokom鏎kowego ch這niaka typu B, bogatego w kom鏎ki T. W wi瘯szo軼i przypadk闚 rokowanie jest z貫. Pi璚ioletnie prze篡cie osi庵a mniej ni 10% chorych w III i IV okresie zaawansowania choroby. Powolniejszym przebiegiem z lepszym rokowaniem odznaczaj si dwa typy kom鏎kowe: limfoepitelialny ch這niak Lennert´a i ch這niak strefy T. Zw豉szcza chorzy z ch這niakiem Lennert´a dobrze odpowiadaj na leczenie wielosk豉dnikow, alkiluj帷 polichemioterapi i rokuj d逝goletnie prze篡cie.
Ch這niak T kom鏎kowy angioimmunoblastyczny
Ch這niak ten wyodr瑿niony zosta z grupy obwodowych (pozagrasiczych) ch這niak闚 T kom鏎kowych z racji r騜nic klinicznych, morfotycznych i immunogenetycznych. Choroba ujawnia si najcz窷ciej mi璠zy 57 a 68 rokiem 篡cia, objawia si gor帷zk i innymi objawami B, powi瘯szeniem w瞛堯w ch這nnych, powi瘯szeniem w徠roby i 郵edziony oraz poliklonaln hipergammaglobulinemi. U 1/3 chorych wyst瘼uj zmiany sk鏎ne (g堯wnie typu plamicy). Przebieg jest zmienny – od samoistnych remisji do szybkiej progresji z zej軼iem 鄉iertelnym. Morfologicznie jest to rozlany ch這niak, w kt鏎ym zachowane s nieprawid這we grudki w w篥le ch這nnym. Obraz histologiczny charakteryzuje si obecno軼i nowotworowych kom鏎ek z obfit, jasn cytoplazm, proliferuj帷ych naczy krwiono郾ych, nab這nkowych histiocyt闚, plazmocyt闚, kwasoch這nnych granulocyt闚 i skupisk kom鏎ek palczastych (dendrytycznych). Kom鏎ki nowotworowe maj fenotyp T kom鏎kowy CD 4. Najcz瘰tsz nieprawid這wo軼i chromosomaln s trisomie chromosom闚 3 i 5 oraz dodatkowy chromosom X.
W wi瘯szo軼i limfocyt闚 T i B wykrywa si cz御tki wirusa Epstein-Barr. U 25% chorych rozw鎩 ch這niaka poprzedza zaka瞠nie wirusowe lub alergiczny odczyn na leki. U 30-40% chorych we krwi wykrywa si kr捫帷e kompleksy immunologiczne, czynnik reumatoidalny i przeciwcia豉 przeciwko mi窷niom g豉dkim. Obecne mog by zimne aglutyniny w stosunku do krwinek czerwonych z dodatnim, bezpo鈔ednim odczynem antyglobulinowym (Coombsa). Leczeniem hormonami sterydowymi kory nadnerczy i wielosk豉dnikow chemioterapi cytostatyczn uzyskuje si 50-70% ca趾owitych remisji. 4-letnie prze篡cie osi庵a jednak tylko nieca貫 40% chorych.
Ki 1 (+) anaplastyczny ch這niak wielkokom鏎kowy
Podobnie jak w innych ch這niakach, w oparciu o klasyfikacj REAL, r闚nie i w tym ch這niaku istnieje znaczna r騜norodno嗆 podtyp闚. Pierwotny obraz ch這niaka charakteryzuje si najcz窷ciej dwoma typami klinicznymi: ch這niaka wzrastaj帷ego ze sk鏎y i z w瞛堯w ch這nnych (b康 tkanki mi瘯kiej).
W po這wie przypadk闚 nowotw鏎 zbudowany jest z obwodowych, pozagrasiczych limfocyt闚 T, w pozosta貫j z kom鏎ek odpowiadaj帷ych fenotypowo limfocytom B. Limfocyty w postaciach w瞛這wych wywodz si cz窷ciej z linii T.
Ch這niak Ki 1 (+) anaplastyczny by pierwszym nowotworem, w kt鏎ym wykryto antygen CD 30 (Ki 1). Jest to antygen aktywacji, kt鏎ego ekspresja mo瞠 by wywo豉na dzia豉niem mitogen闚 na kom鏎ki ch這nne. CD 30 nale篡 do grupy czynnika martwicy nowotwor闚 TNF (tumor necrosis factor).
W kom鏎kach dodatnich w CD 30 wykrywa si translokacj t (2; 5) (p 23; q 35) (19). W miejscu z豉mania chromosomu 5 znajduje si gen NPM, a na chromosomie 2 gen kinazy ch這niaka anaplastycznego zwany genem ALK. Gen NPM jest aktywny prawie we wszystkich tkankach, w tym w tkance ch這nnej. W zestawieniu z genem NPM gen ALK ulega aktywacji. Tak wi璚 wykrycie genu chimerycznego NPM-ALK potwierdza obecno嗆 translokacji t (2; 5). Translokacja ta nie wyst瘼uje jedynie w podtypie sk鏎nym tego ch這niaka. Kom鏎ki nowotworowe w wielkokom鏎kowym ch這niaku anaplastycznym Ki 1(+) maj bardzo du瞠 rozmiary i s wi瘯sze ni w innych typach ch這niak闚. Kom鏎ki te zawieraj obfit cytoplazm i niekiedy s wieloj康rzaste. Mog by mylnie rozpoznawane jako kom鏎ki Reed-Sternberga, kom鏎ki z這郵iwej histiocytozy lub rozlanego ch這niaka wielkokom鏎kowego, a nawet raka anaplastycznego. W obrazie histologicznym w瞛堯w charakterystyczne jest rozprzestrzenienie zatokowe naciek闚 oraz zagnie盥瘸nie si kom鏎ek nowotworowych wok馧 grudek ch這nnych.
Choroba wyst瘼uje u dzieci i u m這dych os鏏 doros造ch (nieco cz窷ciej u m篹czyzn). Spotyka si j r闚nie w 6 i 7 dekadzie 篡cia.
Poza w瞛豉mi mog by zaj皻e okolice oko這w瞛這we. Zaj璚ie sk鏎y przebiega pod postaci plamicy grudkowej b康 grudek i wrzodziej帷ych guz闚. Ch這niak bywa zlokalizowany tak瞠 w innych narz康ach poza sk鏎, jak w mi窷niach, ko軼iach, przewodzie pokarmowym, w徠robie i w p逝cach. Rzadko widuje si nacieczenie szpiku lub zaj璚ie o鈔odkowego uk豉du nerwowego. Mog wyst瘼owa objawy og鏊ne B. Cz瘰to嗆 wyst瘼owania ocenia si na poni瞠j 5% wszystkich ch這niak闚 nieziarniczych. Zastosowanie wielolekowej chemioterapii cytostatycznej pozwala osi庵n望 ca趾owit remisj u wi瘯szo軼i chorych, a 50-60% z nich osi庵a d逝gotrwa貫 prze篡cie. Najlepsze rokowania wykazuj chorzy we wczesnych okresach klinicznych. Na leczenie najlepiej reaguj chorzy ze zmianami w瞛這wymi i ekspresj kinazy ALK. Posta pierwotnie sk鏎na, mimo powolnego przebiegu, jest trudna do leczenia.
Spodziewane 10-letnie prze篡cie ch這niak闚 o przebiegu powolnym („ma這 agresywnym”) i 5-letnie prze篡cie ch這niak闚 o przebiegu „agresywnym” i „bardzo agresywnym” przedstawiono w tabeli 4.
Tabela 4. Czas prze篡cia chorych z r騜nymi postaciami ch這niak闚.
Typ ch這niaka% chorych prze篡waj帷ych (warto軼i 鈔ednie)
Ch這niaki "ma這 agresywne" (prze篡cie 10-letnie) (9)
Limfocytowy
Limfoplazmocytoidalny
Grudkowy
Strefy brze積ej*
44
44
35
36
Ch這niaki "agresywne" i "bardzo agresywne" (prze篡cie 5-letnie) (?)
Z kom鏎ek p豉szcza
Rozlany B wielkokom鏎kowy
Burkitopodobny
20
43
26
* 字edni czas prze篡cia jest najd逝窺zy w postaci 郵edzionowej.
LECZENIE
Ch這niaki „ma這 agresywne”
U chorych we wczesnym okresie ch這niaka limfocytowego i plazmocytoidalnego, zw豉szcza w wieku powy瞠j 60 lat, przyjmuje si strategi wyczekuj帷 typu „obserwuj i czekaj” (watch and wait – ang.). W tych przypadkach, w kt鏎ych dochodzi do szybkiego (podczas 3 miesi璚y) zdwojenia leukocytozy z limfocytoz, b康 wzrostu leukocytozy powy瞠j 50 x 106/L lub szybkiego powi瘯szania si w瞛堯w ch這nnych wskazana jest chemioterapia cytostatyczna. Uzasadnieniem leczenia mog te by: niedokrwisto嗆, ma這p造tkowo嗆 i hypoalbuminemia. Klasyczn metod chemioterapii jest stosowanie chlorambucylu podawanego doustnie w spos鏏 pulsacyjny.
W pulsacyjnej metodzie leczenia stosuje si na og馧 鈔ednie dawki 15 mg leku na 1 m2 powierzchni cia豉 codziennie przez 5-7 dni z nast瘼ow 2-3-tygodniow przerw w leczeniu. Niekiedy (22) stosuje si wysokie dawki 30 mg dziennie przez 4 dni w ka盥ym tygodniu, przez 4 tygodnie, a nast瘼nie jeszcze 4-krotnie w identycznej dawce dziennej r闚nie przez 4 dni z zachowaniem 10-dniowych przerw w leczeniu.
W ostatnich kilkunastu latach wprowadzono do leczenia ma這 agresywnych ch這niak闚 nieziarniczych analogi puryn (23), z kt鏎ych najwi瘯sze zastosowanie znalaz造 fludarabina i dwuchlorodeoksyadenozyna. W Polsce najwi瘯sze zastosowanie znalaz豉 dwuchlorodeoksyadenozyna – 2CDA (Biodribina). Analogi puryn stosowane s w monochemioterapii lub w po陰czeniu z innymi lekami jak cyklofosfamidem, mitoksantronem i prednisonem. Dwuchlorodeoksyadenozyna podawana jest w dawkach dziennych 0,12-0,14 mg na 1 kg masy cia豉 przez 5 kolejnych dni w 2-godzinnych wlewach do篡lnych. Przerwy mi璠zy cyklami leczenia wynosz zwykle 3 tygodnie.
W ch這niakach strefy brze積ej, ch這niaku z kom鏎ek p豉szcza i w ch這niaku grudkowym wypr鏏owano wiele system闚 chemioterapii wielolekowej (zw豉szcza w p騧nych okresach choroby). Najcz窷ciej stosowany jest system CHOP (tab. 5) (24).
Tabela 5. Program CHOP.
Cyklofosfamid
Doksorubicyna
Winkrystyna
Prednizon
750 mg/m2 iv 1 dnia
50 mg/m2 iv 1 dnia
1,4 mg/m2 iv 1 dnia*
100 mg p.o. w dniach 1-5
Kursy powtarzane co 21 dni
* Maksymalna jednorazowa dawka Winkrystyny 2 mg.
畝dne inne zestawienie lek闚 cytostatycznych nie wyd逝瘸 znacz帷o ca趾owitego czasu prze篡cia, stwarzaj帷 wi瘯sze zagro瞠nie toksyczno軼i leczenia. Podstawowym celem w leczeniu ch這niak闚 nieziarniczych jest wyd逝瞠nie czasu trwania remisji. Wydaje si, 瞠 mo積a to osi庵n望 stosuj帷 w czasie remisji rekombinowany interferon alfa w 鈔ednich dawkach 3 000 000 jednostek pozajelitowo 3 razy w tygodniu przez wiele miesi璚y. Najlepsze wyniki przy takim post瘼owaniu uzyskuje si w ch這niaku grudkowym (25).
Znaczn przeszkod w leczeniu ch這niak闚 jest oporno嗆 na chemioterapi. Oporno嗆 ta mo瞠 wynika z nadekspresji genu bcl-2. W pr鏏ach klinicznych znajduje si oligonukleotyd antysensowy G 3139 (Genasens) dzia豉j帷y swoi軼ie przeciwko temu genowi. Zastosowanie znajduje te szereg innych preparat闚 dzia豉j帷ych mniej specyficznie jak Antymycyna A, peptydy wi捫帷e bcl-2, paclitaxel i docetaxel obni瘸j帷e poziom bcl-2, kwas all-transretinoinowy modyfikuj帷y czynno嗆 bcl-2.
Nowym podej軼iem w leczeniu ch這niak闚 ma這 agresywnych jest zastosowanie przeciwcia monoklonalnych. Najcz窷ciej stosowany jest Rituximab (humanizowane przeciwcia這 antyCD 20), niekiedy w po陰czeniu z radionuklidem, stosowany pojedy鎍zo lub w zestawieniu z chemioterapi typu CHOP (26).
Do powy窺zego schematu leczenia dodawany bywa czynnik wzrostu granulocyt闚 i makrofag闚 (GM-CSF) zwi瘯szaj帷y ekspresj CD 20 i dzia豉j帷y synergistycznie w apoptozie wywo造wanej Rituximabem. Leczenie przeciwcia豉mi monoklonalnymi ma uzasadnienie przede wszystkim dla postaci o z造m rokowaniu opornych i nawrotowych. W nawrocie choroby lub w pierwotnej oporno軼i stosowane bywaj tzw. drugoliniowe schematy chemioterapii z wykorzystaniem Ifosfamidu, Gemcytabiny i Cisplatyny (27). Schematami tymi u oko這 30% chorych udaje si do嗆 cz瘰to uzyska dalsze 5-letnie prze篡cie.
Ch這niaki 穎陰dka typu MALT w I i II okresie zaawansowania u chorych zaka穎nych Helicobacter pylori mog ulega ca趾owitej lub znacznej regresji po leczeniu antybiotykami (28). Nacieki 穎陰dkowe lub jelitowe leczone s skutecznie drog resekcji. Pierwotny ch這niak 郵edziony typu MALT stanowi wskazanie do splenektomii.
W zaawansowanej chorobie stosowana jest chemioterapia cytostatyczna (CHOP) wspomagana post瘼owaniem chirurgicznym.
Podsumowuj帷 nale篡 stwierdzi, 瞠 podstawow metod leczenia ch這niak闚 w瞛這wych o mniejszym stopniu z這郵iwo軼i jest chemioterapia. Zastosowanie przeciwcia monoklonalnych i wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej autoprzeszczepem kom鏎ek macierzystych jest rezerwowane dla pierwotnej chemiooporno軼i i nawrot闚 choroby. Niestety krzywe prze篡cia chorych na ch這niaki o ma貫j z這郵iwo軼i oceniane w przedzia豉ch czasu 1980-1989 r. i 1990-1999 r. nie r騜ni si, mimo zastosowania analog闚 puryn i przeszczepiania kom鏎ek macierzystych. Jest jeszcze zbyt wcze郾ie na ocen stosowania przeciwcia monoklonalnych (21).
Ch這niaki „agresywne”
Najcz瘰tszym w tej grupie ch這niak闚 jest ch這niak z du篡ch kom鏎ek B. „Z這tym” standardem leczenia jest chemioterapia typu CHOP. Modyfikacje CHOP jak M-BACOD, MACOP-B, Pro MACE cyta BOM nie maj przewagi nad CHOP (24). Wyniki leczenia uzyskiwane sam chemioterapi mog by niekiedy lepsze, np. w I i II okresie klinicznym rozlanego ch這niaka B wielkokom鏎kowego, po uzupe軟iaj帷ej radioterapii na rozleg貫 pola lub na zaj皻e w瞛造 ch這nne a zw豉szcza na zmiany guzowate. Sze軼ioletnie prze篡cie uzyskiwano u 73% chorych z rozlanym ch這niakiem B wielkokom鏎kowym.
U chorych z wysokim stopniem ryzyka czynione s pr鏏y (29) z zastosowaniem wysoko dawkowanego CHOP (tab. 6).
Tabela 6. Wysokodawkowany program CHOP.
Cyklofosfamid

Doksorubicyna

Winkrystyna

Prednizon
2000 mg/m2 w 2 dniach: 1 i 2

70 mg/m2 we wlewie 48-godzinnym od dnia 1

1,4 mg/m2 i.v. dnia 1

100 mg/m2 p.o. w dniach 1 do 5 + czynnik stymuluj帷y wzrost granulocyt闚 G-CSF
w dawce 10 mikrogram闚/kg masy cia豉 podsk鏎nie raz dziennie w dniach 4 do 18
4 kursy powtarzane co 21 dni
Nawr鏒 choroby i oporno嗆 na leczenie jest wskazaniem do zastosowania drugoliniowej chemioterapii np. wg schematu DHAP (cisplatyna 100 mg/m2 w dniu 1, arabinozyd cytozyny 2g/m2/dzie przez 2 dni, dexametazon 40 mg/dzie w dniach 1-4). Lepsze rezultaty ni drugoliniow chemioterapi mo積a uzyska stosuj帷 w pierwszym nawrocie lub w pierwszej remisji (np. w ch這niaku z kom鏎ek p豉szcza) autologiczny przeszczep szpiku. Prze篡cie bez niepowodze jest znamiennie d逝窺ze po leczeniu mieloablacyjnym z autoprzeszczepem szpiku ni po drugoliniowej chemioterapii (3, 4).
W ch這niaku, z kom鏎ek p豉szcza czynione s te pr鏏y stosowania chemioterapii cytostatycznej z Rituximabem jako leczenia pierwszoliniowego.
Wielolekowa chemioterapia cytostatyczna daje dobre wyniki w leczeniu anaplastycznego ch這niaka wielkokom鏎kowego. U wi瘯szo軼i chorych uzyskuje si ca趾owit remisj, a u 50% chorych remisja ta trwa przez wiele lat. Dobre rokowanie cechuje chorych we wczesnych okresach choroby. Najcz窷ciej stosowanymi cytostatykami s cyklofosfamid, metotreksat, etopozyd, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon (np. w schemacie Pro MACE cyta BOM).
Leczenie ch這niaka angioimmunoblastycznego opiera si g堯wnie na stosowaniu prednizonu i wielosk豉dnikowej chemioterapii z wykorzystaniem cyklofosfamidu. Istniej te pr鏏y leczenia tego ch這niaka rekombinowanym alfa interferonem oraz wysokodawkowan chemioterapi uzupe軟ion przeszczepieniem kom鏎ek macierzystych. Brak randomizowanych bada uniemo磧iwia obiektywn ocen tych metod leczenia.
Obwodowe, niespecyficzne ch這niaki T kom鏎kowe, ch這niaki limfoblastyczne oraz ch這niak „burkitopodobny” wymagaj na og馧 wieloetapowej, wielolekowej chemioterapii obejmuj帷ej indukcj remisji, konsolidacj i wielomiesi璚zne leczenie podtrzymuj帷e. Wykorzystuje si du瞠 dawki metotreksatu, arabinozydu cytozyny i cyklofosfamidu. Obowi您uje profilaktyka o鈔odkowego uk豉du nerwowego (OUN) obejmuj帷a dokana這we stosowanie metotreksatu oraz napromienianie OUN. Stosowanie cyklofosfamidu ma du瞠 znaczenie we wczesnych okresach klinicznych ch這niaka „burkitopodobnego”.
W grupie obwodowych, niespecyficznych ch這niak闚 T kom鏎kowych korzystnym rokowaniem odznacza si ch這niak limfoepitelialny (tzw. ch這niak Lennerta wg klasyfikacji kilo雟kiej). Reaguje on skutecznie na schematy alkiluj帷e typu MOPP stosowane w leczeniu choroby Hodgkin´a. W sk豉d schematu MOPP wchodz nitrogranulogen, winkrystyna, prokarbazyna i prednizon.
Stosowanie chemioterapii, zw豉szcza wysoko dawkowanej, u chorych z wysok leukocytoz, grozi wyst徙ieniem zespo逝 rozpadu guza ze znacznym wzrostem st篹enia kwasu moczowego. Niebezpiecze雟two to istnieje nawet u chorych z wyj軼iowo normalnym poziomem kwasu moczowego (30).
W leczeniu ch這niak闚 z這郵iwych nieziarniczych istnieje rozziew mi璠zy du膨 wra磧iwo軼i na leczenie, z wysokim odsetkiem ca趾owitych odpowiedzi, a nieuleczalno軼i procesu, wyra瘸j帷 si nawrotem choroby. Nawroty s wynikiem obecno軼i przetrwa造ch, mimo leczenia, kom鏎ek nowotworowych, kt鏎e nie s niszczone przez uk豉d immunologiczny. Przyczyn immunotolerancji s raczej mechanizmy uruchamiane przez kom鏎ki ch這niaka, a nie wynikaj帷e z nieprawid這wego sk豉du kom鏎ek obronnych linii T kom鏎kowej (31). Popraw obrony immunologicznej pr鏏uje si uzyska przez autoszczepionki (32) idiotypowym bia趾iem swoistym dla danego ch這niaka. Idiotypowe bia趾o jest klonaln immunoglobulin produkowan przez nowotworowe kom鏎ki, w kt鏎ych dosz這 do osobniczo-specyficznego przeszeregowania w zmiennym rejonie gen闚 nadzoruj帷ych produkcj immunoglobulin. Idiotypowe bia趾o jest 陰czone z obcym antygenem i stosowane 陰cznie z czynnikiem wzrostu granulocyt闚 i makrofag闚 (GMCSF) dla wzmocnienia rozpoznania immunologicznego. Metod t pr鏏uje si stosowa w ch這niakach z kom鏎ek p豉szcza i w ch這niakach grudkowych.
Wprowadzenie nowych metod i lek闚 jak inhibitor闚 topoizomerazy I (33), peptyd闚 antyidiotypowych, przeciwcia monoklonalnych – samych lub w sprz篹eniu z izotopami, zwi您k闚 antysensowych (34), wprowadzenie erytropoetyny do zwalczania niedokrwisto軼i (35) oraz doskonalenie metod przeszczepiania kom鏎ek macierzystych (36) rokuje popraw efektywno軼i leczenia ch這niak闚 nieziarniczych.
W przypadku ch這niak闚 nieziarniczych o du篡m i po鈔ednim stopniu zo郵iwo軼i, a zw豉szcza rozlanych ch這niak闚 wielkokom鏎kowych, z kom鏎ek p豉szcza oraz wi瘯szo軼i ch這niak闚 T kom鏎kowych intensywno嗆 leczenia winna by dostosowana do czynnik闚 rokowniczych, kt鏎e uwzgl璠nione zosta造 w Mi璠zynarodowym Indeksie Prognostycznym – MIP (11).
Niezale積ie od czynnik闚 rokowniczych zawartych w MIP istotn rol przypisuje si wielu innym czynnikom, np. bia趾om zwi您anym z uk豉dem czynnika martwicy guza (TNF – tumor necrosis factor), z uk豉dem apoptozy lub z cyklem kom鏎kowym.
Jednym z element闚 uniemo磧iwiaj帷ych wyleczenie b康 d逝gotrwa貫 prze篡cie s nawroty ch這niaka mimo wysokiego odsetka ca趾owitych remisji choroby uzyskiwanego po leczeniu wst瘼nym. Najskuteczniejszym systemem leczenia nawrot闚 choroby wydaje si by wysokodawkowana chemioterapia cytostatyczna z nast瘼owym przeszczepieniem krwiotw鏎czych kom鏎ek macierzystych krwi lub szpiku. Niepowodzenie tego typu leczenia mo瞠 wi您a si z obecno軼i w przeszczepionym materiale pojedynczych, trudnych do wykrycia kom鏎ek ch這niaka (tzw. choroby resztkowej). Udoskonalenie metod genetycznych i molekularnych pozwala mie nadziej na wykrywanie choroby resztkowej z wi瘯sz ni dotychczas skuteczno軼i i na eliminowanie jej przy u篡ciu np. przeciwcia monoklonalnych jak Rituximabu (37).
Pi鄉iennictwo
1. Miller T.P., Grogan T.M.: Lymphoma. Haematology Oncology Clinics of North America, 1997, 11:819-1019.
2. Warzocha K., Juszczy雟ki P.: Etiopatogeneza i czynniki rokownicze ch這niak闚 nieziarniczych. Acta Haematol. Pol., 1999, 30:347-350.
3. Greer J.P. et al.: Non-Hodgkin Lymphomas. Clinical Hematology, Williams and Wilkins, Baltimore, Philadelphia, London, Paris, Bangkok, Hong Kong, Munich, Sydney, Tokyo, Wroc豉w, 1998, 2447-2501.
4. Walewski J., Krzakowski M.: Ch這niaki z這郵iwe. Onkologia kliniczna, Borgis, Warszawa 2001, tom II, str. 469-502.
5. Vineis P. et al: Haematopoietic cancer and medical history: a multicentre case-control study. J. Epidem. and Commun. Health, 2000, 54:431-436.
6. Baliga B.C., Kumar S.: Role of Bcl-2 family of proteins in malignancy. Hematol. Oncol., 2002, 20:63-74.
7. Skarin A.T., Dorfman D.M.: Ch這niaki nieziarnicze - aktualna klasyfikacja i leczenie. Medycyna praktyczna, 2000, 107:175-176.
8. Harris N.L. et al.: A Revised European-American Classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lypmhoma Study Group. Blood, 1994, 84:1361-1368.
9. Vitolo U. et al.: Clinical and Prognostic Features of Indolent Non-Follicular Lymphoma: A Retrospective Study on 425 Patients Performed by Italian Lymphoma Intergroup. Blood, 2002, 100, 277 b abstr. 4643.
10. Maryniak R.K.: Ocena histopatologiczna trepanobiopsji szpiku, zagadnienia wybrane. Warszawa, Colonel, 2002:7-68.
11. Shipp M.A., Harrington D.P.: A predictive model for aggressive non hodgkin´s lymphoma. The International Non-Hodgkin´s Lymphoma Prognostic Factors Project, N. Engl. J.Med., 1993, 329:987-994.
12. Kyrstonis M.C. et al.: Clinical and Laboratory Features in Lymphoplasmacytic Lymphoma (LPL): Study of 108 Patients with Either Waldenstrom´s Macroglobulinemia (WM) or Non-IgM secreting LPL. Blood, 2002, 100, 281 b, abstr. 4658.
13. Gontarewicz A.: Ch這niak z kom鏎ek p豉szcza jako osobna jednostka kliniczno-patologiczna. Acta Haematol. Pol., 1999, 30:147-148.
14. Goy A. et al.: Establishment and Characterization of the Chemosensitivity of New Mantle Cell Lymphoma Cell Line (JMJ). Blood, 2002, 100, 279 b, abstr. 4652.
15. Fisher R.J.: Treatment of grey zone lymphomas. Annals of Oncology, 1998, 9 (Suppl. 5):121-122.
16. Akasaka T. et al.: Alterations in BCL 6 Translocation Status Accompanying the Morphological Transformation from Follicle Center Lymphoma to Diffuse Aggressive Lymphoma. Blood, 2002, 100, 274 b, abstr. 4629.
17. Norin S. et al.: Lymphomas after 500 Liver Transplantations - A Single Centre Experience, Blood, 2002, 100, 284 b, abstr. 4674.
18. Di Nicola M. et al.: High Response Rate with an Intensive, Short-Term Chemotherapy Program. Blood, 2002, 100, 300 b, abstr. 4741.
19. Chikatsu N. et al.: ALK - Positive Large B-Cell Lymphoma Containing ALK Fused to Clathrin Heavy Chain Gene, CLTC. Blood, 2002, 100, 278 b, abstr. 4647.
20. Sonnen R. et al.: Treatment results of aggressive B non-Hodgkin´s lymphoma in advanced age considering comorbidity. Brit. J. Haemat., 2002, 119, 634-639.
21. Dillman R. O., Chico S.: Low-Grade Lymphomas: Comparison of Histologic Classifications and Survival Rates for Patients Diagnosed during Last Two Decades. Blood, 2002, 100, 275 b, abstr. 4631.
22. Summerfield G.P. et al.: High-dose chlorambucil for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia and lowgrade non-Hodgkin´s lymphoma. Brit. J. Haemat., 2002, 116:781-786.
23. Robak T.: Kladrybina i inne analogi nukleozyd闚. Farmakologia i zastosowanie kliniczne, 鏚, Akademia Medyczna w υdzi, 2001: 7-150.
24. Fisher R.I. et al.: Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin´s lymphoma. New Engl. J. Med., 1993, 328:1002-1004.
25. Rassam S.M.B. et al.: Long Term Alpha-Interferon (IFN) Maintenance May Prolong Survival and Progression Free Survival (PFS) in High Risk Follicular Lymphoma (FL) and IFN Escalation Can Treat Early Relapse. Blood, 2002, 100, 316 b, abstr. 4808.
26. Domingo-Domenech E. et al.: Combined treatment with CD 20 (rituximab) and CHOP in relapsed - stage follicular lymphomas. Haematoplogica, 2002, 87:1229-1230.
27. Aviles A. et al.: Gemcitabini (G) + Cisplatino (C) in the treatment of Refractory Aggressive Malignant Lymphoma. Blood, 2002, 100, 292 b, abstr. 4703.
28. Parsonnet J. et al.: Helicobacter pylori infection and gastric lymphoma. N. Engl. J. Med., 1994, 330:1267-1268.
29. Shipp M.A. et al.: High-dose CHOP as initial therapy for patients with poor-prognosis aggressive non-Hodgkin´s lymphoma: a dose-finding pilot study. J. Clin. Oncol., 1995, 13:2916-2923.
30. Cairo M.S. et al.: Uric Acid (UA) Level Is a Significant and Independent Prognostic Factor in the Development of Tumor Lysis Syndrome (TLS) and Renal Complications in Patients with Hematologic Malignancies Admitted for Chemotherapy. Blood, 2002, 100, 284 b, abstr. 4670.
31. Gitelson E. et al.: T-cell analysis in identical twins reveals an impaired anti-follicular lymphoma immune response in the patient but not in the healthy twin. Brit. J. Haemat., 2002, 116:122-127.
32. Liso A.: Vaccine therapy of B-cell malignancies: Different strategies for a novel approach (Reviev). Leuk. Lymphoma, 2001, 42:881-891.
33. Takagi T., Saotome T.: Chemotherapy with irinotecan (CPT-11), a topoisomerase-I inhibitor, for refractory and relapsed non-Hodgkin´s lymphoma (Reviev). Leuk. Lymphoma 2001, 42:577-585.
34. Cotter F.E. et al.: Human Bcl-2 antisense therapy for lymphomas, Biochim. Biophys. Acta, 1999, 1489:97-106.
35. Coiffier B., Begnin Y.: Once-Weekly Epoetin Beta (Neo Recormon) 30.000 IU Is as Effective and Safe as Three-Times Weekly Regimen for the Treatment of Anemia in Patients with Lymphoid Malignancies: Results of the NOW (Neo Recormon Once Weekly) Study. Blood, 2002, 100, 312 b, abstr. 4790.
36. Berdeja J.G., Flinn I.W.: New approaches to blood and marrow transplantation for patients with low-grade lymphomas. Curr. Opin. Oncol., 2001, 13:335-340.
37. Konopka L.: Wsp馧czesna strategia w leczeniu ch這niak闚 z這郵iwych. Acta Haematol. Pol., 2003, 34, supl. 1, 95-97.
Post瘼y Nauk Medycznych 3-4/2003
Strona internetowa czasopisma Post瘼y Nauk Medycznych

Zam闚 prenumerat

Serdecznie zapraszamy do
prenumeraty naszego czasopisma.

Biuletyn Telegram*

W celu uzyskania najnowszych informacji ze 鈍iata medycyny oraz krajowych i zagranicznych konferencji warto zalogowa si w naszym
Biuletynie Telegram – bezp豉tnym newsletterze.*
*Biuletyn Telegram to bezp豉tny newsletter, adresowany do lekarzy, farmaceut闚 i innych pracownik闚 s逝瘺y zdrowia oraz student闚 uniwersytet闚 medycznych.
Strona g堯wna | Reklama | Kontakt
Wszelkie prawa zastrze穎ne © 1990-2014 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.
Chcesz by na bie膨co? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku
polityka cookies