Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 3-4/2003, s. 71-76
Krzysztof Warzocha1, Ilona Seferyńska1, Przemysław Juszczyński2
Leczenie agresywnych nieziarniczych chłoniaków złośliwych
Treatment of aggressive non Hodgkin´s lymphomas
1Klinika Hematologiczna Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: doc. dr hab. med. Krzysztof Warzocha
2Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Tadeusz Robak
Streszczenie
Zróżnicowanie postępowania terapeutycznego w agresywnych nieziarniczych chłoniakach złośliwych (aNChZ) w zależności od obecności określonych czynników rokowniczych przyczyniło się do poprawy wyników leczenia w tej grupie nowotworów. W każdym przypadku leczenie oparte jest o chemioterapię, uzupełnianą przy dużej masie miejscowo wzrastającego guza („bulky tumor”) o radioterapię. Wysokodawkowana chemioterapia wspomagana autologicznym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych (ASCT) zalecana jest po uzyskaniu remisji u chorych wysokiego ryzyka, w częściowej i całkowitej oporności na leczenie I linii oraz w przypadku chemiowrażliwego nawrotu choroby. Dla poprawienia skuteczności leczenia coraz częściej wykorzystuje się różne formy immunoterapii, w tym przede wszystkim przeciwciała anty-CD20 (rituksimab). Rola allogenicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych w aNChZ nie została dotąd ustalona.
Summary
Improvement of therapy results in aggressive non Hodgkin´s lymphomas (NHL) was obtained by the adjustement of various therapeutic approaches to the presence of prognostic factors. In addition to radiotherapy on the sites of the bulky tumor, chemotherapy is essential in every treated. Autologous stem cell transplantation (ASCT) is recommended in high risk patients who obtained complete remission as well as in patients with chemosensitive relapse of the disease or with partial/total chemoresistance after the first line treatment. Different forms of immunotherapy have been applied to improve the therapy results, including monoclonal anti-CD20 antibodies (rituximab). The role of allogeneic stem cell transplantation in aggressive NHL has not been established so far.
W ostatnich latach dokonano istotnego postępu w poznaniu molekularnych mechanizmów etiopatogenetycznych nieziarniczych chłoniaków złośliwych (NChZ). Przyczynił się on nie tylko do wyjaśnienia przyczyn transformacji nowotworowej komórek limfoidalnych, ale także zdecydował w dużej mierze o zmianie klasyfikacji histopatologicznej tej grupy nowotworów.
Obecnie obowiązująca klasyfikacja chorób rozrostowych układu chłonnego REAL (Revised European-American Lymphoma) lub opublikowana w 1999 roku klasyfikacja WHO (World Health Organization) uwzględniają podział tych chorób nie tylko w oparciu o obraz histopatologiczny, ale także w oparciu o obecność określonych markerów immunologicznych i molekularnych oraz prawdopodobny czynnik etiologiczny (tab. 1). Wpłynęło to w dużej mierze na uściślenie kryteriów diagnostycznych i opracowanie nowych strategii terapeutycznych dla określonych podtypów chłoniaków (1).
Tabela 1. Nieziarnicze chłoniaki złośliwe wg klasyfikacji REAL/WHO.
Z komórek BZ komórek T i komórek NK
Rozrosty z komórek prekursorowych
Ostra białaczka/chłoniak limfoblastyczny B- i T-komórkowy
Rozrosty z komórek dojrzałych (obwodowych)
Przewlekła białaczka limfatyczna/chłoniak limfocytarny B- i T-komórkowy
Białaczka prolimfocytowa B- i T-komórkowa
Białaczka włochatokomórkowa Białaczka limfocytów ziarnistych linii T
Chłoniak limfoplazmocytowyBiałaczka z komórek NK
Plazmocytoma/szpiczak mnogiChłoniak/białaczka T-komórkowa dorosłych
Chłoniak grudkowyChłoniak anaplastyczny T-komórkowy
Węzłowy chłoniak strefy brzeżnejChłoniak angioimmunoblastyczny
Pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej MALTChłoniak z obwodowych komórek T bliżej nieokreślony
Chłoniak strefy brzeżnej śledzionyZiarniniak grzybiasty/zespół Sezary
Chłoniak z komórek płaszczaChłoniak T-komórkowy tkanki podskórnej
Chłoniak rozlany olbrzymiokomórkowyChłoniak T/NK-komórkowy nosowy
Chłoniak Burkitt´aEnteropatyczny chłoniak T-komórkowy
Chłoniak T-komórkowy gd wątrobowo-śledzionowye
Do agresywnych NChZ (aNChZ) zalicza się B-komórkowe chłoniaki olbrzymiokomórkowe rozlane (DLBCL) i większość obwodowych chłoniaków T-komórkowych (tab. 1). Chłoniaki limfoblastyczne i Burkitt´a charakteryzuje bardziej burzliwy przebieg kliniczny, wymagający odrębnego leczenia nie będącego przedmiotem tej pracy.
ROLA CHEMIOTERAPII WG PROGRAMU CHOP I RADIOTERAPII W LECZENIU aNChZ
Przez wiele lat schemat CHOP (cyklofosfamid 750 mg/m2 w dniu 1, doksorubicyna 50 mg/m2 w dniu 1, winkrystyna 2 mg w dniu 1, prednizon 40 mg/m2 w dniach 1-5) pozostawał standardowym schematem chemioterapii w aNChZ. Nie wykazano przewagi któregokolwiek ze stosowanych schematów leczenia II i III generacji nad CHOP, co w dużej mierze mogło wynikać z faktu nie brania pod uwagę obecności czynników rokowniczych (2-5). Wykazano natomiast, że wyniki leczenia B-komórkowych aNChZ są na ogół lepsze niż chłoniaków T-komórkowych (6-8).
W ostatnich latach podjęto badania kliniczne mające na celu optymalizację schematów leczenia w poszczególnych podgrupach chorych. Decyzje terapeutyczne w NChZ podejmowane są nie tylko w oparciu o rozpoznanie histopatologiczne, ale także o wiek chorego, stopień zaawansowania klinicznego choroby i inne czynniki rokownicze uwzględnione w Międzynarodowym Indeksie Prognostycznym (MIP) (tab. 2) (9).
Tabela 2. Czynniki rokownicze i Międzynarodowy Indeks Prognostyczny dla nieziarniczych chłoniaków złośliwych.
Czynnik rokowniczyParametr różnicujący
Wiek:
Stan ogólny chorego:
Stan zaawansowania choroby:
Liczba pozawęzłowych miejsc choroby:
Stężenie LDH w surowicy:
Ł 60 lat versus > 60 lat
< 2 versus ł 2 (wg skali ECOG)
I/II versus III/IV (Ann Arbor)
Ł 1 versus > 1
Ł normy versus > normy
Grupy ryzykaLiczba obciążających czynników rokowniczych z podanych wyżej
Małego
Pośredniomałego
Pośredniodużego
Dużego
Ł 1
2
3
ł 4
Grupa GELA (Groupe d´Etudes des Lymphomes de l´Adulte) przeprowadziła randomizowane badanie w grupie 631 chorych poniżej 60 roku życia (rż.) (mediana 47 lat) z I/II stopniem zaawansowania choroby, porównujące 3 cykle CHOP i naświetlania w okolice „bulky tumor” (30-40 Gy) z 3 cyklami ACVBP (doksorubicyna 75 mg/m2 w dniu 1, cyklofosfamid 1,2 g/m2 w dniu 1, vindezyna 2 mg/m2 w dniu 1 i 5, bleomycyna 10 mg w dniu 1 i 5, prednizon 60 mg/m2 w dniach 1-5) podawanymi w odstępach 2 tygodni i następową konsolidacją (metotreksat, ifosfamid, etopozyd, cytarabina), bez dodatkowej radioterapii. Odsetek całkowitych remisji (CR) wynosił w obu badanych grupach 93%, ale chorzy otrzymujący ACVBP wykazywali dłuższy czas wolny od objawów choroby (EFS, event free survival). Po 5 latach odsetek ten wynosił 89% w grupie leczonej ACVBP i 80% w grupie leczonej za pomocą CHOP i naświetlań (p = .02). Chemioterapia wg programu ACVBP była dobrze tolerowana. Przeprowadzone badanie wskazuje, że ACVBP jest lepszą opcją terapeutyczną u chorych poniżej 60 rż. z niskim stopniem zaawansowania chłoniaka w porównaniu do skojarzonego programu CHOP z radioterapią (10).
Większą skuteczność programu ACVBP w porównaniu do CHOP wykazano także u chorych z bardziej zaawansowaną chorobą. Grupa GELA przeprowadziła randomizowane badanie u 708 chorych (mediana wieku 65 lat), którzy otrzymywali 4 cykle ACVBP co 3 tygodnie z następową konsolidacją (jw.) versus 8 standardowych cykli CHOP w odstępach 3-tygodniowych. Odsetek CR nie różnił się istotnie w obu badanych grupach (58% versus 56%), ale chorzy otrzymujący ACVBP wykazywali dłuższy EFS (46% versus 33%, p = .002) i OS (53% versus 45%, p = .03) po 3 latach. W grupie chorych leczonych ACVBP częściej obserwowano leukopenię i małopłytkowość oraz ciężko przebiegające powikłania infekcyjne. Przeprowadzone badanie wskazuje, że schemat ACVBP jest bardziej toksyczny od CHOP, szczególnie u chorych w starszym wieku, ale istotnie poprawia wyniki leczenia w zaawansowanych stadiach chłoniaka (11).
Przedstawione badania zakwestionowały skuteczność radioterapii w przypadku ograniczonego zaawansowania aNChZ. Wskazały na możliwość poprawy odległych wyników leczenia poprzez intensyfikację standardowego schematu CHOP bez względu na stopień zaawansowania choroby, ale z ograniczeniami zależnymi od wieku pacjenta.
LECZENIE aNChZ U CHORYCH POWYŻEJ 60 RŻ.
Badanie randomizowane grupy GELA przeprowadzone u 528 chorych powyżej 60 rż (mediana 68 lat), z I/II stopniem zaawansowania choroby i bez obciążających czynników rokowniczych wg MIP porównało 4 standardowe cykle CHOP i naświetlania w okolice „bulky tumor” (40 Gy) versus 4 cykle CHOP bez radioterapii. Odsetek tak leczonych chorych bez objawów choroby po 5 latach nie różnił się istotnie (61% versus 66%, p = 0,6), podobnie jak OS (67% versus 76%, p = 0,1). Dodatkowa analiza w podgrupie chorych powyżej 69 rż. wykazała jednak lepsze wyniki leczenia w odniesieniu do OS u pacjentów leczonych jedynie chemioterapią (p = .02). Wyniki tych badań potwierdzają brak skuteczności miejscowej radioterapii w ograniczonym stopniu zaawansowania chłoniaka i nakazują odstąpienie od tej formy leczenia w starszych grupach wiekowych (12).
Ostatnio przeprowadzone badania wykazały kolejne możliwości poprawy wyników leczenia u chorych w starszym wieku. Badania grupy niemieckiej (GHGNHL, German High-Grade Non-Hodgkin´s Lymphoma Study Group) przeprowadzone u 831 chorych wykazały istotny wzrost odsetka CR (48,6% versus 70,4%), 3-letniego EFS (42,5% versus 53,4%) i 3-letniego OS (49% versus 64,3%) po skróceniu czasu między standardowymi cyklami CHOP z 21 do 14 dni (CHOP-14). U wszystkich chorych z „bulky tumor” i/lub pozawęzłową lokalizacją choroby stosowano dodatkowo miejscową radioterapię (36 Gy). Chorzy leczeni skróconym CHOP-14 otrzymywali dodatkowo G-CSF począwszy od 4 dnia cyklu. Nie obserwowano bardziej nasilonych objawów ubocznych po zastosowaniu CHOP-14 w porównaniu ze standardowym cyklem CHOP. Nie wykazano także przewagi dołączenia etopozydu do standardowego CHOP (CHOEP) lub CHOP-14 (CHOEP-14) u chorych powyżej 60 rż. (13).
Badania grupy GELA wykazały z kolei poprawę wyników leczenia u chorych powyżej 60 rż. poprzez dołączenie do 8 standardowych cykli CHOP i miejscowej radioterapii (36-40 Gy) w okolicę „bulky tumor” przeciwciała anty-CD20 (rituksimabu) w dawce 375 mg/m2 w 1 dniu cyklu (CHOP-R). Poprawę wyników leczenia po podaniu CHOP-R w porównaniu ze standardowym CHOP w odniesieniu do odsetka CR (76% versus 63%, p = .005), EFS (57% versus 37%, p <.001) i OS (70% versus 57%, p = .007) obserwowano we wszystkich podgrupach chorych niezależnie od obecności czynników ryzyka wg MIP (14).
Wydaje się zatem, że leczenie agresywnych NChZ u osób w wieku starszym powinno być oparte o chemioterapię według programu CHOP z ograniczonym zastosowaniem radioterapii. Celem osiągnięcia poprawy wyników leczenia w tej grupie wiekowej proponuje się modyfikację programu CHOP poprzez dodanie rituksimabu lub skrócenie czasu pomiędzy kolejnymi cyklami do 2 tygodni, z jednoczesnym zastosowaniem czynników wzrostu. Zastosowanie bardziej agresywnych form chemioterapii w tej grupie wiekowej prowadzi do znacznie nasilonych objawów toksycznych i nie przyczynia się do poprawy odległych wyników leczenia przeciwnowotworowego.
LECZENIE aNChZ U CHORYCH PONIŻEJ 60 RŻ.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Harris N.L. et al.: World Health Organization classification of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee Meeting. J Clin Oncol 1999, 17:3835.
2. Gordon L.I. et al.: Comparison of a second generation chemotherapeutic regimen (m-BACOD) with standard regimen (CHOP) for advanced diffuse non-Hodgkin´s lymphoma. N Engl J Med 1992, 327:1342.
3. Fisher R.I. et al.: Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non Hodgkin´s lymphoma. N Engl J Med 1993, 328:1002.
4. Cooper I.A. et al.: Randomized comparison of MACOP-B with CHOP in patients with intermediate-grade non-Hodgkin´s lymphoma. J Clin Oncol 1995, 12:769.
5. Linch D.C. et al.: A randomized comparison of a third-generation regimen (PACEBOM) with a standardregimen (CHOP) in patients with histologically aggressive non-Hodgkin´s lymphoma: a British National Lymphoma Investigation report. Br J Cancer 1996, 74:318.
6. Coiffier B. et al.: Peripheral T-cell lymphomas have a worse prognosis than B-cell lymphomas: a prospective study of 361 immunophenotyped patients treated with the LNH84 regimen. Ann Oncol 1990, 1:45.
7. Lippman S.M. et al.: The prognostic significance of the immunotype in diffuse large-cell lymphoma: a comparative study of the T-cell and B-cell phenotype. Blood 1988, 72:436.
8. Gisselbrecht C. et al.: Prognostic significance of T-cell phenotype in aggressive non-Hodgkin´s lymphomas. Groupe d´Etudes des Lymphomes de l´Adulte (GELA). Blood 1998, 92:76.
9. The International Non-Hodgkin´s Lymphoma Project: A predictive model for aggressive non-Hodgkin´s lymphoma. N Engl J Med 1993, 329, 987.
10. Reyes F. et al.: Superiority of the ACVBP regimen over a combined treatment with three cycles of CHOP followed by involved field radiotherapy in low risk localized aggressive non Hodgkin´s lymphoma: the LNH93-1 study. Ann Oncol 2002, 13 (suppl 2, abstract 80).
11. Tilly H. et al.: Survival advantage of ACVBP regimen over standard CHOP in the treatment of advanced aggressive non-Hodgkin´s lymphoma (NHL). The LNH 93-5 study. Ann Oncol 2002, 13 (suppl 2, abstract 82).
12. Bonnet C. et al.: Radiotherapy is unnecessary in elderly patients with localized aggressive non Hodgkin lymphoma: results of the LNH 93-4 study. Ann Oncol 2002, 13 (suppl 2, abstract 79).
13. Pfreundschuh M. et al.: 2-weekly CHOP (CHOP-14): the new standard regimen for patients with aggressive non-Hodgkin´s lymphoma (NHL) >60 years of age. Ann Oncol 2002, 13 (suppl 2, abstract 81).
14. Coiffier B. et al.: CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. N Eng J Med 2002, 346:235.
15. Pfreundschuh M. et al.: CHOEP (CHOP+etoposide) is the new standard regimen for young patients with low-risk (low LDH) aggressive non-Hodgkin´s lymphoma (NHL). Ann Oncol 2002, 13 (suppl 2, abstract 244).
16. Haioun C. et al.: Survival benefit of high-dose therapy in poor-risk aggressive non Hodgkin´s lymphoma: final analysis of the prospective LNH87-2 protocol - a Groupe d´Etude des Lymphomes de l´Adulte study. J Clin Oncol 2000, 18:3025.
17. Santini G. et al.: VACOP-B versus VACOP-B plus autologous bone marrow transplantation for advanced diffuse non-Hodgkin´s lymphoma: results of a prospective randomized the non-Hodgkin´s Lymphoma Cooperative Study Group. J Clin Oncol 1998, 16:2796.
18. Reyes F. et al.: Failure of first-line inductive high-dose chemotherapy (HDC) in poor-risk patients (PTS) with aggressive lymphoma: updated results of the randomized LNH93-3 study. Blood 1997, 90 (suppl 1, abstract 594).
19. Verdonck L.F. et al.: Comparison of CHOP chemotherapy with autologous bone marrow transplantation for slowly responding patients with aggressive non-Hodgkin´s lymphoma. N Engl J Med. 1995, 332:1045.
20. Martelli M. et al.: High-dose chemotherapy followed by autologous bone marrow transplantation versus dexamethason, cisplatin, and cytarabin in aggressive non-Hodgkin´s lymphoma with partial response to front-line chemotherapy: a prospective randomized Italian multicenter study. J Clin Oncol 1996, 14:534.
21. Philip T. et al.: Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin´s lymphoma. N Engl J Med 1995, 333:1540.
22. Bosly A. et al.: Superiority of late over early intensification in relapsing/refractory diffuse large-cell non-Hodgkin´s lymphoma. Blood 1997, 90 (suppl 1, abstract 594).
23. Philip T. et al.: High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation after failure of conventional chemotherapy in adults with intermediate-grade or high-grade non-Hodgkin´s lymphoma. N Engl J Med 1987, 316:1493.
24. Vose J. et al.: Multivariate analysis of autotransplant for patients with aggressive non-Hodgkin´s lymphoma failing primary induction therapy. Blood 1997, 90 (suppl 1, abstract 594).
25. Olivieri A. et al.: DHAP regimen plus G-CSF as salvage therapy and priming for blood progenitor cell collection in patients with poor prognosis lymphoma. Bone Marrow Transplant 1995, 16:85.
26. Kroger N. et al.: Mobilizing peripheral blood stem cells with high-dose G-CSF alone is as effective as with Dexa-BEAM plus G-CSF in lymphoma patients. Br J Haematol 1998, 102:1101.
27. Dreger P. et al.: Autologous progenitor cell transplantation: prior exposure to stem cell-toxic drugs determines yield and engraftment of peripheral blood progenitor cell but not of bone marrow grafts. Blood 1995, 86:3970.
28. Stewart D.A. et al.: Superior autologous blood stem cell mobilization from dose-intensive cyclophosphamide, etoposide, cisplatin plus G-CSF than from less intensive chemotherapy regimens. Bone Marrow Transplant 1999, 23:111.
29. Moskowitz C.H. et al.: Ifosfamide, carboplatin, and etoposide: a highly effective cytoreduction and peripheral-blood progenitor-cell mobilization regimen for transplant-eligible patients with non-Hodgkin´s lymphoma. J Clin Oncol 1999, 17:3776.
30. Schmitz N. et al.: Randomised trial of filgrastim-mobilised peripheral blood progenitor cell transplantation versus autologous bone-marrow transplantation in lymphoma patients. Lancet 1996, 347:353.
31. Hartmann O. et al.: Peripheral blood stem cell and bone marrow transplantation for solid tumors and lymphomas: hematologic recovery and costs. Ann Intern Med 1997, 126:600.
32. Damiani D. et al.: Randomized trial of autologous filgrastim-primed bone marrow transplantation versus filgrastim-mobilized peripheral blood stem cell transplantation in lymphoma patients. Blood 1997, 90:36.
33. Gribben J. et al.: Immunologic purging of marrow assessed by PCR before autologous bone marrow transplantation for B-cell lymphoma. N Engl J Med 1991, 325:1525.
34. Williams C. et al.: Purging of bone marrow in autologous bone marrow transplantation for non-Hodgkin´s lymphoma: A case-matched comparison with unpurged cases by the European Blood and Marrow Transplant Lymphoma Registry. J Clin Oncol 1996, 14:2454.
35. Sharp J. et al.: Outcome of high-dose therapy and autologous transplantation in non-Hodgkin´s lymphoma based on the presence of tumor in the marrow or infused hematopoietic harvest. J Clin Oncol 1996, 14:214.
36. Shipp A.M. et al.: International consensus conference on high-dose therapy with hematopoietic stem cell transplantation in aggressive non-Hodgkin´s lymphomas: report of the jury. J Clin Oncol 1999, 17:423.
37. Mounier N., Gisselbrecht C.: Conditioning regimens before transplantation in patients with aggressive non-Hodgkin´s lymphoma. Ann Oncol 1998, 9 (suppl 1):15.
38. Fisher R.I.: Diffuse large-cell lymphoma. Ann Oncol 2000, 11 (suppl 1):29.
39. Rossi D., Gaidano G.: Molecular heterogeneity of diffuse large B-cell lymphoma: implications for disease management and prognosis. Hematology 2002, 7:239.
Postępy Nauk Medycznych 3-4/2003
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych