Ludzkie koronawirusy - autor: Krzysztof Pyrć z Zakładu Mikrobiologii, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 3/2004, s. 12-17
Krzysztof Simon
Przewlekłe zapalenie wątroby typu B – krytyczna ocena współczesnych możliwości leczenia
Chronic hepatitis B – the critical assessment the current methods of therapy
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Gładysz
Streszczenie
Przewlekłe zakażenie wirusem typu B(HBV) zapalenia wątroby jest istotnym problemem epidemiologicznym i klinicznym, prowadzącym do poważnych następstw w tym marskości wątroby, niewydolności wątroby i raka wątrobowokomórkowego. Aktualnie w leczeniu pwzw. t B stosuje się preparaty interferonu alfa lub lamiwudynę. Kwalifikacja do terapii przeciwwirusowej wymaga dokładnej oceny wstępnej z uwzględnieniem wielu przeciwwskazań oraz sytuacji szczególnych, a następnie systematycznego monitorowania przebiegu leczenia. Odrębnego postępowania wymagają szczególne problemy kliniczne, takie jak utrzymywanie się replikacji HBV po serokonwersji w układzie „e” i „s”, współzakażenia HCV, HDV lub HIV, zespoły nakładania, manifestacje pozawątrobowe zakażenia HBV, zakażenie HBV u osób dializowanych. Pomimo znacznego postępu, jaki dokonał się do tej pory w zakresie postępowania w przewlekłym wzw typu B, skuteczność obecnie dostępnych możliwości terapeutycznych jest często niewystarczająca.
Summary
Chronic hepatitis B remains the significant epidemiological and clinical problem. Their serious sequelae include liver cirrhosis, liver failure and hepatocellular carcinoma. Two therapeutic possibilities: interferon alfa and lamivudine, are currently available for chronic hepatitis B. Qualifying for antiviral therapy needs careful initial assessment, regarding of contraindications and certain conditions, and then close monitoring during treatment. Active HBV replication remaining despite HBeAg and HBsAg seroconversion, HBV/HCV, HBV/HDV and HBV/HIV coinfections, overlap syndromes, extrahepatic manifestations of HBV infection, haemodialysis are special clinical conditions requiring certain management. Despite the significant progress in hepatitis B management, currently available therapies are often ineffective and unsuitable for certain patient populations.
Do najistotniejszych współczesnych problemów zdrowia publicznego zaliczane są zakażenia wirusami pierwotnie hepatotropowymi: HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, HGV?, TTV?, SEN-V? obserwowane u ok. 5% populacji na świecie. Do chronizacji procesu, a w konsekwencji ewentualnego rozwoju marskości i pierwotnego raka wątroby dochodzi zasadniczo jedynie w zakażeniu HBV, HCV i HDV. Znane są też liczne manifestacje pozawątrobowe zakażenia tymi wirusami.
W Polsce zapadalność na zakażenie HBV wynosiła w latach 2000-2003 7,3-4,43/100 tys. i w przeciwieństwie do zakażenia HCV, stale się zmniejsza. Liczba osób zakażonych oceniana jest na ok. 730 tys., w tym aktywnie replikujących wirusa na ok. 380 tys. (15). Natomiast nieznana i bardzo trudna do oceny jest liczba pacjentów z minireplikacją HBV, bowiem różne znaczniki zakażenia HBV stwierdza się u ok. 20% populacji, w tym obecność HBsAg u 1-1,5%. U ok. 7% zakażonych dorosłych i aż u 90% niemowląt dochodzi do przejścia procesu zapalnego w stan przewlekły. 1,3-5,9% pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby t. B rocznie rozwija marskość wątroby, czyli dotyczy to aż 25-40% zakażonych.
Celem leczenia przewlekłego zapalenia wątroby związanego z zakażeniem HBV jest uzyskanie trwałej supresji replikacji wirusa i remisja choroby wątroby. Skuteczność leczenia ocenia się wykazaniem: braku obecności HBV DNA w surowicy krwi, serokonwersji HBeAg do anty-HBe oraz (trudniej osiągalne) HBsAg do anty-HBs); normalizacji biochemicznej procesu zapalnego oraz poprawy obrazu histologicznego wątroby, czyli zahamowania, spowolnienia lub regresji aktywności zapalno-martwiczej i włóknienia miąższu wątroby (4,12). Skuteczna terapia zmniejsza ryzyko rozwoju marskości wątroby oraz raka wątrobowokomórkowego (HCC), prowadzi do zwiększenia przeżywalności, poprawy jakości życia, a także, co nie bez istotnego znaczenia epidemiologicznego,do ograniczenia zaraźliwości i szerzenia się zakażenia HBV. Wykazano bowiem, że prawdopodobieństwo zakażenia HBV po ekspozycji związanej z uszkodzeniem skóry wynosi aż 30%. Znane są też inne efektywne drogi zakażenia: np. seksualna, okołoporodowa, śródmaciczna.
Skuteczność terapii p wzw t. B, pomimo znacznego postępu wiedzy oraz intensywnych badań nad optymalnymi schematami terapeutycznymi i prób zastosowania nowych leków, pozostaje wciąż niewystarczająca.
Wstępna ocena osób zakażonych HBV obejmuje: wywiad (z uwzględnieniem czynników ryzyka zakażenia oraz narażenia na działanie czynników hepatotoksycznych np. alkoholu); badanie przedmiotowe; badania laboratoryjne (morfologia krwi łącznie z płytkami krwi, aktywność aminotransferaz, GGTP, fosfatazy alkalicznej, czas protrombinowy, stężenie bilirubiny, białka całkowitego z rozdziałem elektroforetycznym); ocenę replikacji HBV (HBeAg/anty-HBe, HBV DNA met.hybrydyzacji lub PCR); poszukiwanie innych przyczyn przewlekłej choroby wątroby (z podstawowych badanie stężenia: alfa-1 antytrypsyny, ceruloplazminy, żelaza i ferrytyny, obecności autoprzeciwciał: ANA, ASMA, AMA, LKM-1), oznaczenie anty-HCV, anty-HIV; badania w kierunku wykrycia pierwotnego raka wątroby (AFP, USG jamy brzusznej); ocenę histopatologiczną bioptatu wątroby. Badanie histopatologiczne bioptatu wątroby umożliwia określenie etiologii uszkodzenia, aktywności zapalno-martwiczej (ang. grading) i stopnia zaawansowania włóknienia wątroby(ang. staging), jest też elementem oceny odpowiedzi na leczenie (4, 12).
Obecnie w Polsce do leczenia przewlekłego zapalenia wątroby t. B zarejestrowane są następujące leki: rekombinowany IFN a, pegylowany IFN a, consensus IFN będący mieszaniną IFN a, IFN b i IFN g, naturalny IFN a z ludzkich leukocytów, oraz analogi nukleozydowe: lamiwudyna i ostatnio adefowir dipiwoksyl – choć brak jest szerszych doświadczeń krajowych w wykorzystaniu tego leku. Istnieje też kilka innych leków z grupy analogów nukleozydowych skutecznych u zakażonych HBV i oczekujących na rejestrację w Polsce.
KWALIFIKACJA DO LECZENIA
Do ogólnie przyjętych kryteriów kwalifikujących do leczenia IFN alfa (4, 13) zaliczamy:
– obecność w surowicy HBsAg, HBeAg przez więcej niż 6 miesięcy i/lub obecny HBVDNA w surowicy krwi lub w wątrobie,
– wiek poniżej 65-70 roku życia,
– aktywność aminotransferaz przekraczająca normę, co najmniej dwukrotnie w czasie ostatnich 3 miesięcy (leczy się też pacjentów z prawidłową aktywnością aminotransferaz spełniających pozostałe kryteria kwalifikacji do leczenia, niemniej skuteczność takiej terapii jest niska),
– obecne histologicznie cechy przewlekłego zapalenia wątroby lub istotne klinicznie manifestacje pozawątrobowe zakażenia HBV,
– pisemna zgoda na leczenie i systematyczne monitorowanie.
Natomiast do kryteriów dyskwalifikujących od leczenia interferonem alfa zaliczamy:
a. kryteria bezwględne:
– brak możliwości współpracy z pacjentem,
– niespełnianie kryteriów kwalifikacyjnych,
– ciężkie choroby ogólnoustrojowe,
– choroby autoimmunologiczne,
– psychoza lub depresja!?,
– niepoddająca się leczeniu padaczka,
– niewyrównana marskość wątroby,
– ciąża i okres karmienia,
– neutropenia poniżej 1500 kom/mm3 lub trombocytopenia poniżej 50 tys/mm3;
b. kryteria względne:
– wiek powyżej 70 roku życia,
– niewyrównana cukrzyca,
– nefropatia cukrzycowa,
– łuszczyca,
– aktualnie prowadzone leczenie immunosupresyjne.
Niezależnie od powyższych, nie powinni być leczeni pacjenci, u których w surowicy nie wykrywa się HBV DNA lub liczba kopii HBV DNA w surowicy oceniana metodą PCR wynosi poniżej 105 kopii/ml (wartość przyjęta arbitralnie – 4,9); dotyczy to zarówno terapii interferonem, jak i lamiwudyną. Kryteria te w sposób istotny ograniczają liczbę osób zakażonych HBV u których, dostępnymi aktualnie środkami, można w ogóle rozpocząć leczenie przyczynowe.
Znanych jest szereg czynników korzystnych prognostycznie przy leczeniu IFN alfa i należy do nich zaliczyć: płeć żeńską, krótki czas od momentu zakażenia, przebyte ostre wirusowe zapalenie wątroby, zakażenie szczepem dzikim HBV, obecność HBeAg w surowicy, niską wiremię HBV, wysoką aktywność aminotransferaz, duże nasilenie aktywności zapalnej w badaniu histopatologicznym bioptatu wątroby, brak współzakażenia HDV, HIV, ale i HCV- immunokompetencję (6, 13).
Kryteriami kwalifikacyjnymi do leczenia lamiwudyną są: aktywna replikacja HBV oraz histologiczne cechy przewlekłego zapalenia lub marskości wątroby, lub istotne klinicznie manifestacje pozawątrobowe zakażenia HBV. Czynnikiem korzystnej odpowiedzi na leczenie lamiwudyną u pacjentów HBeAg dodatnich jest wyjściowa aktywność aminotransferaz – im wyższa tym lepsza odpowiedź na leczenie.
Kolejnym lekiem przeciwwirusowym dostępnym od niedawna jest adefowir dipiwoksyl, analog nukleotydowy monofosforanu adenozyny. Dotychczas przeprowadzone badania kliniczne wykazały jego skuteczność w terapii pacjentów zarówno z obecnym HBeAg (1, 8), jak i zakażonych mutantami precore lub po przebytej serokonwersji w układzie „e”, a także w przypadkach oporności na uprzednio stosowaną lamiwudynę. Istnieją pojedyncze doniesienia o rozwoju oporności HBV na adefowir po roku jego stosowania.
TERAPIA I JEJ MONITOROWANIE
U osób z obecnym HBeAg w surowicy w terapii pierwotnej, jako postępowanie standardowe, stosuje się interferon alfa podskórnie w dawce 5 mln jednostek 3 razy w tygodniu przez 6 miesięcy. Ostatnie doniesienia jednoznacznie wskazują, że bardziej skuteczne są preparaty pegylowane interferonu alfa stosowane raz w tygodniu (5).
Przy przeciwwskazaniach do stosowania interferonu podaje się lamiwudynę, doustnie, w dawce 100 mg/d; przy niewydolności nerek należy zmniejszyć dawkę w zależności od klirensu kreatyniny. Leczenie należy prowadzić co najmniej przez rok (zwykle dłużej), do uzyskania serokonwersji w układzie „e”.
Przy nieskuteczności terapii lamiwudyną zaleca się podawanie adefoviru w dawce 10 mg/d doustnie, z modyfikacją dawek u chorych z niewydolnością nerek. Nie ustalono jak dotąd optymalnego czasu terapii, ale zaleca się jej kontynuację ponad rok, szczególnie przy nieobecności HBeAg (1, 8).
W przypadku nieskuteczności pierwotnego leczenia IFN alfa w reterapii stosuje się inny preparat interferonu alfa (np. IFN naturalny, rekombinowany). Natomiast terapia skojarzona IFN alfa z lamiwudyną okazuje się że nie poprawia ostatecznej skuteczności leczenia. Inną opcją terapeutyczną jest podawanie podwójnej dawki IFN alfa przez kolejne 6 miesięcy, lub zastosowanie lamiwudyny w dawce jak wyżej. Reterapia IFN alfa, po poprzednim niepowodzeniu, daje niestety niewielki odsetek odpowiedzi pozytywnych (12). Terapia IFN alfa jak i lamiwudyną i adefovirem powinna być systematycznie monitorowana. U pacjentów nie zgłaszających się regularnie na kontrole należy rozważyć przerwanie terapii (kwestia bezpieczeństwa terapii). Z licznych objawów niepożądanych związanych z IFN alfa, występujących praktycznie u każdego pacjenta, z poważniejszych obserwuje się najczęściej depresję jak i supresję szpiku, co może być przyczyną przedwczesnego przerwania terapii. Natomiast lamiwudyna jest dobrze tolerowana przez pacjentów, a objawy niepożądane (najczęściej wysypki skórne, zapalenie trzustki) występują sporadycznie.
Po zakończeniu leczenia pacjent wymaga obserwacji i systematycznych konsultacji minimum przez 12 miesięcy. Celowym wydaje się wykonanie biopsji po 12 miesiącach od zakończenia terapii, przede wszystkim u pacjentów u których nie doszło do zahamowania replikacji HBV i u których rozważane jest podjęcie reterapii, oraz u tych pacjentów u których mimo zahamowania replikacji HBV obserwuje się nieoczekiwanie progresję kliniczną choroby.
SKUTECZNOŚĆ TERAPII
W zależności od czasu oceny rozróżnia się odpowiedź w trakcie leczenia, bezpośrednio po jego zakończeniu (ETR – ang. end-of-treatment response), oraz 6 i 12 miesięcy po zakończeniu terapii (SR-6, SR-12 – ang. sustained response).
Przy osiągnięciu SR, w kontrolnej biopsji wątroby wykonanej po leczeniu, zazwyczaj obserwuje się częściową regresję zmian zapalno-martwiczych (4, 12).
Najbardziej czułym wykładnikiem obecności aktywnego zakażenia jest pomiar HBV DNA w surowicy; zmniejszenie wiremii poprzedza odpowiedź serologiczną, histologiczną i biochemiczną; najlepszym testem jest metoda PCR i ona powinna być stosowana do oceny aktywności zakażenia HBV (najnowsze testy wykrywają 102-103 kopii wirusa/mL). Techniki hybrydyzacji są znacznie mniej czułe (105-106 kopii/mL). Liczba pacjentów osiągających odpowiedź wirusologiczną (np. w konkretnym badaniu klinicznym) jest de facto uzależniona od rodzaju i czułości zastosowanego testu molekularnego (9).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Benhamou Y., et al.: Safety and efficacy of adefovir dipivoxil in patients co-infected with HIV-1 and lamivudine-resistant hepatitis B virus: an open-label pilot study. Lancet 2001; 358, 718-723.
2. Brunetto M.R., et al.: Treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B with interferon or pegylated interferon. J. Hepatol., 2003; 39, S164-S167
3. Chemin I., et al.: High incidence of hepatitis B infection among chronic hepatitis cases of unknown aetiology. J. Hepatol., 2001; 34, 447-454.
4. Conjeevaram H.S., Lok A.S.F.: Management of chronic hepatitis B. J. Hepatol., 2003; 38, S90-103.
5. Cooksley W.G.E., et al.: Peginterferon a-2a (40 kDa): an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. J. Vir. Hepatitis., 2003; 10, 298-305.
6. Craxi A., et al.: Interferon alfa for HBeAg-positive chronic hepatitis B. J. Hepatol., 2003; 39, S99-S105.
7. Craxi A., Licata A.: Clinical Trial Results of Peginterferons in Combination with Ribavirin. Sem. Liv. Dis., 2003, 23, suppl. 1,35-46.
8. Dusheiko G.: Adefovir dipivoxil for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B: a review of the major clinical studies. J. Hepatol., 2003; 9, S116-S123.
9. Esteban R.: Management of chronic hepatitis B: an overview. Semin. Liver. Dis., 2002; 22, Suppl 1, 1-6.
10. European guidelines for the clinical management and treatment of HIV-infected adults in Europe. The EACS Euroguidelines Group. AIDS 2003, 17, Suppl 2, S3-S26.
11. Leung N.: Clinical experience with lamivudine. Semin. Liver. Dis., 2002; 22, Suppl 1, 15-21.
12. Lok A.S.F., McMahon B.J.: Chronic hepatitis B. Hepatology, 2001; 34, 1225-1241.
13. Manns M.P.: Current state of interferon therapy in the treatment of chronic hepatitis B. Semin Liver. Dis., 2002; 22, Suppl 1, 7-13.
14. Marcellin P.: Advances in therapy for chronic hepatitis B. Semin. Liver. Dis., 2002; 22, Suppl 1, 33-36.
15. Państwowy Zakład Higieny. Główny Inspektorat Sanitarny. Meldunki Roczne 1999-2002 o zachorowaniach na choroby zakaźne i zatruciach związkami chemicznymi zgłoszonych w 2000-2002 r. Warszawa 2000-2003.
16. Rizzetto M., et al.: Treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B with lamivudine. J. Hepatol., 2003; 39, S168-S171.
17. Schalm S.W., et al.: Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection: a randomized trial. International Lamivudine Study Group. Gut 2000; 46, 562-568.
18. Simon K., i wsp.: Skuteczność terapeutyczna niskich dawek interferonu alfa w wyrównanej marskości wątroby związanej z zakażeniem HBV. Pol. Arch. Med. Wewn., 1998; 99, 487-492.
19. Simon K., Inglot M.: Jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i typu C (HCV) Pol. Arch. Med. Wewn., 2002; 107, 6, 589-594.
20. Tillmann H.J., et al.: Treatment of hepatitis B in special patient groups: hemodialysis, heart and renal transplant, fulminant hepatitis, hepatitis B virus reactivation. J. Hepatol., 2003; 39, S206-S211.
21. Wai C.T., et al.: HBV genotype B is associated with better response to interferon therapy in HBeAg(+) chronic hepatitis than genotype C. Hepatology., 2002; 36, 1425-30.
22. Zwolińska D., et al.: Epidemiologia zakażeń HBV i możliwości działań terapeutycznych u dzieci i młodzieży ze schyłkową niewydolnością nerek leczonych nerkozastępczo. Pol. Merk. Lek., 2001; 10, 267-270.
Postępy Nauk Medycznych 3/2004
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych