Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 3/2008, s. 154-158
*Urszula Stopińska-Głuszak, Elżbieta Wasilewska-Dziubińska1, Jadwiga Słowińska-Srzednicka
Progesteron – neurosteroid syntetyzowany w układzie nerwowym*
Progesterone – neurosteroid synthesized in nervous system
Klinika Endokrynologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego
Kierownik Kliniki: prof. CMKP dr hab. med. Wojciech Zgliczyński
1Zakład Neuroendokrynologii Klinicznej Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Bogusława Baranowska
Streszczenie
Neurosteroidy są to hormony steroidowe syntetyzowane z cholesterolu syntetyzowane zarówno w ośrodkowym jak i w obwodowym układzie nerwowym. Do neurosteroidów został zaliczony również progesteron i jego zredukowane 5-alfa metabolity, a zwłaszcza allopregnanolon.
Wykazano, że progesteron w układzie nerwowym niezależnie od pochodzenia (hormon, neurosteroid) wywiera działanie neurotroficzne i neuroprotekcyjne. Progesteron odgrywa ważną rolę podczas regeneracji ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego i wpływa pobudzająco na mielinizację i remielinizację. Wykazano również, że allopregnanolon – metabolit progesteronu poprzez wpływ na receptor GABA A wywiera działanie przeciwdrgawkowe, uspokajające i przeciwdepresyjne.
Summary
Several steroids, termed "neorosteroids” are synthesized from cholesterol within both central and peripheral nervous system. These include progesterone and its 5-alfa reduced metabolites especially allopregnanolone. Progesterone, independently of its origin (hormone or neurosteroid) has been shown to exert neurotrophic and neuroprotectve effects in the nervous system. Progesterone plays the important role during regeneration of central and peripheral nervous system and is also known to have a role in myelinisation and remyelination. The modulation of neurotransmitter receptor in particular the type GABA A is involved in the anticonvulsant, anxiolytic, antidepressant and sedative effect of allopregnanolon – the metabolite of progesterone.
Wstęp
Hormony steroidowe do których należy progesteron odgrywają istotną rolę w kontroli wielu funkcji ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Przez długi okres czasu możliwość oddziaływania hormonów steroidowych na układ nerwowy była przypisywana wyłącznie hormonom wydzielanym przez obwodowe gruczoły dokrewne, które jako związki lipofilne łatwo mogą przechodzić przez barierę krew – mózg. W ostatnich 20 latach ubiegłego stulecia zwrócono uwagę na możliwość biosyntezy hormonów steroidowych w innych narządach niż gonady i nadnercza (1, 2), podkreślając rolę ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, a zwłaszcza mózgu jako narządu, w którym występuje ekspresja enzymów odpowiedzialnych za biosyntezę progesteronu, oraz innych steroidów mózgowych (2-5). Wykazano, że hormony steroidowe mogą być syntetyzowane w strukturach układu nerwowego w sposób niezależny od wydzielania obwodowego (6, 7). Steroidy syntetyzowane w układzie nerwowym de novo z cholesterolu oraz z prekursorów hormonów steroidowych nazwano neurosteroidami (2, 4). Do głównych neurosteroidów syntetyzowanych w mózgu zalicza się: pregnenolon, siarczan pregnenolonu, progesteron, 5 α dwuhydroprogesteron, 3 α 5 α tetrahydroprogesteron, (allopregnanolon), dehydroepiandrosteron (DHEA), siarczan dehydroepiandrosteronu (2, 4).
Początek badań nad neurosteroidami wiąże się z pracami doświadczalnymi w których wykazano, że stężenia pregnenolonu, dehydroepiandrosteronu i ich pochodnych siarczanowych w tkance mózgowej szczura nie ulegały zmianie po adrenalektomii i kastracji, podczas gdy stężenia testosteronu i kortykosteronu obniżały się do wartości nieoznaczalnych (8). W kolejnych pracach wykazano, że synteza progesteronu w układzie nerwowym przebiega niezależnie od syntezy w gruczołach dokrewnych, ponieważ stężenia progesteronu w tkance mózgowej samic i samców szczura również nie ulegały zmianie po adrenalektomii i kastracji (9). W doświadczeniach przeprowadzonych w hodowli komórek gleju szczura wykazano, że progesteron jest syntetyzowany z mewalonianu poprzez wstępną syntezę cholesterolu i pregnenolonu (10, 11). Tak więc udowodniono, że progesteron jest nie tylko hormonem steroidowym wydzielanym do krwi przez jajniki, łożysko, nadnercza i prekursorem w syntezie innych hormonów steroidowych, ale również neurosteroidem wydzielanym miejscowo w strukturach układu nerwowego, którego synteza nie odbiega od klasycznego schematu syntezy hormonów steroidowych w innych tkankach (4, 5).
Biosynteza i metabolizm progesteronu w układzie nerwowym
Synteza progesteronu w ośrodkowym układzie nerwowym odbywa się w komórkach neurogleju – astrocytach i oligodendrocytach oraz w neuronach (5). W obwodowym układzie nerwowym w komórkach neurogleju – neurolemocytach (komórki Schwanna) (12), oraz w neuronach czuciowych (13).
Kolejne etapy syntezy progesteronu zostały przedstawione na rycinie 1. Konwersja cholesterolu do pregnenolonu jest etapem kluczowym i wspólnym dla syntezy wszystkich hormonów steroidowych. Polega ona na odszczepieniu bocznego łańcucha cholesterolu i powstaniu pregnenolonu. Reakcja ta przebiega pod wpływem katalitycznego działania kompleksu enzymatycznego złożonego z cytochromu P-450scc, adrenodoksyny i reduktazy adrenodoksyny (CYP 11A) zlokalizowanego na wewnętrznej błonie mitochondrialnej. Inhibitorem tej reakcji jest aminoglutetymid. Kolejny etap – konwersja pregnenolonu do progesteronu przebiega pod wpływem działania enzymu dehydrogenazy hydroksysteroidowej /Δ4-5 izomerazy (3 β-HSD), którego inhibitorem jest trilostan. Wykazano aktywności kluczowych enzymów w syntezie progesteronu – P450scc i 3 β-HSD we wszystkich tkankach gruczołowych, w których występuje synteza progesteronu (14). Wykazano aktywność enzymu P450scc w substancji białej mózgowia szczura (1) i w mitochondriach oligodendrocytów (15), oraz ekspresję enzymu P450 w astrocytach (3, 16) i w komórkach gleju (10). Czynnikiem limitującym przebieg biosyntezy progesteronu jest szybkość przechodzenia cholesterolu w przestrzeni od zewnętrznej do wewnętrznej błony mitochondrialnej (14). Wykazano, że transport cholesterolu w przestrzeni między błonami mitochondrialnymi jest regulowany przez białko StAR (białko regulujące steroidogenezę o natychmiastowym działaniu) (14), oraz białko tzw. obwodowy receptor benzodiazepinowy (PBR) (17).
Ryc. 1. Biosynteza progesteronu.
Konwersja cholesterolu do pregnenolonu w gruczołach dokrewnych jest pobudzana przez hormony tropowe: ACTH w nadnerczach, LH w gonadach poprzez stymulację cAMP (18), natomiast w układzie nerwowym czynniki tropowe pobudzające steroidogenezę nie są w pełni poznane (19). Wydaje się, że mogą to być czynniki o działaniu autokrynnym związane z lokalnym metabolizmem tkankowym (20).
Stosując technikę RT-PCR stwierdzono w komórkach kory mózgowej szczura ekspresję genów dla kluczowych enzymów w biosyntezie następujących steroidów: w astrocytach dla pregnenolonu, DHEA, progesteronu, androstendionu, testosteronu, estronu i estradiolu; w oligodendrocytach dla – pregnenolonu i progesteronu; w neuronach – dla pregnenolonu, progesteronu, androstendionu, estronu i estradiolu (5). W astrocytach głównie syntetyzowany jest progesteron, DHEA, androstendion i testosteron, w oligodendrocytach – progesteron, w neuronach – estradiol (5). Dominującą rolę w syntezie neurosteroidów mózgowych odgrywają astrocyty z których do oligodendrocytów może przechodzić progesteron a do neuronów testosteron, który następnie przekształcany jest do estradiolu (5). Uważa się również, że pregnenolon może przechodzić z oligodendrocytów do astrocytów. Metabolizm progesteronu w układzie nerwowym przedstawiono na rycinie 2. Progesteron – pochodzący z obwodu i syntetyzowany w układzie nerwowym pod wpływem działania enzymu 5 α reduktazy jest przekształcany do 5 α dwuhydroprogesteronu. W organizmach ssaków jest to reakcja nieodwracalna (21). Następnie 5 α dwuhydroprogesteron może być przekształcany odwracalnie po wpływem działania enzymu 3 α hydroksysteroidowej oksydoreduktazy do 3 α, 5 α tetrahydroksyprogesteronu (allopregnanolonu).
Ryc. 2. Metabolizm progesteronu
Ostatnia reakcja może przebiegać w kierunku redukcji jak i utleniania w zależności od obecności odpowiednich kofaktorów w środowisku (22). Wykazano, że enzymy – 5 α reduktaza i 3 α hydroksysteroidowa oksydoreduktaza występują w różnych izoformach, w zależności od ich lokalizacji (23).
Komórkowy mechanizm działania progesteronu w układzie nerwowym

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem , należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

otrzymano: 2007-12-21
zaakceptowano do druku: 2008-01-28

Adres do korespondencji:
*Urszula Stopińska-Głuszak
Klinika Endokrynologii CMKP, Szpital Bielański
ul. Cegłowska 80, 01-809 Warszawa
tel.: (0-22) 56 90 302, tel./fax: (0-22) 834 31 31
e-mail: klinendo@cmkp.edu.pl

Postępy Nauk Medycznych 3/2008
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych