Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 3/2008, s. 165-173
*Michał Rabijewski
Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu zespołu niedoboru testosteronu
Progress in evaluation and treatment of testosterone deficiency syndrome
Klinika Endokrynologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki Endokrynologii: prof. CMKP dr hab. med. Wojciech Zgliczyński
Streszczenie
Wraz z wiekiem zmniejsza się produkcja androgenów u mężczyzn, co jest wynikiem naturalnego procesu starzenia. Stężenie testosteronu całkowitego obniża się średnio 1% rocznie. Proces ten powoduje specyficzne objawy, nie tylko ze strony sfery seksualnej, ale także obniżenie gęstości mineralnej kości, zmiany składu ciała, większe prawdopodobieństwo wystąpienia zespołu metabolicznego, cukrzycy i chorób układu krążenia. Jeżeli niskim stężeniom testosteronu towarzyszą objawy kliniczne hipogonadyzmu to rozpoznajemy zespół niedoboru testosteronu (TDS). Występuje on u około 6-12% mężczyzn po 45 roku życia. Diagnoza zespołu TDS opiera się na oznaczeniach hormonalnych i ocenie objawów klinicznych. Leczenie zastępcze testosteronem jest powszechną, bezpieczną i skuteczną metodą leczenia zespołu TDS. Wyrównanie niedoboru testosteronu powoduje poprawę jakości życia, sprawności seksualnej i ma korzystny wpływ na wiele aspektów metabolicznych. Obecnie w terapii najszerzej stosuje się domięśniowe estry testosteronu oraz 1% i 2% preparaty testosteronu w żelu.
Summary
The decline of androgen production in association with increasing age has been recognized and documented. With aging in most but not all men total testosterone levels decline (about 1%/year). This is associated with symptoms of testosterone deficiency, not only of sexual functioning but also of bone density, muscle mass and metabolic factor for cardiovascular disease and diabetes. The both clinical signs and symptoms and low testosterone levels are known as Testosterone Deficiency Syndrome (TDS) and exist in about 6-12% men over 45 years old. The diagnosis of testosterone deficiency syndrome is based both on clinical symptoms and laboratory measurements. Treatment with testosterone is acceptably safe provided established guidelines are adhered to. The re-establishment of normal testosterone levels in men with TDS has been shown to result in improved libido, erectile quality and mood and to have positive effects on body composition, bone mineral density and other metabolic parameters. Several treatment options exist for TDS patients; the most commonly used include injectable intramuscular testosterone esters and 1% and 2% testosterone gel.
Słowa kluczowe: testosteron, starzenie, mężczyźni.
Key words: testosterone, aging, male.
Wstęp
Jeszcze nigdy tempo przyrostu liczby mieszkańców Ziemi nie było tak szybkie jak obecnie. Jedną z konsekwencji tego procesu jest zwiększanie się z każdym rokiem populacji ludzi w starszym wieku. Na przestrzeni ostatnich 50 lat (1950-2000) przewidywana długość życia wzrosła u mężczyzn z 45,1 lat do 63,7 lat. Populacja osób powyżej 65 roku życia wykazuje niezwykle szybki przyrost. Obecnie osoby powyżej 65 roku życia stanowią w Europie 14,5% populacji. Odsetek ten wzrośnie w 2020 do 24,4%. Ocenia się, że w 2020 roku w Europie będzie mieszkać około 50 milionów mężczyzn po 65 roku życia (1). Obecnie w Polsce żyje około 38 milionów mieszkańców. Należy się spodziewać, że w 2010 roku populacja mężczyzn powyżej 65 roku życia wyniesie w Polsce około 2,5-2,6 miliona.
Niestety, wraz z wydłużającą się długością życia coraz więcej osób cierpi na przewlekłe choroby, wymagające długotrwałego i kosztownego leczenia. Najczęstszymi chorobami wieku podeszłego są choroby układu krążenia i choroby nowotworowe. Ocenia się, że choroby metaboliczne (głównie cukrzyca i zespół metaboliczny) oraz osteoporoza są najszybciej wzrastającymi przyczynami zmniejszenia sprawności intelektualnej i fizycznej osób w starszym wieku (2).
Jeszcze 20-30 lat temu panował pogląd, że jedyną przyczyną śmierci starszych osób jest naturalny proces starzenia, zjawisko nieuchronne i nieodwracalne. W ostatnich latach jednak wyraźnie zarysował się pogląd, że ten okres życia nie musi być nierozerwalnie związany z pogorszeniem jakości życia i chorobami przewlekłymi. Od wielu lat badacze próbują określić czynniki ryzyka chorób towarzyszących starzeniu oraz ustalić, czy zaburzenia metaboliczne i psychiczne, a w konsekwencji gorsza jakość życia są wynikiem procesu starzenia per se, czy też mają jakieś inne, być może odwracalne podłoże.
W proces starzenia zaangażowane są wszystkie narządy i układy ludzkiego organizmu. Nie wiadomo, które procesy odgrywają wiodącą rolę. Na pewno starzenie jest procesem złożonym, wieloczynnikowym, długoletnim, przebiega inaczej u każdego chorego a dużą rolę odgrywają czynniki genetyczne i styl życia. Nie ulega jednak wątpliwości, że ogromną rolę w procesie starzenia odgrywają związane z wiekiem zmiany w czynności narządów wydzielania wewnętrznego, a u mężczyzn zwłaszcza zmniejszenie z wiekiem produkcji androgenów gonadowych, czyli zespół niedoboru testosteronu (Testosterone Deficiency Syndrome – TDS) (3).
Terminologia
Termin „męska menopauza” pojawił się w literaturze w latach 30-tych XX wieku (4). Przez następne wiele lat stosowano różne inne nazwy – sarkopenia, wiropauza, jednak największą popularność zdobył termin – andropauza (5). Termin ten z założenia jest błędny, ponieważ mężczyźni często nawet w bardzo podeszłym wieku zachowują płodność i czynność hormonalną gonad. W drugiej połowie lat 90-tych XX wieku zaproponowano termin PADAM ( Partial Androgen Deficiency in Aging Male Syndrom), czyli zespół częściowego niedoboru androgenów w starszym wieku. Ponieważ wraz z wiekiem u mężczyzn obniża się nie tylko stężenie androgenów gonadowych, ale i nadnerczowych (dehydroepiandrosteronu – DHEA) oraz melatoniny i hormonu wzrostu, zaproponowano także termin EDAM ( Endocrine Deficiency in Aging Male Syndrom), czyli zespół częściowych niedoborów hormonalnych w starszym wieku. W późniejszych latach pojawiły się terminy – wtórny lub późno ujawniający się hipogonadyzm ( Late-Onset Hypogonadism). Obie te nazwy nie oddają istoty zjawiska z punktu widzenia etiopatogenezy i były krytykowane (3). W chwili obecnej termin – zespół niedoboru testosteronu jest powszechnie stosowany.
Zespół niedoboru testosteronu – definicja
Według definicji zawartej w Standardach Endokrynologii (6) „zespół niedoboru testosteronu objawia się zmniejszeniem libido i potencji, stałym zmęczeniem, pogorszeniem samopoczucia i jakości snu, nerwowością, uderzeniami gorąca, obniżeniem poziomu testosteronu i wzrostem stężenia gonadotropin w surowicy”. Natomiast według definicji International Society for the Study of the Aging Male (ISSAM), Internatiolnal Society of Andrology (ISA) i European Association of Urology (EAU) (7) jest to „zespół kliniczny i biochemiczny związany ze starzeniem się, charakteryzujący się typowymi objawami oraz obniżonym stężeniem testosteronu (T) w surowicy krwi. Może on powodować znaczne pogorszenie jakości życia i negatywnie wpływać na czynność wielu narządów i układów”.
Patogeneza
Z punktu widzenia patofizjologii zespół TDS jest hipogonadyzem mieszanym uwarunkowanym zmianami zachodzącymi zarówno w gonadach (komponenta hipogonadyzmu pierwotnego), jak i na poziomie ośrodkowych regulatorów czynności jąder: podwzgórza i przysadki (komponenta hipogonadyzmu wtórnego).
Podwzgórze i przysadka regulują, na zasadzie sprzężenia zwrotnego, czynność komórek Leydiga w jądrze. Hormonem podwzgórza tropowym w stosunku do komórek Leydiga jest gonadoliberyna (GnRH). W wyniki jej działania na przysadkę dochodzi do syntezy lutropiny (LH) i folitropiny (FSH) w komórkach gonadotropowych. Gonadotropina LH stymuluje syntezę testosteronu przez komórki Leydiga w jądrze. Wraz z wiekiem pulsacyjne wydzielanie LH zostaje zaburzone. Pulsy stają się coraz rzadsze (zmniejszona częstotliwość), o mniejszej amplitudzie, przedłuża się natomiast czas ich trwania. Wydzielanie GnRH również ulega zaburzeniu. Odpowiedź podwzgórza na zmianę charakteru pulsów LH oraz obniżone wydzielania androgenów jest nieadekwatna. Zjawisko to nazywamy dysregulacją podwzgórzowego generatora pulsów. Przyczyny zmian wydzielania pulsacyjnego GnRH i LH są niejasne, ale podnosi się rolę czynników genetycznych, oraz zmian wstecznych w komórkach gonadotropowych i mikrokrążeniu zwrotnym na osi podwzgórze-przysadka (8).
Obok dysfunkcji podwzgórzowo-przysadkowej, w etiopatogenezie andropauzy zasadniczą rolę odgrywają zmiany wsteczne zachodzące w gonadach. Proces zmniejszania się syntezy testosteronu rozpoczyna się około 35-40 roku życia i jest niezwykle zmienny osobniczo. Zmiany w obrębie jąder charakteryzują się postępującym zmniejszeniem liczby komórek Leydiga oraz pogorszeniem ich czynności, stopniowym pogarszaniem funkcji komórek Sertoliego i w konsekwencji zmniejszeniem wydzielania inhibiny, upośledzeniem mikrokrążenia i ukrwienia komórek jąder oraz zmianami wstecznymi w obrębie podścieliska (9, 10).
Przyczyny tych zmian są również złożone a istotną rolę odgrywają czynniki genetyczne, tryb życia, nałogi, przyjmowane leki, toksyny (wolne rodniki), waga ciała a także trudne do precyzyjnego zdefiniowania aspekty psychiczne i socjalne (przewlekły stres, stan emocjonalny i psychiczny, pozycja zawodowa i społeczna).
Testosteron syntetyzowany jest w ilości około 6 mg dziennie w rytmie dobowym, z najwyższym wydzielaniem do krwioobiegu w godzinach porannych i najmniejszym w godzinach popołudniowych. Jednym z objawów andropauzy jest spłaszczenie rytmu dobowego wydzielania testosteronu, tzn., stężenia poranne i wieczorne nie różnią się istotnie od siebie.
Tylko niewielka pula zsyntetyzowanego testosteronu krąży w krwioobiegu w postaci wolnej (fT) – około 2%. Pozostała pula jest związana z transkortyną (CBG) – około 2%, albuminami osocza (40%) oraz globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) – około 58%. Postacią aktywną biologicznie jest tylko wolny testosteron. Natomiast słabe połączenie z albuminami osocza stanowi pulę testosteronu gotową w każdej chwili do wykorzystania w miarę potrzeb organizmu.
Badania epidemiologiczne wskazują, że stężenie SHBG wzrasta wraz z wiekiem o około 1-1,2% rocznie od 40 roku życia. Postępujący wzrost stężenia SHBG zmniejsza aktywną biologicznie frakcję testosteronu, pogłębiając hipogonadyzm.
Wraz z wiekiem zmniejsza się także synteza estrogenów u mężczyzn. Wyniki ostatnich badań wskazują, że estrogeny odgrywają niezwykle istotną rolę w prawidłowym rozwoju i funkcjonowaniu organizmu mężczyzny (metabolizm tkanki kostnej, funkcja ośrodkowego układu nerwowego). Stężenie estradiolu zmniejsza się wraz z wiekiem u mężczyzn. W większości powstaje on w wyniku aromatyzacji, która zachodzi przy współudziale aromatazy w lipocytach obwodowej tkanki tłuszczowej (zwłaszcza wisceralnej).
Zmiany stężenia testosteronu wraz z wiekiem
Wyniki pochodzące z wieloletniego badania przeprowadzonego w Stanach Zjednoczonych – Massachusetts Male Aging Study (MMAS) – prowadzonego już od ponad 20 lat wskazują, że średnie stężenie całkowitego testosteronu obniżała się o około 0,8% rocznie, a łączne stężenie testosteronu wolnego i związanego z albuminami (testosteronu biodostępnego) o 2% rocznie (11). Współistnienie otyłości, nadużywania alkoholu, cukrzycy, nadciśnienia, chorób serca, chorób nowotworowych i choroby wrzodowej pogłębiało te niekorzystne zmiany (12). Dodając do tego wzrost stężenia białek nośnikowych istotnie obniżone stężenie testosteronu obserwujemy u około 8% mężczyzn w wieku 40-60 lat i 20% w wieku 60-80 lat (13).
Częstość występowania zespołu TDS
Należy podkreślić, że zespół TDS rozpoznajemy wtedy, gdy współwystępują niskie stężenia testosteronu i objawy kliniczne hipogonadyzmu, a więc stwierdzenie tylko i wyłącznie niedoboru testosteronu nie upoważnia do rozpoznania zespołu TDS.
Biochemiczny niedobór testosteronu: według badań przeprowadzonych u 2162 mężczyzn w Stanach Zjednoczonych, częstość biochemicznych wyznaczników niedoboru testosteronu u mężczyzn powyżej 45 roku życia wynosiła 38,7% (14). Spośród tych mężczyzn 66% miało jeden lub kilka objawów klinicznych niedoboru testosteronu, a więc u 25,5% mężczyzn współwystępowały objawy kliniczne i wykładniki biochemiczne. W badaniu z 2001 roku przeprowadzonym u 890 mężczyzn wykazano, niedobór testosteronu występował u 20% mężczyzn w wieku 60-89 lat i wzrastał do 30% w wieku 70-79 oraz 50% u mężczyzn powyżej 80 roku życia (12). Badania Hulligana i wsp. oraz Harmana i wsp. pokazują częste występowanie niedoboru testosteronu u starszych mężczyzn, jeżeli posługujemy się tylko wskaźnikami biochemicznymi.
Natomiast częstość występowania zespołu TDS, a więc uwzględniając już objawy kliniczne, różni się znacznie w zależności od zastosowanych metod i kryteriów. Wynika to z faktu, że nie ma patognomonicznych objawów tego zespołu u starszych mężczyzn. Wydaje się, że najbardziej miarodajne dane pozyskano w pracy Araujo i wsp. (15) na podstawie populacji uczestników badania MMAS opierając się na następującej definicji roboczej zespołu TDS: obecność przynajmniej 3 z 8 objawów hipogonadyzmu (dysfunkcja erekcyjna i zmniejszenie libido, pogorszenie jakości życia, zaburzenia snu, rozdrażnienie lub stany depresyjne, uczucie przewlekłego zmęczenia, otyłość brzuszna, zmniejszenie masy i siły mięśniowej, zmniejszenie gęstości mineralnej kości), stężenia całkowitego testosteronu (TT) <6,94 nmol/L (2 ng/mL) lub stężeniu TT pomiędzy 6,94 a 1,88 nmol/L (2-4 ng/mL) oraz wolnego testosteronu (FT) <0,31 nmol/L (89 pg/mL). Średnia częstość zespołu TDS wynosiła 6% na początku i wzrosła do 12,3 % w czasie 10-letniej obserwacji tej grupy mężczyzn.
Rozpoznawanie zespołu TDS – diagnostyka biochemiczna
Istotnym problemem w rozpoznawaniu zespołu TDS jest brak powszechnie akceptowanej dolnej granicy normy testosteronu. Przyjęto, że nie należy wyznaczać norm wiekowych, a opracowane zalecenia odnoszą się do stężeń obserwowanych u zdrowych młodych mężczyzn. Normy te różnią się w zależności od odpowiednich rekomendacji i wahają miedzy 2,3 ng/mL a 3,5 ng/mL (między 8 a 12 nmol/L) (32, 33, 38). Związane jest to z faktem przeprowadzenia badań na różnych populacjach i z zastosowaniem różnych metod laboratoryjnych oceny stężeń tego hormonu. Nie ma prostej, liniowej korelacji między objawami klinicznymi hipogonadyzmu a stężeniami testosteronu całkowitego.
Zalecenia opracowane przez ISSAM, ISA i EAU (7) podają następujące wartości celem zastosowania w codziennej praktyce:
– Stężenie całkowitego testosteronu w surowicy (TT) <8 mmol/L (2,31 ng/mL) lub wolnego testosteronu (FT) <180 pmol/L (52 pg/mL) wymaga leczenia zastępczego testosteronem
– Stężenie TT>12 mmol/L (3,46 ng/mL) lub FT>250 pmol/L (72 pg/mL) nie wymagają leczenia zastępczego testosteronem
– Można rozważyć próbę leczenia zastępczego testosteronem u mężczyzn z objawami klinicznymi TDS i stężeniami TT pomiędzy 8 a 12 mmol/L (2,31-3,46 n/mL).
Zalecenia ujęte w Standardach Endokrynologii wprowadzają pojecie „wskaźnika niedoboru testosteronu” (6). Został on wprowadzony przez Zgliczyńskiego i wsp. w 2003 roku (16). Jest on pomocny przy diagnostyce pacjentów z niskimi/prawidłowymi (granicznymi) stężeniami testosteronu. Gdy objawom klinicznym zespołu TDS towarzyszą stężenia testosteronu całkowitego między 3,5 a 4 ng/mL pomocnym jest stosowanie wskaźnika T (ng/mL)/LH (IU/mL) odzwierciedlającego złożoną, podwzgórzowo-przysadkowo-gonadową etiopatogenezę tego zespołu. Przy wartościach T/LH ≤1 należy zastosować leczenie zastępcze testosteronem przez okres 3-6 miesięcy, ocenić jego rezultaty i ponownie zweryfikować wskazania do leczenia.
Objawy zespołu TDS
Definicja zespołu TDS mówiąca, że jest to współistnienie niskich stężeń testosteronu wraz z istotnymi objawami klinicznymi jego niedoboru jest nieprecyzyjna a zatem nie pozwala na jednoznaczne określenie profilu pacjenta z podejrzeniem zespołu TDS. Objawy zespołu TDS występują nie tylko przy stężeniach TT poniżej 8 nmol/L, ale mogą także pojawić się przy stężeniach TT 8-12 nmol/L (2,31-3,46 ng/mL), w zależności od rodzaju objawu zespołu TDS oraz od osobniczej wrażliwości mężczyzny na działanie testosteronu (7, 17). Rozwinięty zespół TDS oznacza występowanie takich objawów jak: zmniejszenie masy i siły mięśniowej, obniżenie energii, pogorszenie koncentracji, obniżenie pożądania seksualnego, zaburzenia wzwodu i zaburzenia metaboliczne (7, 18).
U pacjentów stosujących leczenie zastępcze testosteronem, pierwszymi objawami niedoboru testosteronu po zaprzestaniu leczenia są obniżenie energii i libido (17). Innym dowodem, że te dwa objawy są najbardziej czułymi markerami zespołu TDS jest badanie przeprowadzone u starszych mężczyzn – pośród 7 objawów zespołu TDS związanych z istotnym obniżeniem stężenia testosteronu, obniżenie libido i zmniejszenie energii (napędu) były tymi objawami, których częstość występowania istotnie wzrosła u pacjentów ze stężeniem TT <15 nmol/l (4,33 ng/mL), podczas gdy częstość zaburzeń snu, obniżonego nastroju i zaburzeń koncentracji wzrastała istotnie przy stężeniach TT <10 nmol/L (2,88 ng/mL) a w przypadku zaburzeń erekcji i uderzeń gorąca dopiero przy stężeniach TT poniżej 8 nmol/L (2,32 ng/mL) (19). Co prawda specyficzne objawy przedmiotowe, takie jak: zmniejszenie owłosienia na ciele i twarzy, małe i miękkie jądra oraz ginekomastia są oznaką niedoboru testosteronu, to jednakże nie występują u każdego pacjenta z zespołem niedoboru testosteronu (20). W tabeli 1 pokazano najbardziej specyficzne i swoiste objawy zespołu TDS oraz objawy mniej specyficzne.
Tabela 1. Objawy charakterystyczne dla zespołu TDS, w tym objawy specyficzne, niespecyficzne oraz schorzenia, które często współwystępują z zespołem TDS (7, 18, 20).
Objaw specyficznyObjaw niespecyficznyStany chorobowe związane z zespołem TDS
Zmniejszenie aktywności seksualnej i pożądaniaObniżenie energii, motywacji, pewności siebieCukrzyca typu 2
Zmniejszenie spontanicznych porannych i nocnych wzwodówObniżony nastrój, rozdrażnienieZespół metaboliczny
Ginekomastia, uczucie dyskomfortu w obrębie gruczołów piersiowychGorsza pamięć i koncentracjaPrzewlekła obturacyjna choroba płuc
Zmniejszenie owłosienia ciała, zmniejszona potrzeba goleniaZaburzenia snu, bezsennośćOsteoporoza
Zmniejszenie objętości jąderNiewielka niedokrwistość (normocytarna, normochromiczna)Niepłodność
Zmniejszenie wzrostu, złamania patologiczne, obniżona gęstość mineralna kościZwiększenie masy tkanki tłuszczowej, wzrost BMI
Zmniejszenie masy i siły mięśniowejObniżenie sprawności psychicznej i fizycznej
Uderzenia gorąca, poty
Związek pomiędzy zespołem TDS a innymi stanami chorobowymi
Zespół TDS często związany jest z innymi schorzeniami, takimi jak: cukrzyca typu 2, zespół metaboliczny, choroba układu krążenia i zaburzenia wzwodu (ED) (21). Badania kliniczne wykazały, że mężczyźni z cukrzycą typu 2 mają istotnie częściej niedobór testosteronu (20). Na podstawie badań epidemiologicznych ocenia się częstość występowania niskich stężeń testosteronu w tej populacji chorych na 20% do 64%, a różnice wynikają z tego, jakie oznaczano frakcje testosteronu (TT, FT czy testosteron biodostępny (BT)) (21). W dużym badaniu populacyjnym mężczyzn w wieku powyżej 20 roku życia, mężczyźni ze stężeniami TT i FT w najniższym kwartylu mieli 4-krotnie wyższą częstość występowania cukrzycy w porównaniu z mężczyznami ze stężeniami testosteronu w 1 kwartylu (p=0,04) (22).
Mężczyźni z zespołem metabolicznym, definiowanym jako oporność insulinowa, otyłość brzuszna, zaburzenia lipidowe i nadciśnienie tętnicze, także mają zwiększone ryzyko wystąpienia zespołu TDS (21). W badaniu obejmującym 802 mężczyzn z zaburzeniami seksualnymi w średnim wieku 53,6 lat, stężenia TT wynosiły <8 nmol/L (2,31 ng/mL) u 11,9% mężczyzn z zespołem metabolicznym w porównaniu z 3,8% u pozostałej grupy mężczyzn (p<0,0001) i stężenie TT zmniejszało się wraz ze wzrostem liczby parametrów definiujących zespół metaboliczny (23). W innym badaniu przeprowadzonym u 400 mężczyzn w wieku 40-80 lat, stężenia TT i BT korelowały ujemnie z czynnikami ryzyka zespołu metabolicznego (24).
Istnieją dowody, że niskie stężenie testosteronu jest niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 oraz zespołu metabolicznego. W badaniach Rancho Bernardo Study i MMAS stwierdzono, że istotną ujemną korelację pomiędzy niskim stężeniem FT i TT a ryzykiem rozwinięcia cukrzycy odpowiednio po 8 i 9 latach obserwacji (OR=2,7 dla mężczyzn z TT w najniższym kwartylu w badaniu Rancho Bernardo Study) (25, 26).
W metaanalizie badań klinicznych przeprowadzonej w 2003 roku przez Wu i Eckardsteina wykazano, że choroba wieńcowa (CAD) występuje istotnie częściej u mężczyzn z niskimi stężeniami testosteronu w 16 z 32 analizowanych badań (27). W badaniu Hypogonadism In Males (HIM) ryzyko stwierdzenia stężenia TT <10,4 nmol/L (3,0 ng/mL) było istotnie wyższe u mężczyzn z czynnikami ryzyka choroby naczyniowej (OR: otyłość 2,38, cukrzyca 2,09, hiperlipidemia 1,47, nadciśnienie 1,84) w porównaniu z mężczyznami bez tych czynników ryzyka (14). W niedawno opublikowanym badaniu retrospektywnym obejmującym 858 mężczyzn obserwowanych do 8 lat, mężczyźni z niskim stężeniem TT<2,5 ng/mL mieli istotnie wyższą śmiertelność, nawet po nieuwzględnieniu w analizie przypadków śmierci w pierwszym roku obserwacji i przeprowadzeniu statystycznej analizy wieloczynnikowej (OR=1,68) (28).
U 10-20% mężczyzn z dysfunkcją erekcyjną obserwuje się niskie stężenia testosteronu (29). Metaanaliza 9 dużych badań, oceniających stężenia TT u mężczyzn z ED wykazała, że stężenia TT wynosiły <3,0 ng/mL u 14,7% spośród 4342 mężczyzn powyżej 50 roku życia (30).
Niskie stężenia testosteronu są też często wiązane z osteoporozą. Ocena stężeń TT u mężczyzn powyżej 65 roku życia wykazała, że stężenia TT<2 ng/mL obserwowano dwukrotnie częściej u mężczyzn z osteoporozą w porównaniu z pacjentami z prawidłową masą tkanki kostnej (BMD), a cechy osteopenii w obrębie bliższej nasady kości udowej były także znamiennie wyższe u mężczyzn z niedoborem TT w porównaniu z pacjentami z prawidłowymi stężeniami TT (odpowiednio 22,5% i 8,6%; p=0,007) (31).
Leczenie zespołu TDS
Leczenie należy podjąć u mężczyzn z objawami klinicznymi, którzy spełniają kryteria hormonalne. Wdrożenie leczenia tylko na podstawie nieprawidłowych badań hormonalnych uważa się obecnie za niewskazane.
Mimo możliwości współistnienia złożonych niedoborów hormonalnych u mężczyzny z objawami hipogonadzyzmu (niedobór DHEA i hormonu wzrostu/IGF-1), leczeniem z wyboru jest stosowanie preparatów testosteronu.
Algorytm rozpoznawania i leczenia zespołu TDS przedstawiono na rycinie 1.
Ryc. 1. Algorytm postępowania w zespole niedoboru testosteronu.
Badania wstępne
Przed rozpoczęciem leczenia u każdego pacjenta należy oznaczyć stężenie testosteronu całkowitego (TT), LH, obliczyć wskaźnik niedoboru testosteronu jeżeli jest potrzeba, przeprowadzić badanie urologiczne ( per rectum – DRE, ultrasonografia transrektalna – TRUS), oznaczyć stężenie specyficznego antygenu sterczowego (PSA) u wszystkich mężczyzn powyżej 45 roku życia, a także oznaczyć morfologię krwi, stężenie lipidów, glikemię, ocenić funkcję wątroby i w miarę konieczności wykonać badanie densytometryczne kości. W wybranych przypadkach konieczne jest wykonanie biopsji gruczołu krokowego po konsultacji urologicznej.
Przeciwwskazania do leczenia
Bezwzględnymi przeciwwskazaniami do leczenia preparatami testosteronu jest rak gruczołu krokowego i rak sutka, istotna policytemia oraz zaawansowane objawy z dolnych dróg moczowych LUTS (wysokie IPSS), objawowa podpęcherzowa przeszkoda w odpływie moczu na tle gruczolaka stercza do czasu zlikwidowania przeszkody.
Względnymi przeciwwskazaniami są ciężkie choroby organiczne, choroby przebiegające z predyspozycją do poliglobulii (przewlekła obturacyjna choroba płuc, zespół bezdechu sennego). Łagodny rozrost gruczołu krokowego bez nasilonych objawów utrudnienia odpływu moczu (objawów LUTS) nie jest przeciwwskazaniem do leczenia (7).
Zespół TDS u chorych na raka stercza po prostatektomii radykalnej nie jest przeciwwskazaniem do wdrożenia substytucji androgenowej po zastosowaniu się do następujących wymogów: klinicznych i biochemicznych dowodów braku wznowy raka (PSA<0,04 ng/mL) oraz co najmniej jednorocznego odstępu czasu od prostatektomii radykalnej. Konieczne jest ścisłe monitorowanie leczenia pod kątem wznowy nowotworu. Radykalna radioterapia raka stercza jest przeciwwskazaniem do substytucji testosteronu (7).
Objawy uboczne
Leczenie preparatami testosteronu jest bezpieczne, szczególnie przy doborze prawidłowych dawek leku. W czasie leczenia można spodziewać się jednak miernie nasilonej tkliwości gruczołów piersiowych (szczególnie na początku leczenia) oraz wzrostu hematokrytu i liczby erytrocytów, co jest wyrazem anabolicznego działania testosteronu na szpik. Nie jest to objaw niepożądany, jeżeli wartość hematokrytu nie przekracza 54%. W przypadku wartości wyższych konieczna jest weryfikacja dawki leku (32). Również niewielkie powiększanie się gruczołu krokowego jest tylko odzwierciedleniem androgenizacji (33). Inne „klasyczne” objawy uboczne związane były ze stosowaniem metylotestosteronu oraz zbyt wysokich dawek testosteronu i obecnie zdarzają sie niezmiernie rzadko, jeżeli leczenie prowadzone jest prawidłowo.
Monitorowanie leczenia
W czasie leczenia należy monitorować zarówno efekty fizjologicznego działania testosteronu jak i osiągane stężenia testosteronu w surowicy. Pierwsze efekty wyrównywania niedoboru testosteronu odnoszące się do jakości życia pojawiają się po 2-4 tygodniach leczenia, ale funkcje seksualne ulegają zwykle istotnej poprawie dopiero po 3-6 miesiącach leczenia a nawet po 12 miesiącach w przypadku spontanicznych nocnych wzwodów u mężczyzn wcześniej nie leczonych testosteronem. Efekty metaboliczne ulagają poprawie zwykle po upływie minimum 1 roku leczenia.
Ocena bezpieczeństwa terapii opiera się na analizie klinicznej (masa ciała, ciśnienie tętnicze, badanie palpacyjne gruczołu krokowego) oraz powtarzanych badaniach stężenia PSA i hematokrytu. Konieczna jest konsultacja urologiczna w przypadkach: (I) wzrostu stężenia PSA>4 ng/ml, (II) wzrostu stężenia PSA>1,4 ng/mL w ciągu dowolnego 12-miesięcznego okresu leczenia oraz (III) wzrostu stężenia PSA>0,4 ng/mLw ciągu 12 miesięcy, uważając stężenie PSA po 6 miesiącach leczenia testosteronem za stężenie wyjściowe, (IV) w przypadku stwierdzenia nieprawidłowości w badaniu palpacyjnym gruczołu krokowego lub (V) w przypadku stwierdzenia powyżej 19 punktów według American Urological Association lub International Prostate Symptom Score (18) W przypadku hematokrytu powyżej 54% leczenie testosteronem należy wstrzymać, zaczekać do czasu normalizacji wartości hematokrytu i ponownie podjąć, ale stosując zmniejszoną dawkę testosteronu.
Cele i sposoby leczenia
Zaleca się stosowanie preparatów naturalnego testosteronu. Dostępne są preparaty domięśniowe, podskórne, przezskórne, doustne i podjęzykowe. Wybór preparatu powinna poprzedzać rozmowa informacyjna z pacjentem. Preferowane są leki krótko działające (przezskórne i doustne). U starszych mężczyzn z zespołem TDS nie zaleca się stosowania preparatów typu depo ze względu na brak możliwości natychmiastowego odstawienia leczenia w razie pojawienia się przeciwwskazań do jego kontynuacji.
Uwzględniając obecny stan wiedzy, celem leczenia powinno być uzyskanie w surowicy stężeń testosteronu w zakresie wartości niskich i średnich dla młodych mężczyzn. Należy unikać poziomów suprafizjologicznych.
U mężczyzn z zaburzeniami wzwodu, którzy nie zareagują pozytywnie na leczenie testosteronem dodaje się inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5i). Może zachodzić sytuacja odwrotna – przy braku pozytywnej odpowiedzi na monoterapię PDE-5i. Tym niemniej, według EAU (referencja) lekiem I rzutu u pacjentów z ED i zespołem TDS jest testosteron.
Preparaty testosteronu
Obecnie dostępne są w Polsce preparaty do stosowania doustnego, przezskórnego oraz parenteralnego.
Preparaty do podawania domięśniowego są estrami testosteronu w zawiesinie olejowej (cypionian, propionian, enantan) lub mieszaniną estrów o różnym profilu farmakodynamicznym. Preparaty te stosujemy zwykle w dawce 200 mg domięśniowo co 2-3 tygodnie (Testosteron prolongatum, Testosteronum propionicum, Omnadren 250). Dawkę konieczną do uzyskania fizjologicznych stężeń w surowicy (6-7 μg/L) należy ustalić na podstawie oznaczeń hormonalnych wykonanych w połowie cyklu terapeutycznego tj. w 7 lub 10 dobie po iniekcji. Wadą tych preparatów poza niewygodnym sposobem podawania jest uzyskiwanie niestabilnych (za wysokich po iniekcji i za niskich przed kolejną iniekcją) stężeń testosteronu w surowicy w czasie 2-3-tygodniowego cyklu leczniczego (34).
Dostępny jest także preparat undekanianu testosteronu w dawce 1000 mg do podawania domięśniowego raz na 3 miesiące (Nebido). Pozwala na znaczne wydłużenie odstępów pomiędzy iniekcjami oraz uzyskanie stabilnych stężeń testosteronu w surowicy w dłuższym okresie czasu. Jego zastosowanie u starszych mężczyzn z zespołem TDS budzi jednak kontrowersje, jest natomiast bardzo użyteczny do leczenia wszelkich postaci hipogonadzymu u mężczyzn młodych (35).
Preparaty doustne dostępne w Polsce to undekanian testosteronu (Undestor) i mesterolon (Proviron). Undekanian testosteronu jest estrem do stosowania doustnego. Ponieważ jest wchłaniany przez układ limfatyczny, omija wątrobę (brak efektu 1-go przejścia). Średnia dawka dobowa wynosi 80-120 mg. Mesterolon jest pochodną dihydrotestosteronu (DHT). Nie ulega on aromatyzacji do estradiolu, nie wykazuje zatem działania na tkanki estrogenozależne u mężczyzn (ośrodkowy układ nerwowy, tkanka kostna). Dawkowanie 75-100 mg dziennie (3-4 tbl.). Leki doustne niestety wykazują się małą skutecznością w leczeniu zespołu TDS u starszych mężczyzn.
Ciekawą formą testosteronu są preparaty dopoliczkowe (w postaci gumy), niestety nie zarejestrowane w Polsce. Nie podlegają efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę, ponieważ odpływ krwi z jamy ustnej odbywa się za pośrednictwem żyły próżnej górnej, co umożliwia stosowanie niezmodyfikowanego testosteronu.
Przezskórne preparaty testosteronu zapewniają wygodny sposób leczenia zastępczego testosteronem i są skuteczne oraz dobrze tolerowane. Preparaty te stosowane są codziennie w niskich dawkach, tak więc ryzyko uzyskania stężeń suprafizjologicznych albo subfizjologicznych jest niewielkie. Zminimalizowane jest także ryzyko objawów ubocznych.
Obecnie powoli „złotym standardem” leczenia zespołu TDS stają się żele z testosteronem. Dostępne są preparaty 1% (Androtop) i 2% (Tostran), co oznacza, że w 1g żelu znajduje się odpowiednio 10 lub 20 mg testosteronu. Podaje się je raz na dobę na skórę barków, ramion lub brzucha, unikając okolicy narządów płciowych. Do krążenia ustrojowego dostaje się około 10-12% testosteronu. Wzrost stężenia testosteronu stwierdza się już po 30 minutach, a po 4 godzinach od pierwszej aplikacji u 80% pacjentów jego stężenia uzyskują zakres fizjologicznej normy. Wchłanianie testosteronu do krwi odbywa się w ciągu całego 24-godzinnego okresu pomiędzy podaniem kolejnych dawek. Stan bliski równowagi uzyskuje się już pod koniec pierwszych 24 godzin, natomiast stan pełnej równowagi – w drugim lub trzecim dniu stosowania leku. Zaleca się rozpoczynanie leczenia od dawki 50-60 mg na dobę. Po 14 dniach leczenia w 2 godziny po podaniu należy oznaczyć stężenie testosteronu i w miarę potrzeby zweryfikować dawkę. Podrażnienia skóry stwierdza się u około 10% pacjentów, ale po około 4 tygodniach leczenia objawy te zazwyczaj ustępują. Po przerwaniu leczenia stężenie testosteronu w surowicy powraca do wartości wyjściowych po 2-3 dniach (36, 37). Żele z testosteronem są skuteczną, dobrze tolerowaną i wygodną formą leczenia.
Efekty leczenia zespołu TDS
Wyrównywanie niedoboru testosteronu związanego z wiekiem ma pozytywny wpływ na wiele czynników. Obserwujemy poprawę jakości życia, zmniejszenie lub ustąpienie wielu objawów ze sfery psychiki i sfery seksualnej (zwiększenie pewności siebie, mniejszą drażliwość, poprawę nastroju) (38-40). U około 60-70% mężczyzn obserwujemy wzrost libido i poprawę funkcji erekcyjnej u około 30-40% badanych (40). Poprawia się jakość snu, powracają marzenia senne, zmniejsza się potliwość i uderzenia gorąca. Poprawa ta, choć często subiektywna, w ogromnym stopniu wpływa na jakość życia i stan emocjonalny pacjentów.
Stosowanie hormonalnego leczenia zastępczego u mężczyzn związane jest również z poprawą wielu wskaźników metabolicznych:
– wzrostem masy i siły mięśniowej (41, 42)
– wzrostem masy tkanki kostnej (38, 43, 44)
– poprawą profilu lipidowego osocza (38, 45)
– zmniejszeniem insulinemii i insulinooporności (46)
– zmniejszeniem masy tkanki tłuszczowej i wzrostem beztłuszczowej masy ciała (44).
Wydaje się, że leczenie testosteronem może mieć korzystny wpływ na ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej, zespołu metabolicznego i cukrzycy.
Piśmiennictwo
1. United Nations Department for Economic and Social Information and Policy Analysis, Population Division. World Population Prospects: The 1994 revision. New York United Nations, 1995.
2. Diczfalusy E: An aging humankind: is our future behind us? The Aging Male 1998; 1: 8-19.
3. Morales A, et al.: Testosterone deficiency syndrome (TDS) needs to be named appropriately – the importance of accurate terminology. Eur. Urol., 2006; 50: 407-49.
4. Werner W: The male climacteric. J. Am. Med. Assoc., 1939; 112: 1441-1443.
5. Morley JE, Perry III HM. Andropause – an old concept in new clothing. Clin. Geriatr. Med., 2003; 19: 507-528.
6. Zgliczyński S: Hipogonadyzm u starszych mężczyzn – „andropauza”. [W]: Standardy Endokrynologii red. Zgliczyński S. Zgliczyński W. Narodowa Fundacja Endokrynologii Warszawa 2002; 121-123.
7. Nieschlag E, et al.: Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM and EAU recommendations. Int. J. Andrology 2005; 28: 125-127.
8. Vermulen A, Kaufman JM: Aging of the hypothalamo-pituitary-testicular axis in men. Horm. Res., 1995; 43: 25.
9. Deslypere JP, Vermulen A: Leydig cell function in normal men: effects of aging, life-style, residence, diet, and activity. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1984; 59: 95.
10. Snyder P: Effects of Age on Testicular Function and Consequences of Testosterone Treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86: 2369-2372.
11. Feldman HA, et al.: Age trends in the level of serum testosterone and other hormnes in middle-aged men: longitudinal results from Massachusetts Male Aging Study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002; 87: 589-598.
12. Harman SM, et al.: Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men: Baltimore Longitudinal Study of Aging. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86: 724-731.
13. Kaufmann JM, Vermeulen A: The decline of androgens levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications. Endocr. Review 2005; 26: 833-876.
14. Mulligan T, et al.: Prevalence of hypogonadism in males aged at 45 years; the HIM Study. Int. J. Clin. Prac., 2006; 60: 762-769.
15. Araujo AB, et al.: Prevalence and incidence of androgen deficiency in middle-aged and older man: estimates from the Massachusetts Male Aging Study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004; 89: 5920-5926.
16. Zgliczyński S, et al.: Wskaźnik andropauzy w rozpoznawaniu i leczeniu ujawniającego się z wiekiem hipogonadyzmu. Endokrynologia Polska 2003; 2, 54: 148-154.
17. Kelleher S, et al.: Blond testosterone threshold for androgen deficiency syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004; 89: 3813-3817.
18. Bhasin S, et al.: Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006; 91: 1995-2010.
19. Zitzmann M, et al.: Association of specific symptoms and metabolic risks with serum testosterone in older men. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006; 91: 4335-4343.
20. Zitzmann M, Nieschlag E: Testosterone substitution: current modalities and perspectives. J. Reproduktionsmed Endokrinol., 2006; 3, 2: 109-116.
21. Kalyani RR, Dobs AS: Androgen deficiency, diabetes and metabolic syndrome. Curr. Opin. Endocrinol. Obes., 2007; 14: 226-234.
22. Kelvin E, et al.: Androgens and diabetes in men: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Diabetes Care 2007; 30: 234-238.
23. Corona G, et al.: Patchobiologic correlates of the metabolic syndrome and associated sexual dysfucntion. Eur. Urol., 2006; 50: 595-604.
24. Muller M, et al.: Endogenous sex hormones and metabolic syndrome in aging men. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005; 90: 2618-2623.
25. Oh JY, et al.: Endogenous sex hormones and the development of type 2 diabetes In older men and women, the Rancho Bernardo Study/ Diabetes Care 2002; 25: 55-60.
26. Stellato RK, et al.: Testosterone, sex hormone binding globulin, and the development of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts Male Aging Study. Diabetes Care 2000; 23: 490-494.
27. Wu FC, von Eckardstein A: Androgens and coronary artery disease. Endor. Rev., 2003; 24: 183-217.
28. Shores MM, et al.: Low testosterone and mortality in male veterans. Arch. Intern. Med., 2006; 166: 1660-1665.
29. Roumequere T: Rationale for androgens and erectile dysfunction in 2006. Eur. Urol., 2006; 50: 898-900.
30. Buvat J, Bou Jaoude G: Significance of hypogonadism in erectile dysfunction. World J. Urol., 2006; 24: 657-667.
31. Fink HA, et al.: Association of testosterone and estradiol deficiency with osteoporosis and rapid bone loss in older men. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006; 91: 3908-3915.
32. Drinka PJ, et al.: Polycythemia as a complication of testosterone replacement therapy in nursing home men with low testosterone. J. Am. Geriatr. Soc., 1995; 43: 899-894.
33. Behre HM, et al.: Prostate volume in testosterone-treated and untreated hypogonadal men in comparison to age-matched normal controls. Clin. Endocrinol. (Oxf) 1994; 40: 341-349.
34. Behre HM, et al.: Pharmacology of testosterone preparations. W. Nieschlag E, Behre HM, eds. Testosterone – action, deficiency, substitution. Cambridge University Press, United Kingdom, 2004; 405-444.
35. Schubert M, et al.: Intramuscular testosterone undecanoate: pharmacokineetic aspects of a novel testosterone formulation during long-term treatment of men with hypogonadism. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004; 89: 5429-5934.
36. Swerdloff RS, et al.: Long term pharmacokinetics of transdermal testosterone gel inhypogonadal men. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000; 85: 4500-4510.
37. Wang C, et al.: Transdermal testosterone gel improves sexual function, mood, muscle strength, and body composition parameters in hypogonadal men. (Testosterone Gel Study Group). J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000; 85: 2839-2853.
38. Rabijewski M, et al.: Wpływ wyrównywania niedoboru testosteronu na jakość życia, gęstość mineralną kości i lipidy osocza u starszych mężczyzn. Pol. Arch. Med. Wewn. 1998; 100: 212-221.
39. Wang C, et al.: Testosterone replacement therapy improves mood in hypogonadal men – a clinical research center study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996; 81: 3578-3583.
40. Yassin AA, Saad F: Improvement of sexual functions in men with late-onset hypogoonadism treated with testosterone only. J. Sex Med., 2007; 4: 20-28.
41. Bhasin S, et al.: Testosterone replacement increases fat-free mass and muscle size in hypogonadal men. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997; 82: 407-413.
42. Snyder PJ, et al.: Effects of testosterone treatment on body composition and muscle strength in men over 65 years old. J. Clin. Endocriniol. Metab., 1999; 84: 2647-2653.
43. Snyder PJ, et al.: Effects of testosterone treatment on bone mineral density in men over 65 years of age. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999; 84: 1966-1972.
44. Katznelson L, et al.: Increase in bone density and lean body mass during testosterone administration in men with acquired hypogonadism. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996; 81: 4358-4365.
45. Zgliczyński S, et al.: Effect of testosterone therapy on lipids and lipoproteins in hypogonadal elderly men. Atherosclerosis 1996; 121, 35-43.
46. Rabijewski M, et al.: Skuteczność i bezpieczeństwo hormonalnego leczenia zastępczego (HLZ) testosteronem u starszych mężczyzn z hipogonadyzmem. Endokrynologia Polska 2003; 3, 54: 293-300.
otrzymano: 2007-12-21
zaakceptowano do druku: 2008-01-28

Adres do korespondencji:
*Michał Rabijewski
Klinika Endokrynologii CMKP
Szpital Bielański
ul. Cegłowska 80, 01-809 Warszawa
tel.: (0-22) 56 90 302, tel./fax: (0-22) 834 31 31
e-mail: mirab@cmkp.edu.pl

Postępy Nauk Medycznych 3/2008
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych