Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 4/2008, s. 240-245
*Romuald Dębski
Hormonalna terapia zastępcza a rak sutka
Hormonal therapy and breast cancer
Klinika Położnictwa i Ginekologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. CMKP dr hab. med. Romuald Dębski
Streszczenie
Rak sutka jest najczęstszym nowotworem występującym u kobiet w krajach wysoko rozwiniętych. Dotyczy głównie kobiet w wieku pomenopauzalnym. Uważa się, że w powstawaniu nowotworu biorą udział estrogeny, które promują proliferację nabłonka gruczołu sutkowego. Wpływ terapii hormonalnej na ryzyko powstania raka sutka był tematem bardzo wielu prac, z których część wskazywała na wzrost ryzyka, a niektóre dawały wyniki wprost przeciwne. Najnowsze opracowania wskazują na to, że długotrwale stosowana terapia estrogenowa wprawdzie w niewielkim stopniu wpływa na zwiększenie częstości występowania raka sutka (RR=1,2-1,3), ale w grupie tej nie stwierdza się wzrostu ryzyka zgonu z powodu tej choroby.
Summary
Breast cancer is the most common malignant tumor in women of developed countries. The problem affects mostly women in the postmenopausal age. It is considered, that estrogens are engaged in development of the disease, because they promote proliferation of breast tissue epithelium. The influence of hormonal therapy on breast cancer risk was the subject of many clinical trials. Some of them demonstrated increase of risk, and results of others were opposite. The latest works indicate, that although long-term estrogen therapy slightly increases the breast cancer incidence (RR=1.2-1.3), but in this group of women there is no increase in mortality caused by this disease.
Najczęstszym nowotworem występującym u kobiet w okresie pomenopauzalnym w krajach wysoko rozwiniętych jest rak sutka. Jest to nowotwór sporadycznie rozpoznawany przed ukończeniem trzydziestego roku życia. Częstość jego występowania stopniowo wzrasta osiągając maksimum w wieku podeszłym. Niewielki postęp, jaki dokonał się w walce z rakiem sutka jest głównie wynikiem tego, że nie udało się dotychczas zidentyfikować specyficznych czynników etiologicznych, ani nie poznano mechanizmów odpowiedzialnych za jego inicjację i progresję. Badania epidemiologiczne oraz prace in vitro dają podstawę by uważać, że ryzyko wystąpienia raka sutka związane jest z przedłużoną ekspozycją na estrogeny (1). Do czynników ryzyka raka sutka zalicza się wczesną pierwszą miesiączkę i późną menopauzę, cykle bezowulacyjne, brak ciąży, otyłość (wzrost stężenia endogennych estrogenów, głównie estronu), nadużywanie alkoholu. Ponieważ są to stany związane z długotrwałym, bądź niezrównoważonym działaniem estrogenów, większość badaczy uważa, że hormony te biorą udział w powstawaniu procesu nowotworowego w komórkach gruczołu piersiowego. Estrogeny promują proliferację nabłonka w zdrowym i chorym sutku. Działają bezpośrednio – poprzez wiązanie z receptorem estrogenowym ER regulując ekspresję specyficznych genów oraz pośrednio – stymulując syntezę czynników wzrostowych, które z kolei oddziaływują na nabłonek sutka przez mechanizmy auto- i parakrynne. Trzeci postulowany mechanizm działania estrogenów to indukowanie proliferacji w wyniku ujemnego sprzężenia zwrotnego, które znosi działanie pewnych czynników hamujących. Nie ma jednak podstaw sądzić by takie działania były wystarczające dla inicjacji procesu nowotworowego. Możliwe jest, że biorą one udział w podtrzymywaniu lub promowaniu już toczącego się procesu chorobowego. Dotychczas nie poznaliśmy metabolizmu estrogenów w prawidłowym nabłonku sutka. Wiemy jednak, że lokalna synteza estrogenów może prowadzić do wielokrotnego wzrostu stężenia tych hormonów w tkankach oraz że stężenie surowicze nijak się nie przekłada na stężenie w tkankach guza. Brak jest eksperymentalnych podstaw wskazujących na karcinogenne działanie estrogenów lub ich metabolitów w komórkach prawidłowego nabłonka sutka (2).
Hipotezę tę potwierdzają badania na poziomie komórkowym wykazujące, że estrogeny nasilają procesy proliferacyjne w sutku, a tym samym zwiększają możliwość powstawania mutacji i/lub dalszego rozwoju nieprawidłowych komórek. Jednocześnie w większości prac stwierdza się lepsze wyniki leczenia raka sutka u kobiet, które stosowały estrogeny. Zjawiska tego nie tłumaczy sam fakt lepszej opieki medycznej, częstszego wykonywania mammografii (wcześniejsze wykrycie) i korzystnych zmian w trybie życia kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą. Wiele prac wskazuje na to, że w tej grupie pacjentek rozwijają się nowotwory lepiej zróżnicowane pod względem histologicznym, o mniejszym stopniu złośliwości. Ponadto, istnieją doniesienia o utrzymywaniu się tego „ochronnego” wpływu terapii hormonalnej w stosunku do śmiertelności spowodowanej rakiem sutka przez wiele lat po zakończeniu substytucji (3).
O ile działanie estrogenów na komórki gruczołu sutkowego zostało dość dobrze poznane, o tyle ostatnio brak jest zgodności, co do efektu wywieranego przez progestageny. Należałoby się raczej spodziewać, że mają one wpływ ochronny, co znajduje odbicie w powszechności terapii złożonej, zwłaszcza w Europie. Jednak wyniki niektórych prac świadczą o niekorzystnym wręcz wpływie składowej progestagennej na ryzyko powstania raka sutka. Problem ten nurtuje wielu badaczy również ze względu na fakt, że wiele pacjentek, którym usunięto macicę, mogłoby przyjmować same estrogeny (4).
Działanie estrogenów i progesteronu na komórki zbadano najlepiej na przykładzie endometrium. W komórkach błony śluzowej macicy działanie estrogenów i progesteronu w pewnym sensie równoważy się – estrogeny pobudzają proliferację, a progesteron ją hamuje, nasilając procesy związane z różnicowaniem komórek (5, 6). Schematu tego nie da się jednak przełożyć na zmiany zachodzące w gruczole piersiowym. Badania komórek sutka w drugiej fazie cyklu miesiączkowego wykazały, że mający w tym czasie miejsce szczyt aktywności proliferacyjnej koreluje ze spadkiem liczby receptorów estrogenowych, przy wysokiej liczbie receptorów dla progesteronu i stężeniu samego progesteronu w surowicy. Dlatego wielu badaczy uważa, że progesteron ma swój udział w procesach proliferacyjnych, mogących w efekcie prowadzić do powstania raka sutka (7, 8).
Zaskakujące rezultaty przyniosły badania porównujące wpływ progesteronu na tkanki sutka w warunkach in vivo i in vitro. Otóż, podczas gdy badania in vivo wskazują na pobudzanie proliferacji komórek przez progesteron, w badaniach in vitro częściej stwierdzono jej hamowanie. Być może odgrywają tu rolę jeszcze inne substancje, na przykład lokalnie wydzielane czynniki wzrostowe, mające wpływ modulujący? Opublikowane dotychczas badania naukowe nie pozwalają na wydanie jednoznacznej, negatywnej opinii o wpływie estrogenów i progestagenów w aspekcie raka sutka (9). Pojawiły się prace sugerujące, że w przeciwieństwie do cyklicznej, przedłużona ekspozycja (jak podczas przyjmowania progestagenów w HTZ w sposób ciągły) na te hormony mogłaby mieć działanie hamujące proliferację (10, 11). W świetle ostatnich danych pochodzących z Million Women Study sugestie te wydają się nieuzasadnione (12).
Od czasu rozpowszechnienia stosowania HTZ ukazało się ponad pięćdziesiąt prac epidemiologicznych, które podejmowały próbę oceny związku pomiędzy HTZ a ryzykiem zachorowania na raka sutka. Zdecydowana większość prac miała charakter obserwacyjny, co niezależnie od liczebności badanych populacji, związane jest z istotną możliwością błędnego przewidywania ryzyka zachorowań i stwarza niebezpieczeństwo znajdowania zależności pozornych. W celu uniknięcia tych wątpliwości podejmowano próby metaanaliz, ale na ich wartość miały oczywisty wpływ statystyczne zastrzeżenia dotyczące analizowanych składowych. Powszechne niezrozumienie budzi termin względnego ryzyka (RR), a więc ocena ryzyka wystąpienia choroby w grupie stosującej HTZ w stosunku do grupy niestosującej terapii hormonalnej, identycznej pod każdym innym względem. RR=1,3 oznacza 30-procentowy wzrost względnego ryzyka zachorowania na raka sutka, co w kategoriach bezwzględnych należy rozumieć jako wzrost o 3% ryzyka bezwzględnego, wobec 10% jakie cechują populację kobiet amerykańskich w wieku 50-80 lat. Inaczej mówiąc wśród 100 kobiet stosujących HTZ rak sutka rozwinie się nie u 10 a u 13 kobiet, a te 3 przypadki będą związane ze stosowaniem terapii hormonalnej. Tymczasem powszechny odbiór owych 30% wzrostu interpretowany jest jako wartość bezwzględna i budzi, w tym błędnym rozumieniu, przerażenie (13).
Spośród tych wielu prac epidemiologicznych część z nich wskazywała na wzrost ryzyka raka sutka, część nie wykazywała żadnego związku pomiędzy zachorowaniem czy częściej ryzykiem zgonu a stosowaniem substytucji hormonalnej, niektóre nawet sugerowały zmniejszenie ryzyka zgonu z powodu raka piersi
Zjawisko zmniejszonej umieralności na raka sutka wśród kobiet stosujących HTZ w momencie rozpoznania choroby lub wcześniej opisał pierwszy Hunt i wsp. w 1990 roku (14), a potwierdzili kolejni autorzy (Henderson, Strickland, Willis, Persson, Bonnier). Wyjątkiem jest tylko raport Nurses Health Study dotyczący stosowania ETZ przez okres co najmniej pięciu lat, w którym jednak również nie stwierdzono wzrostu umieralności u kobiet kiedykolwiek stosujących ETZ, niezależnie od czasu stosowania terapii. Spadku RR zgonu z powodu raka sutka do wartości 0,6-0,8 wśród kobiet kiedykolwiek stosujących ETZ/HTZ nie można tłumaczyć samym tylko efektem „zdrowszej pacjentki”. Kobiety stosujące HTZ rzeczywiście częściej prowadzą zdrowy tryb życia, są szczuplejsze, rzadziej palą papierosy a częściej uprawiają sport, a ponadto zobligowane są do przeprowadzania regularnych badań mammograficznych, które mogą zwiększać wykrywalność, ale zmniejszają umieralność dzięki stawianiu rozpoznania we wcześniejszym stadium choroby. Uważa się, że dodatkowo HTZ może promować wzrost guzów estrogenowrażliwych i mniej złośliwych oraz wolno rosnących a zmniejszać ryzyko rozwoju agresywnych postaci wywołując jakby wydłużenie okresu „przedprzerzutowego” rozwoju raka (15).
Pierwsze duże niepokojące doniesienie to właśnie opracowanie Colditza i wsp., (15) mówiące o wpływie estrogenów i progestagenów na ryzyko zachorowania na raka sutka, opublikowano w New England Journal of Medicine w 1995 roku na podstawie badań przeprowadzonych wśród pielęgniarek (Nurses Health Study). W pracy tej przedstawiono dane głoszące, że podawanie po menopauzie estrogenów zwiększa ryzyko zachorowania do wartości 1,33, zaś podawanie estrogenów i progestagenów jeszcze podnosi to ryzyko do wartości 1,41. W pracy tej wykazano, że zagrożenie jest wyższe u kobiet stosujących HTZ przez wiele lat (> 5 lat – RR = 1,46), nie wykazano natomiast zależności od dawki podawanych leków hormonalnych. Prawie równocześnie w czasopiśmie JAMA ukazało się podobne opracowanie Stanforda, w którym nie wykazano wzrostu ryzyka, a nawet jego obniżenie u kobiet stosujących przez wiele lat hormonalną terapię zastępczą (16).
Nowsza reanaliza danych epidemiologicznych dotyczących związku pomiędzy stosowaniem HTZ a ryzykiem raka sutka została przedstawiona przez Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer w 1997 roku (17). Objęła ona 51 badań epidemiologicznych z 21 krajów, rozpatrując łącznie 54 000 kobiet po menopauzie, a wśród nich 18 000 kobiet z rakiem sutka. RR raka sutka dla stosujących HTZ przez okres od 5 do 14 lat było nieznacznie podwyższone i wyniosło 1,2-1,3. Zebrane wnioski sformułowano następująco:
– Nie stwierdza się wzrostu RR rozpoznania raka sutka do piątego roku stosowania HTZ.
– Długotrwałe stosowanie (5 i więcej lat) związane jest ze wzrostem RR rozpoznania raka sutka (RR=1,2-1,3).
– Podwyższone ryzyko spada w okresie pięciu lat po zaprzestaniu stosowania HTZ.
– Nie stwierdza się wzrostu ryzyka zgonu z powodu raka sutka wśród stosujących HTZ.
Hormonalne leczenie zastępcze przeżywa swoje wzloty i upadki. Ostatnimi laty, najczęściej w okresie kanikuły informacyjnej pojawiają się potężne prace epidemiologiczne podważające wartość suplementacji hormonalnej. Badania HERS, ERA, kilka odsłon badania WHI podważają celowość stosowania estrogenów po menopauzie (18, 19). Lekarze, nawet endokrynolodzy, media, a przede wszystkim potencjalne odbiorczynie – kobiety w okresie przekwitania podzielili się na dwie grupy – zwolenników i przeciwników zwalczających się na poglądy, na dowody naukowe, a najczęściej na wiarę i głębokie przekonania niezmącone głębszą znajomością rzeczy. Największy szum medialny zrobiło pierwsze badanie WHI – „Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women principal results from the women´s health initiative randomized controlled trial (WHI)”, które ukazało się w lipcu 2002 roku w JAMA. Ta bardzo ważna praca pokazała, że HRT może zwiększać ryzyko wystąpienia raka sutka oraz choroby zakrzepowo-zatorowej u nawet pozornie zdrowych kobiet. Wyniki tej pierwszej odsłony WHI zwiększyły znacznie naszą czujność w kwalifikacji do terapii. Z analizy danych z kilkuletniej obserwacji kobiet przyjmujących estrogeny skoniugowane i medroksyprogesteron w schemacie ciągłym wykazano, że stosowanie suplementacji hormonalnej wiąże się z dwukrotnie wyższym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej i wyraźnie wyższym ryzykiem wystąpienia wylewów krwi do mózgu. Wzrost częstości występowania raka sutka znalazł się na granicy znamienności statystycznej, dosłownie było to konsekwencją różnicy w pojedynczych przypadkach, ale dla mediów to właśnie ta, skądinąd dobrze znana zależność stała się podstawowym przyczynkiem do pojawienia się serii artykułów – „Prawda o hormonach”, „Hormony, które niosą śmierć” itd. Zupełnie niezauważonymi czy raczej niewyeksponowanymi obserwacjami było wykazanie zmniejszenia ryzyka wystąpienia raka jelita grubego i złamań osteoporotycznych (20, 21).
W sierpniu 2003 roku w Lancecie ukazała się praca Million Women Study – analiza wpływu stosowania różnych preparatów hormonalnych na ryzyko rozwoju i zgonu z powodu raka piersi w populacji kobiet z Wielkiej Brytanii (12). Przy dość słabej reakcji znudzonych już mediów, przystąpiono do ataku na kolejną pracę, wykazując jej słabe punkty, wskazując na szereg niedociągnięć. W moim odczuciu jednak, ta praca niesie ze sobą bardzo potężną porcję trudnych do podważenia faktów, dość jednoznacznie wskazuje na wzrost ryzyka rozwoju raka piersi, a co gorsza również i zgonu z powodu tej choroby nowotworowej. Dobrze, ale przecież o tym już wiedzieliśmy. Prawda, nie jest to nic szokującego, ale wydawało się nam, że wzrost ten dotyczy tylko zachorowań, że terapia ciągła będzie bezpieczniejsza niż sekwencyjna, niskie dawki lepsze od dawek typowych, ze tibolon .... Padło mnóstwo mitów. Niewątpliwie nie sposób nie przyznać racji osobom zwracającym uwagę na to, że okres obserwacji był krótki (analiza zachorowań i zgonów objęła odpowiednio okres 2,6 i 4,1 lat), krótszy od biologicznego okresu rozwoju raka piersi. Ale przecież nikt nie zakładał, że praca ta miała być oceną powstawania de novo raków u kobiet w trakcie otrzymywania terapii hormonalnej – jest to porównanie częstości stawiania rozpoznań – u tych, co brały i tych, co nie brały.
Oczywiście, autorzy popełnili błąd myląc w tekście pracy estradiol z etynyloestradiolem – cóż statystycy – takiego błędu nie popełniłby żaden endokrynolog, ale tak naprawdę, to poza chwilką uśmiechu ten błąd tak naprawdę wcale nie podważa wyników pracy. Wielokrotnie stawiane zastrzeżenia, że dane są mało wiarygodne, ponieważ analizie poddawany był np. schemat terapii czy rodzaj przyjmowanego progestagenu, a przecież pacjentki nie znają komponentów stosowanych leków, też są niezbyt zasadne. W kwestionariuszu bowiem kobiety zaznaczały zazwyczaj dobrze im znaną nazwę firmową najdłużej stosowanego, dostępnego w Wielkiej Brytanii preparatu hormonalnego. Dopiero w trakcie analizy danych badacze określali skład i schemat stosowanej terapii.
Dość częstym zastrzeżeniem jest to, ze przesiewowe badania mammograficzne wykonywano zbyt rzadko, – co trzy lata. Tak, jesteśmy zgodni, że badanie to powinno być wykonywane, co najmniej dwa razy częściej, ale marzą mi się takie czasy, że w Polsce będą wykonywane mammografie jako przesiewowe badania populacyjne – aby nie rzadziej niż raz na trzy lata. Najpoważniejszym błędem jest zakwalifikowanie terapii przezskórnej do grupy niskich dawek. Oczywiście – tu mikrogramy – tam miligramy, ale moc biologiczna preparatów pozajelitowych jest przecież nieporównanie wyższa. Błędy można mnożyć – ale argument niepodważalny jest jeden – badaniem objęto ponad 800 000 kobiet w okresie pomenopauzalnym. Przy takiej liczebności analizowanej grupy hasła o statystyce, randomizacji, o zastrzeżeniach robią się bardzo, bardzo malutkie. Pomimo tego, że większość ekspertów podważa wartość wyników uzyskanych w Million Women Study, liczebność grupy jest jednak tak duża, że trudno jest przejść obok wyników tego badania obojętnie. W 2004 roku ukazało się natomiast kolejne badanie grupy WHI, a konkretniej podgrupy kobiet po usunięciu macicy otrzymującej same estrogeny (konkretnie 0,625 mg CEE) (22). W grupie tej stwierdzono zmniejszenie ryzyka wystąpienia ryzyka raka sutka, RR = 0,77, do znamienności statystycznej tym razem brakowało pojedynczych przypadków. Oczywiście pracy tej nie zauważyło żadne czasopismo, nigdzie w prasie nie ukazała się taka informacja. Ale niezależnie od wyników tej pracy musimy przyjąć, że stosowanie substytucji hormonalnej, szczególnie wieloletnie stosowanie złożonej estrogenowo-progestagenowej terapii hormonalnej wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju raka piersi. Ze wzrostem tym można sobie skutecznie radzić promując systematyczną diagnostykę mammograficzną i ultrasonograficzną piersi.
Jeszcze słowo na temat kobiet po leczeniu raka piersi. W Polsce obecnie około 30% tych pacjentek jest w wieku poniżej 50 lat. Szacuje się, że u 40% spośród nich (około 40 tysięcy kobiet) w wyniku chemioterapii przeciwnowotworowej dojdzie do niewydolności jajników. Do tej grupy należy doliczyć, stanowiące większość chorych, kobiety będące w wieku pomenopauzalnym.
Na świecie podejmowane są próby stosowania terapii hormonalnej u wyleczonych z raka kobiet, którym mogłaby ona przynieść znaczące korzyści: z dużym ryzykiem chorób układu krążenia, osteoporozy, bardzo dotkliwymi objawami wypadowymi. Są one uzależnione od stanu receptorowego komórek nowotworu, jego stopnia zaawansowania klinicznego i czasu, jaki upłynął od zakończenia leczenia. Zakłada się, że dawki estrogenów powinny być jak najmniejsze i podawane przez minimalny okres. Dość jednoznaczne wyniki przyniosło przerwane badanie HABITS. W trakcie tego wieloośrodkowego, europejskiego badania stwierdzono, że w grupie pacjentek po leczeniu raka sutka otrzymujących substancje czynne – hormony – ryzyko wznowy jest znamiennie statystycznie wyższe, niż w grupie otrzymującej placebo. Obserwacja ta opublikowana w 2003 roku stała się podstawą do bardzo ostrożnego stosowania hormonów u kobiet, nawet na wiele lat po leczeniu raka sutka. Wspólne stanowisko przyjęte już w 2001 roku przez polskich ekspertów reprezentujących wiele dziedzin medycyny jest bardziej ostrożne. Uważają oni, że standardem postępowania u kobiet, którym postawiono kiedykolwiek rozpoznanie raka piersi, powinno być w pierwszym rzędzie prowadzenie terapii alternatywnej w stosunku do estrogenów. Opierać ma się ona na indywidualnej ocenie stanu zdrowia każdej pacjentki i stosowaniu leków o udowodnionym działaniu prewencyjnym lub leczniczym w stosunku do zagrażających jej chorób (23).
Jako profilaktykę chorób serca zalecają oni stosowanie leków obniżających stężenie cholesterolu z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA (tzw. statyn). Silnej od estrogenów obniżają one stężenie cholesterolu, poza tym mają działanie ochronne na śródbłonek naczyniowy. U kobiet, u których stwierdza się czynniki ryzyka osteoporozy, należy wykonać badanie densytometryczne – gęstość masy kostnej (T-score) poniżej 2,5 odchylenia standardowego należy uznać za osteoporozę i leczyć ogólnie przyjętymi metodami. Uważa się, że w grupie stosowanych leków podobny potencjał antyresorpcyjny i przeciwzłamaniowy do estrogenów mają bisfosfoniany. U kobiet z obniżoną masą kostną lekiem z wyboru powinien być raloksifen (większość kobiet z rakiem sutka otrzymuje przez 5 lat tamoksifen, lek z tej samej grupy), skuteczny w profilaktyce i terapii osteoporozy.
Poważne zmiany zapalno-zanikowe w układzie moczowo-płciowym można łagodzić za pomocą środków nawilżających pochwę oraz stosowanych miejscowo preparatów estriolu. W zwalczaniu zaburzeń nastroju a także objawów naczynioruchowych pomocne mogą być leki antydepresyjne (venflaxine, fluoxetine, nitrazepinum). Tylko w zupełnie wyjątkowych sytuacjach, w przypadku uciążliwych objawów wypadowych można rozważyć stosowanie tibolonu, pochodnej estrogenu roślinnego, który wykazuje słabe działanie estrogenne i progestagenne. Istotne statystycznie zmniejszenie liczby uderzeń gorąca powoduje klonidyna, w mniejszym stopniu witamina E oraz fitoestrogeny (kapsułki preparatu soi). W aptekach można kupić bez recepty wiele preparatów ziołowych i homeopatycznych, o różnej, trudnej do oceny skuteczności. Co ciekawe, udowodniono, że liczbę i nasilenie uderzeń gorąca zmniejsza o 25%-40% zażywanie placebo.
Zależność pomiędzy stosowaniem leków hormonalnych a ryzykiem zachorowania, a tym bardziej zgonu z powodu chorób nowotworowych budzi powszechne emocje. Właściwie każdy przypadek choroby nowotworowej u osoby otrzymującej preparaty hormonalne może zostać przypisany działaniu niekorzystnemu stosowanych leków. Nie ma ludzi, a w tym oczywiście i lekarzy, którzy obojętnie podchodziliby do hormonów. Każdy człowiek ma wyrobiony własny na nie pogląd, z reguły im mniej na ich temat wiemy, tym bardziej negatywny. Dziwne, ale zastrzeżenia do hormonów najrzadziej artykułują endokrynolodzy. Ale biorąc pod uwagę fakt, że wielu z nas ma z założenia ogólnie negatywne spojrzenie na przyjmowanie hormonów, pozwalam sobie przedstawić najbardziej aktualne zestawienie plusów i minusów terapii hormonalnej. Ponieważ wielu z lekarzy myli jeszcze lub nie do końca różnicuje hormonalną terapię zastępczą i doustną antykoncepcję, przedstawiam dane dotyczące obu tych wersji terapii. Mimo, iż naukowcy nie powiedzieli jeszcze ostatniego słowa na temat wpływu terapii hormonalnych na rozwój nowotworów, w świecie medycznym powszechnie przyjmuje się pewne ustalenia. Mówią one, że doustna tabletka antykoncepcyjna:
– Zmniejsza prawdopodobieństwo rozwoju raka jajnika RR = 0,4-0,6.
– Zmniejsza ryzyko rozwoju raka endometrium RR = 0,1-0,6.
– Nie ma wpływu, lub nieznacznie zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju raka sutka RR = 0,9-1,24.
– Zmniejsza prawdopodobieństwo rozpoznania zaawansowanych postaci i zgonu z powodu raka sutka RR = 0,88.
– Zwiększa ryzyko rozwoju raka szyjki macicy u nosicielek wirusa HPV stosujących tabletkę antykoncepcyjną przez ponad 5 lat RR = 2, 82-4,03.
– Nie ma wpływu na raka szyjki macicy przy stosowaniu krótszym niż 5 lat – R = 0,73, oraz u kobiet niezakażonych onkogennymi szczepami wirusa HPV.
– Zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia raka jelita grubego RR = 0,43-0,86.
Estrogenowa terapia zastępcza u kobiet z zachowaną macicą zwiększa kilkukrotnie ryzyko rozwoju przerostu i raka błony śluzowej trzonu macicy.
Hormonalna terapia zastępcza:
– Nie ma wpływu lub nieco obniża prawdopodobieństwo rozwoju raka endometrium RR = 0,8-1,0.
– Stosowana długotrwale zwiększa prawdopodobieństwo lub ma niewielki wpływ na rozpoznania raka sutka RR = 1,0-1,6.
– Ryzyko to obniża się do wyjściowych wartości w krótkim czasie po zakończeniu terapii.
– Ze względu na różnorodność typów i odmienność schematów podawania progestagenów trudno jest jednoznacznie ocenić ich wpływ na gruczoł piersiowy, najprawdopodobniej jednak nie zmieniają one ryzyka powstania raka sutka.
– Rozpoznanie raka sutka w trakcie HTZ stanowi wskazanie do jej przerwania, ale:
– Kobiety, które stosowały HTZ mają zmniejszone ryzyko zgonu z powodu tego nowotworu RR = 0,6-0,8 (1,1).
– U kobiet z rodzinnym obciążeniem rakiem piersi stosowanie HTZ nie zwiększa ryzyka zachorowania.
– Hormonalna terapia zastępcza u kobiet po rozpoznaniu inwazyjnego raka piersi jest bezwzględnie przeciwwskazana.
– Zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia raka jelita grubego RR = 0,54-0,73 (HTZ, nie wykazano takiej zależności dla ETZ).
– Dane dotyczące związku pomiędzy stosowaniem HTZ a rakiem jajnika, wskazują na brak związku lub wzrost ryzyka dotyczący głównie estrogenowej terapii zastępczej RR = 0,8-3,9.
– Związek pomiędzy HTZ a rozwojem raka szyjki macicy jest niejednoznaczny. Istnieją dane wskazujące na to, że wizyty lekarskie związane z ordynowaniem hormonalnej terapii zastępczej umożliwiają rozpoznawanie zmian przednowotworowych i raka przedinwazyjnego szyjki macicy.
Piśmiennictwo
1. La Veccia C, et al: Cancer risk in menopausal women. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol., 2002; 16: 293-307.
2. Russo J, et al: Oestrogens and cell proliferation in the human breast. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1996; 28: 19-23.
3. Steinberg KK, et al: A meta-analysis of the effect of oestrogen replacement therapy on the risk of breast cancer. Journal of the American Medical Association 1991; 265: 1985-1990.
4. Wren BG, Eden JA: Do progestogens reduce the risk of breast cancer? A review of the evidence. Menopause, 1996; 3: 4-12.
5. Clisham PR, et al: Long-term transdermal estradiol therapy: effects on endometrial histology and bleeding patterns.Obstetrics and Gynecology. 1992; 79: 196-201.
6. Weiderpass E, et al: Risk of endometrial cancer following estrogen replacement with and without progestins. J. Natl. Cancer Inst., 1999; 91: 1131-7.
7. Musgrove EA, et al: Progestins both stimulate and inhibit breast cancer cell cycle progression while increasing expression of TGF, EGF receptor, c-fos and c-myc genes. Mol. Cell. Biol., 1991; 11: 5032-5043.
8. Pike MC et al: Estrogens, progestogens, normal breast proliferation and breast cancer risk. Endocrinol. Rev., 1993; 15: 17-35.
9. Russo J, Russo IH: Oestrogens and cell proliferation in the human breast. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1996; 28: 19-23.
10. Li CI, et al: Relationship between long duration and different regiment of hormone replacement therapy and risk of breast cancer. JAMA 2003; 289: 3254-63.
11. Plu-Bureau GL, et al: Progestogen use and decreased risk of breast cancer in a cohort study of premenopausal women with benign breast disease. Br. J. Cancer, 1994; 70: 270-77.
12. Beral V. & Million Women Study Collaborators: Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. The Lancet. 2003; 362, 419-427.
13. Dębski R: Kontrowersje wokół hormonalnej terapii zastępczej. Przew. Lek. 2002; 4, 40: 38-42.
14. Hunt K, et al: Mortality in a cohort of long-term users of hormone replacement therapy: an updated analysis. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1990; 97:1080-1086.
15. Colditz GA, et al: The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. New Engl. J. Med., 1995; 332: 1589-1593.
16. Stanford JL, et al: Combined estrogen and progestin hormone replacement therapy in relation to risk of breast cancer in middle-aged women. JAMA, 1995; 274: 137-142.
17. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: Collaborative reanalysis of data from 51 epidemiologic studies of 52705 women with breast cancer and 108411 women without breast cancer. Lancet, 1997; 350: 1047-59.
18. Hulley S, et al: Randomised trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA, 1998; 280: 605-13.
19. Writing Group for the Women´s Health Initiative Investigators. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women´s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-33.
20. Andersen GL, et al: Women´s Health Initiative Investigators. Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women´s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 290: 1739-48.
21. Chlebowski RT, et al: Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women. the Women´s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 289: 3243-53.
22. The Women´s Health Initiative Steering Committee: Effects of Conjugated Equine Estrogen in Postmenopausal Women with Hysterectomy. The Women´s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA, 2004; 291, 1701-1712.
23. Milewicz A, i wsp.: Polish consensus: procedures in case of estrogen deficiency in women after breast cancer therapy. Gynecol. Endocrinol. 2002; 16; 385-389.
otrzymano: 2007-12-29
zaakceptowano do druku: 2008-02-11

Adres do korespondencji:
*Romuald Dębski
Oddział Kliniczny Położnictwa i Ginekologii
Klinika Położnictwa i Ginekologii CMKP
Szpital Bielański im. Ks. J. Popiełuszki
ul. Cegłowska 80, 01-809 Warszawa
tel.: (0-22) 56-90-274
e-mail: aldek@post.pl

Postępy Nauk Medycznych 4/2008
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych