Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 3-4/2003, s. 99-105
Barbara Nasiłowska
Geny oporności na leki
Multidrug resistance genes
Klinika Transplantacji Komórek Krwiotwórczych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Bożena Mariańska
Streszczenie
Oporność na leki cytostatyczne stanowi ważny problem kliniczny i jest przedmiotem intensywnych badań. W pracy przedstawiono najważniejsze mechanizmy lekooporności, metody ich badania oraz możliwości przełamywania lub omijania.
Summary
Multidrug resistance, the important clinical problem, is part of intensively conducting research and clinical work. The most important mechanisms of drug resistance, methods of their detecting and the ways of their reversing were presented in this article.
Słowa kluczowe: gen oporności, lek.
Poznawanie mechanizmów oporności na leki jest jednym z najważniejszych kierunków prowadzonych obecnie badań nad nowotworami i metodami ich skutecznego leczenia.
Oporność na cytostatyki jest intensywnie badana od ponad trzydziestu lat. W 1968 r. Kessel i wsp. wykazali krzyżową oporność wyizolowanych komórek białaczkowych myszy na leki cytostatyczne (1), a w 1970 r. podobne wyniki uzyskali Biedler i Rhiem na komórkach białaczkowych chomika (2). W 1979 Goldie i Coldman przedstawili zaś matematyczny model tego zjawiska, oparty na fakcie, że komórki nowotworowe o dużej częstości spontanicznych mutacji szybko uodporniają się na określony lek. Uznali oni, więc, że aby zminimalizować skutki tego procesu celowe byłoby jednoczesne zastosowanie kilku leków o różnych punktach uchwytu i mechanizmach działania w obrębie komórki (3). Te i inne badania dały początek nowoczesnej polichemioterapii nowotworów.
PODZIAŁ I MECHANIZMY OPORNOŚCI NA LEKI
Istnieje wiele podziałów lekooporności, wśród których najistotniejsze jest wyodrębnienie oporności pierwotnej, stwierdzanej przed poddaniem komórek nowotworowych działaniu chemio- i/lub radioterapii, oporności wtórnej, stymulowanej tymi metodami terapeutycznymi i innymi czynnikami fizycznymi i chemicznymi oraz oporności selektywnej i wielolekowej (4). Do chwili obecnej opisano kilkanaście mechanizmów oporności, z których najlepiej poznany jest proces usuwania leków z komórki i/lub jądra komórkowego przez błonowe białko transportowe, glikoproteinę P (P-gp), odkrytą w 1976 roku przez Juliano i Linga (5). P-gp jest syntetyzowana przez geny oporności wielolekowej (multidrug resistance genes, mdr), podzielone u człowieka na dwie klasy (6,7):
1. Gen mdr1 syntetyzujący błonowe białko transportowe.
2. Gen mdr2/mdr3 wykazujący 80% homologii do mdr1 i być może syntetyzujący białko spełniające również pewne funkcje transportowe (8).
Poszczególne białka różnią się między sobą liczbą i sekwencją aminokwasów.
Mdr1, zlokalizowany jest podobnie jak mdr2/mdr3 na chromosomie 7 (7q21), zawiera 28 egzonów, czyli kodujących odcinków DNA. Produktem genu mdr1 jest 6-pętlowy łańcuch białkowy wbudowany w błony komórkowe, składający się z 1280 aminokwasów tworzących dwie przezbłonowe domeny hydrofobowe TMD (transmembrane domains) 1 i 2 oraz dwie wiążące nukleotydy domeny hydrofilne, położone wewnątrzkomórkowo, NBD (nucleotide binding domains) 1 i 2. TMD odpowiadają za swoistość transportowanych substratów, a NBD za wiązanie i hydrolizę ATP (6, 9). Na rycinie 1 przedstawiono schematyczny model białkowego produktu genu mdr1.
Ryc. 1. Schematyczny model białkowego produktu genu mdr1 (objaśnienia w tekście).
Postać prekursorowa P-gp, tzw. pre-P-gp, jest białkiem o ciężarze 140kD pozbawionym właściwych funkcji. „Dojrzała” i aktywna Pgp (postać klasyczna), o ciężarze 170 kD, powstaje w wyniku kilku procesów: glikozylacji, fosforylacji oraz hydrolizy ATP. Drugi z wymienionych procesów jest następstwem pobudzenia kinazy C i prawdopodobnie także A, zależnej od cAMP (6).
Układ mdr1/P-gp występuje w prawidłowych komórkach narządów spełniających funkcje wydzielniczo-wydalnicze (śródbłonek naczyń mózgowych, ślinianki, tarczyca, kora nadnerczy, nabłonek oskrzelików płucnych, kanalików gruczołów mlekowych, kanalików żółciowych, proksymalnych kanalików nerkowych oraz nabłonek jelitowy, łożysko, jajniki, jądra) oraz w hematopoetycznych komórkach macierzystych (haematopoietic stem cells, HSC) i prawidłowych komórkach krwi obwodowej (limfocyty, granulocyty obojętnochłonne, monocyty) (10, 11). Siła ekspresji mdr1/P-gp jest różna w prawidłowych komórkach szpiku i krwi obwodowej: największa w HSC (w koekspresji z antygenem CD34) i naturalnych komórkach cytotoksycznych (natural killer cells, NK), mniejsza w limfocytach T, a najmniejsza, przy której P-gp traci aktywność pompy błonowej, w granulocytach obojętnochłonnych, limfocytach B i monocytach (12, 13).
P-gp należy do nadrodziny błonowych białek transportowych zależnych od ATP (ATP – binding casette proteins, ABC). Jest to kompleks białek regulujących dwukierunkowy transport przez błony zewnątrz- i wewnątrzkomórkowe substratów egzogennych (m.in. węglowodanów, aminokwasów, peptydów i białek, kwasów tłuszczowych, syntetycznych i naturalnych toksyn, jonów metali) i endogennych (m.in. hormonów sterydowych, bilirubiny i cytokin), związków o właściwościach lipofilnych i hydrofobowych.
Dotychczas wyodrębniono w organizmie człowieka 51 genów kodujących białka ABC (7 podrodzin różniących się sekwencją aminokwasów oraz liczbą i organizacją przezbłonowych domen TMD i domen wiążących nukleotydy NBD) spośród ponad 100 stwierdzanych w organizmach procaryota (organizmy nie posiadające jądra komórkowego – bakterie i sinice) i eucaryota (organizmy wyższe). U człowieka mutacje w obrębie tych genów są przyczyną chorób uwarunkowanych genetycznie, m.in.: mukowiscydozy, zespołów neurologicznych, zwyrodnienia siatkówki, zaburzeń w przemianach cholesterolu i żółci, a także niektórych niedokrwistości (4, 6, 8, 14, 15, 16).
100-krotne wzmożenie siły ekspresji mdr1/P-gp w stosunku do obserwowanego w prawidłowych komórkach o najsilniejszej ekspresji objawia się opornością na leczenie stosowane w nowotworach układu krwiotwórczego (wszystkie typy ostrych i przewlekłych białaczek, białaczka włochatokomórkowa, ziarnica złośliwa, chłoniaki nieziarnicze, szpiczak plazmocytowy), zespołach mielodysplastycznych oraz w nowotworach innych układów i narządów zawierających komórki, w których stwierdza się fizjologiczne występowanie mdr1/P-gp.
Kilkanaście lat po odkryciu P-gp zaczęły się pojawiać doniesienia o innych białkach – opisane w 1992 r. „białko związane z opornością wielolekową” (multidrug resistance – associated protein, MRP1), w 1993 r. „białko związane z opornością w płucach” (lung resistance-related protein, LRP) i ostatnio, w 1998 r., „białko oporności raka sutka” (breast cancer resistance protein, BCRP) – odpowiedzialnych za wypłukiwanie leków z komórek nowotworowych i wynikającą stąd oporność na leczenie w chorobach nowotworowych układu krwiotwórczego oraz innych układów i narządów. MRP i BCRP, podobnie jak P-gp, należą do nadrodziny ABC, a różnią się jedynie budową cząsteczki, konkretnie liczbą TMD i NBD.
Białko spełnia funkcje transportowe, jeśli składa się z co najmniej 2 TMD i 2 NBD i stanowi tzw. pełny transporter (P-gp i MRP1). Natomiast półtransportery zawierają 1 TMD i 1 NBD, a aktywność pompy ATP-zależnej uzyskują tworząc dimery (9, 14). Takim białkiem jest BCRP.
Spośród 6 dotychczas poznanych białek MRP odpowiedzialnych za transport anionów organicznych (multispecific organic anion transporter, MOAT), w tym sprzężonych z glutationem, kwasem glukuronowym i siarkowym najlepiej poznane jest MRP1. Jest to białko o masie 190 kD zawierające charakterystyczną dodatkową, poza TMD1,2 i NBD1,2 glikozylowaną domenę przezbłonową TMD0 na końcu N- łańcucha białkowego, syntetyzowane przez gen mrp1 zlokalizowany na chromosomie 16 (16p13) (17).
Ekspresję układu mrp1/MRP1 stwierdza się we wszystkich, prawidłowych i nowotworowych komórkach układu krwiotwórczego (spośród prawidłowych – największą w limfocytach T) oraz innych układów i narządów. Największą ekspresję, wywołującą oporność na leczenie w chorobach nowotworowych układu krwiotwórczego, obserwuje się w przewlekłej białaczce limfatycznej i w ostrej białaczce nielimfoblastycznej (OBNL), mniejszą w ostrej białaczce limfoblastycznej (OBL), przewlekłej białaczce szpikowej, chłoniakach ziarniczych i nieziarniczych oraz w szpiczaku plazmocytowym (17, 18, 19). Leki cytostatyczne będące substratami MRP1 są sprzęgane głównie z glutationem i aktywnie usuwane z komórki. W tabeli 1 przedstawiono sprzęgane substraty MRP1.
Tabela. 1. Substraty MRP1 sprzęgane z glutationem, kwasem glukuronowym lub kwasem siarkowym (17).
GlutationKwas glukuronowyKwas siarkowy
Doksorubicyna (DOX) Daunorubicyna (DNR)
Etopozyd (VP) Winkrystyna (VCR) Melfalan
Cisplatyna
Leukotrien C4
Etopozyd (VP) Estradiol
Bilirubina
Sole żółciowe
Sole żółciowe


MRP1 jest również głównym transporterem innego anionu organicznego – metotreksatu (20). Natomiast ostatecznie nie rozstrzygnięto, czy oporność na mitoksantron jest zależna od aktywności MRP1 (21).
BCRP o masie 72,6kD, kodowane przez gen zlokalizowany na chromosomie 4 (4q22), jest najmniej poznane. Silną ekspresję bcrp/BCRP stwierdzono w prawidłowych komórkach łożyska, jelita cienkiego i grubego oraz wątroby. Spełnia ono funkcje fizjologiczne jako białko należące do kompleksu ABC, ale wydaje się, że ma ono również wpływ na wyniki leczenia chorób nowotworowych m.in. układu krwiotwórczego, głównie OBNL (14, 22, 23, 24) i jest odpowiedzialne za transport błonowy kilku leków przeciwnowotworowych: daunorubicyny, doksorubicyny, mitoksantronu oraz topotekanu (25).
Natomiast LRP stanowi 70% kompleksu rybonukleoproteinowego (większe białko krypt – major vaults protein, MVP) i jest podstawową jednostką białkową krypt, organelli komórkowych zdolnych do szybkiego i swobodnego ruchu w cytoplazmie, odpowiadających za transport z jądra komórkowego i sekwestrację leku przeciwnowotworowego (26). Krypty występują w prawidłowych komórkach, a przemiany nowotworowe powodują zmiany w ekspresji układu lrp/LRP. Jego nadekspresja, głównie w OBNL, szpiczaku plazmocytowym, chłoniakach nieziarniczych i zespołach mielodysplastycznych, jest przyczyną oporności na zastosowane w leczeniu: daunorubicynę, doksorubicynę, mitoksantron, winkrystynę, melfalan, etopozyd, cisplatynę, karboplatynę, L-asparaginazę (23, 26). Gen kodujący białko LRP o masie 110kD 2 znajduje się, podobnie jak mrp1, na chromosomie 16 (16p11) (27).
Podkreśla się niekorzystny wpływ pewnych mechanizmów oporności na wyniki leczenia i przebieg ostrych białaczek, w OBNL – głównie mdr1/P-gp, mrp1/MRP1, lrp/LRP (28, 29, 30, 31), a w OBL – mdr1/P-gp (32, 33), zwracając szczególną uwagę na wyniki testów czynnościowych oceniających funkcje P-gp i MRP1 w OBNL (29, 34) i P-gp w OBL (33). W badaniu SWOG (South West Oncology Group) na dotychczas największej grupie 352 chorych na OBNL de novo stwierdzono, że tylko koekspresja i aktywność kilku, a nie każdego z osobna, mechanizmów oporności na leczenie (P-gp, MRP1, LRP), miała negatywny wpływ na przebieg choroby. Związek występowania ekspresji mdr1/P-gp u chorych na OBNL z wiekiem, niekorzystnymi zmianami cytogenetycznymi oraz ekspresją antygenu CD34 na komórkach białaczkowych, potwierdzono w wielu publikacjach (28, 29, 30, 35, 36, 37). Odsetek chorych na OBNL z tymi niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi, nie odpowiadających na leczenie indukujące jest wysoki i wynosi 40-56% (35, 38).
W kilku publikacjach podkreśla się związek dobrych wyników terapii antracyklinami w OBNL M3 i możliwość uzyskania długotrwałych remisji u ponad 70% chorych z brakiem lub bardzo słabą ekspresją mdr1/P-gp, mrp1/MRP1 i lrp/LRP, co jest charakterystyczne dla tego typu białaczki (28, 39, 40).
METODY BADANIA MARKERÓW OPORNOŚCI
W badaniach genów oraz ich produktów (białek) stosowane są metody jakościowe, ilościowe i czynnościowe. Dobór metody zależy m.in. od rodzaju materiału przeznaczonego do badania (wycinki guzów litych, szpik, krew, płyny ustrojowe) i możliwości diagnostycznych danego laboratorium. Wskazane jest, aby w badaniach lekooporności uwzględniać jak najwięcej mechanizmów ją powodujących z uwagi na to, że w przypadku braku odpowiedzi na zastosowane leczenie (pierwotna oporność na terapię) najpowszechniej badany układ mdr1/P-gp może być niewykrywalny lub niefunkcjonujący jako pompa błonowa w komórkach nowotworowych, a za niepomyślny wynik leczenia odpowiada inny mechanizm.
1. Metody wykrywające specyficzne sekwencje kwasów nukleinowych:
a) Hybrydyzacja z zastosowaniem swoistych sond wykrywających poszukiwaną, nie amplifikowaną sekwencję DNA lub RNA.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Kessel D. et al.: Uptake and retention of daunomycin by mouse leukemic cells as factor in drug response. Cancer Res, 1968, 28:938-941.
2. Biedler J.R., Riehm H.: Cellular resistance to actinomycin D in Chinese hamster cells in vitro:cross-resistance, radioautographic and cytogenetic studies. Cancer Res, 1970, 30:1174-1184.
3. Goldie J., Coldman A.: A mathematical model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate. Cancer Res, 1979, 63:1727-1731.
4. Marie J.P.: Drug resistance and its modifications in haematological malignancies. Degos L, Linch DC, Lowenberg B. Textbook of Malignant Haematology. 1st ed. United Kingdom:Dunitz M Ltd, 1999, p. 299-313.
5. Juliano R.L., Ling V.: A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster cells ovary cell mutants. Biochem Biophys Acta, 1976, 455:152-162.
6. Germann U.A.: P-glycoprotein- a mediator of multidrug resistance in tumor cells. Eur J Cancer, 1996, 32A:927-944.
7. Van der Bliek A.M. et al.: Sequence of mdr3 cDNA encoding a human P-glycoprotein. Gene, 1988, 71:401-411.
8. Raggers R.J. et al.: Lipid traffic:The ABC of transbilayer movement. Traffic, 2000, 1:226-234.
9. Jones P.M., George A.M.: Symmetry and structure in P-glycoprotein and ABC transporters what goes around and comes around. Eur J Biochemistry, 2000, 267:5298-5305.
10. Drach D. et al.: Subpopulation of normal peripheral blood and bone marrow cells express a functional multidrug resistant phenotype. Blood, 1992, 80:2729-2734.
11. Chaudhary P.M. et al.: Expression and activity of the multidrug resistance P-glycoprotein in human peripheral blood lymphocytes. Blood, 1992, 80:2735-2739.
12. List A.F.: Role of multidrug resistance and its pharmacological modulation in acute myeloid leukemia. Leukemia, 1996, 10:36-38.
13. Klimecki W.T. et al.: P-glycoprotein expression and function in circulating blood cells from normal volunteers. Blood, 1994, 83:2451-2458.
14. Jamroziak K. i wsp.: Znaczenie białek transportowych nadrodziny ABC w oporności na leczenie ostrej białaczki szpikowej. Acta Haematologica Polonica, 2001, 32:131-145.
15. Dean M. et al.: The human ATP-binding cassette (ATP) transporter superfamily. J Lipid Res, 2001, 42:1007-1017.
16. Lehne G.: P-glycoprotein as a drug target in the treatment of multidrug resistant cancer. Curr Drug Targets, 2000, 1:85-99.
17. List A.F.: Non- P glycoprotein drug export mechanisms of multidrug resistance. Seminars in Hematology, 1997, 34 (suppl 5):20-24.
18. Nooter K. et al.: Multidrug resistance-associated protein (MRP) in haematological malignancies. Leuk Lymphoma, 1996, 20:381-387.
19. Loe D.W. et al.: Biology of the multidrug resistance -associated protein, MRP. Eur J Cancer, 1996, 32A:945-957.
20. Hooijberg J.H. et al.: Jansen G. Antifolate resistance mediated by the multidrug resistance proteins MRP1 and MRP2. Cancer Res, 1999, 59:2532-2535.
21. Poulain S. et al.: Expression of multidrug resistance-associated protein in myelodysplastic syndromes. Br J Haematology, 2000, 110:591-598.
22. Allikmets R. et al.: A human placenta -specific ATP-binding cassette gene (ABCP) on chromosome 4q22 that is involved in multidrug resistance. Cancer Res, 1998, 58:5337-5339.
23. Ross D.D.: Novel mechanisms of drug resistance in leukemia. Leukemia, 2000, 14:467-473.
24. Ross D.D. et al.: Expression of breast cancer resistance protein in blast cells from patients with acute leukemia. Blood, 2000, 96:365-358.
25. Scheffer G.L. et al.: Breast cancer resistance protein is localized at the plasma membrane in mitoxantrone- and topotecan- resistant cell lines. Cancer Res, 2000, 60:2589-2593.
26. Jamroziak K. i wsp.: Znaczenie białka związanego z opornością w płucach (LRP) w nowotworach układu krwiotwórczego. Acta Haematologica Polonica, 2002, 33:41-53.
27. Slovak M.L. et al.: The LRP gene encoding major vault protein associated with drug resistance maps proximal to MRP on chromosome 16:evidence that chromosome breakage plays a key role in MRP or LRP gene amplification. Cancer Res, 1885, 55:4214-4219.
28. Samdani A. et al.: Cytogenetics and P-glycoprotein (P-gp) are independent predictors of treatment outcome in acute myeloid leukemia (AML). Leukemia Res, 1996, 20:175-180.
29. Legrand O. et al.: Simultaneous activity of MRP1 and Pgp is correlated with in vitro resistance to daunorubicin and in vivo resistance in adult acute myeloid leukemia. Blood, 1999, 94:1046-1056.
30. Leith C.P. et al.: Frequency and clinical significance of the expression of the multidrug resistance proteins MDR/P-glycoprotein, MRP1 and LRP in acute myeloid leukemia. A Southwest Oncology Group study. Blood, 1999, 94:1086-1099.
31. Zhou D.C. et al.: Expression of multidrug resistance -associated protein (MRP) and multidrug resistance (MDR1) genes in acute myeloid leukemia. Leukemia, 1995, 9:1661-1666.
32. Goasguen J.E. et al.: Expression of the multidrug resistance-associated P-glycoprotein (P-170) in 59 cases of de novo acute lymphoblastic leukemia:prognostic implications. Blood, 1993, 81:2394-2398.
33. Boldt D.H. et al.: Analysis of multidrug resistance gene-1 (mdr1) expression and function in adult acute lymphoblastic leukemia. A SWOG study. Blood, 2002, 100:756a.
34. Legrand O. et al.: Pgp and MRP activities using calcein-AM are prognostic factors in adult acute myeloid leukemia patients. Blood, 1998, 91:4480-4488.
35. Sonneveld P., Wiemer E.: Assays for the analysis of P-glycoprotein in acute myeloid leukemia and CD34 subsets of AML blasts. Leukemia, 1997, 11:1160-1165.
36. Willman C.: Immunophenotyping and cytogenetics in older adults with acute myeloid leukemia:significance of expression of the multidrug resistance gene-1 (MDR1). Leukemia, 1996, 10 (suppl 1):533-535.
37. Leith C.P. et al.: Acute myeloid leukemia in the elderly:assessment of multidrug resistance (mdr1) and cytogenetics distinguishes biologic subgroups with remarkably distinct responses to standard chemotherapy. A SWOG study. Blood, 1997, 89:3323-3329.
38. Grimwade D. et al.: The predictive value of chierarchical cytogenetic classification in older adults with acute myeloid leukemia (AML): analysis of 1065 patients entered into the United Kingdom Medical Research Council AML 11 trial. Blood, 2001, 98:1312-1320.
39. Head D.R. et al.: Appelbaum FR. Treatment outcome with chemotherapy in acute promyelocytic leukemia:the SWOG experience. Leukemia, 1994, 8 (suppl 2):S38.
40. Michieli M. et al.: P-glycoprotein (P-gp), lung resistance-related protein (LRP) and multidrug resistance associated protein (MRP) expression in acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematology, 2000, 108:703-709.
41. Marie J.P. et al.: Measuring multidrug resistance expression in human malignancies:elaboration of consensus recommendations. Seminars in Hematology, 1997, 34 (suppl 5):63-71.
42. Beck W.T. et al.: Methods to detect P-glycoprotein- associated multidrug resistance in patients tumors:consensus recommendations. Cancer Res, 1996, 56:3010-3020.
43. Feller N. et al.: Functional detection of mdr1/P170 and mrp/190- -mediated multidrug resistance in tumor cells by flow cytometry. Br J Cancer, 1995, 72:543-549.
44. Einstein B.I.: The polymerase chain reaction. N Eng J Med, 1990, 322:178-183.
45. Saiki R.K. et al.: Enzymatic amplification of b-globin genomic sequences and restriction site analysis for diagnosis of sickle cell anemia. Science, 1985, 230:1350-1354.
46. Marie J.P. et al.: Measuring multidrug resistance expression in human malignancies:elaboration of consensus recommendations. Seminars in Hematology, 1997, 34 (suppl 5):63-71.
47. Van Hille B. et al.: Nonradioactive quatification of mdr1 mRNA by polymerase chain reaction amplification coupled with HPLC. Clin. Chem, 1995, 41:1087-1093.
48. Cross N.C.: Quantitative PCR techniques and applications. Br J Haematology, 1995, 89:693-697.
49. Pfitzner T., Engert A.: real-time PCR- applications in leukemia and lymphoma. Leuk Lymphoma Updates, 2000, 3:3-7.
50. Marlton P. et al.: Molecular characterization of 16 p deletions associated with inversion 16 defines the critical fusion for leukemogenesis. Blood,1995, 85:772-779.
51. Martinet D. et al.: Detection of 16p deletion by FISH in patients with inv(16) or t(16,16) and acute myeloid leukemia. Leukemia, 1997, 11:964-970.
52. Kuss B.J. et al.: The biological significance of the multidrug resistance gene MRP in inversion 16 leukemias. Leuk Lymphoma, 1996, 20:357-364.
53. Miyazaki K. et al.: TEL/AML1, the leukemia-related chimeric protein, overcomes drug resistance through transcriptional repression of multidrug resistance -1 (mdr1) gene expression. Blood, 2002, 100:67a.
54. Linenberger M.L. et al.: Appelbaum FR, Bernstein ID. Multidrug-resistant phenotype and clinical responses to gemtuzumab ozogamicin. Blood, 2001, 98:988-994.
55. Sonneveld P.: Reversal of multidrug resistance in acute myeloid leukaemia and other haematological malignancies. Eur. J Cancer, 1996, 32A:1062-1069.
56. Gerrard G. et al.: Inhibition of P-gp activity in AML patients treated with Zosuquidar Trihydrochloride (LY335979):in vitro data from a phase I trial. Blood, 2002, 100:67a.
57. Mistry P. et al.: In vitro and in vivo reversal of P-glycoprotein -mediated multidrug resistance by a novel potent modulator, XR 9576. Cancer Res, 2001, 61:749-758.
58. Arceci R.J.: Can multidrug resistance mechanisms br modified? Br J Haematology, 2000, 110:285-291.
59. Karp J.E.: MDR modulation in acute myelogenous leukemia: is it dead? Leukemia, 2001, 15:666-667.
60. Kitazono M. et al.: Reversal of LRP-associated drug resistance in colon carcinoma SW-620 cells. Int J Cancer, 2001, 91:126-131.
61. Baer M.R. et al.: The pipecolinate derivatives VX-710 (biricodar) and VX-853 are effective modulators of drug efflux mediated by the multidrug resistance proteins P-glycoprotein, Multidrug Resistance Protein and Breast Cancer Resistance Protein in acute myeloid leukemia. Blood, 2002, 100:67a.
62. Evers R. et al.: Inhibitory effect of the reversal agents V-104, GF120918 and Pluronic L61 on MDR1 Pgp-, MRP1- and MRP2- mediated transport. Br J Cancer, 2000, 83:366-374.
63. List A.F., Chakos H.: Glinsmann-Gibson B et al. Reversal of classical and non-P-glycoprotein (P-gp) mediated multidrug resistance (MDR) by BIBW-22. Blood, 1995, 86 (suppl.1):516a.
64. Li X. et al.: Sensistization of multidrug-resistant human leukemia cells with MDR1-targeted antisense and inhibition of drug-mediated MDR1 induction. Leukemia, 1997,11:950-957.
65. Ohno N. et al.: Expression of functional lung resistance-related protein predicts poor outcome in adult t-cell leukemia. Blood, 2001, 98:1160-1165.
Postępy Nauk Medycznych 3-4/2003
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych