Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 4/2008, s. 253-257
*Romuald Dębski
Zastosowanie analogów GnRh w terapii mięśniaków macicy
The application of GnRh analogues in uterine myomas therapy
Klinika Położnictwa i Ginekologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. CMKP dr hab. med. Romuald Dębski
Streszczenie
Mięśniaki są najczęstszą przyczyną wykonywania operacji ginekologicznych. Próby leczenia mięśniaków progestagenami nie przyniosły spodziewanych efektów. Podawanie analogów gonadoliberyny zmniejsza obfitość krwawień, daje szanse na lepsze przygotowanie się do operacji. Analogi GnRh ewidentnie też zmniejszają objętość mięśniaków i samej macicy co, wg części autorów powoduje również zmniejszenie krwawienia śródoperacyjnego. Ujemną stroną stosowania analogów są bardzo nasilone, u niektórych pacjentek objawy wypadowe, jak również utrudnienie znalezienia pseudotorebki mięśniaka w czasie operacji.
Summary
Uterine myomas are the commonest indication for gynaecological surgery. Efforts of myomas treatment with progestins did not bring expected results. Gonadoliberine analogues decrease uterine bleedings and create better surgical conditions. The GnRh analogues also evidently decrease myomas and uterus volume, and this, in opinion of many different authors, decrease intraoperational bleeding. The disadvantages of this method are menopausal symptoms, very intense in some patients.
Mięśniaki macicy to najpowszechniej występujące nowotwory niezłośliwe narządu rodnego. Częstość ich występowania wzrasta w okresie wieku reprodukcyjnego i zaczynając od kilku procent przed 30 rokiem życia, poprzez 20-25% kobiet w połowie czwartej dekady, osiąga wartość przeszło 50% w okresie okołomenopauzalnym. Mogą być to zmiany pojedyncze, ale bardzo często występuje ich wiele; znane są opisy mówiące o obecności ponad stu mięśniaków w jednej macicy. Częściej występują u kobiet otyłych, które nie rodziły. Ogromna większość z nich (50-80%) nie daje żadnych objawów klinicznych, ale oczywiście mogą być przyczyną całego szeregu dolegliwości, w tym problemów z zajściem i donoszeniem ciąży. Mięśniaki macicy mogą być przyczyną obfitych miesiączek, krwotoków macicznych, dolegliwości bólowych, niepłodności oraz całego szeregu innych, rzadszych dolegliwości. Najczęstszym problemem, występującym u ok. 30% kobiet z mięśniakami jest występowanie nieprawidłowych, obfitych krwawień z macicy stanowiących wskazanie do wyłyżeczkowania jamy trzonu. Jednakże, przynajmniej u połowy pacjentek, mięśniaki nie dają żadnych objawów klinicznych. Występowanie objawów klinicznych, będących wynikiem obecności mięśniaków, jest w większym stopniu uzależnione od ich lokalizacji niż od ich wielkości.
Pacjentki z dużymi lub dającymi dolegliwości mięśniakami z reguły są leczone operacyjnie. Najczęstszym wskazaniem do leczenia operacyjnego są niepoddające się leczeniu zachowawczemu krwotoki z macicy. Uzasadnieniem do wykonania operacji będzie oczywiście również wystąpienie objawów wynikających z ucisku na sąsiadujące narządy, np. zatrzymanie moczu. Leczenie operacyjne jest również postępowaniem z wyboru u pacjentek z dużymi, zmienionymi mięśniakowato macicami. W większości podręczników leczenie to zalecane jest wtedy, gdy macica osiąga wielkość przekraczającą wielkość 12-tygodniowej ciąży. Przy takim powiększeniu macicy, wypełnia ona dość szczelnie jamę miednicy mniejszej i praktycznie uniemożliwia ocenę przydatków. Kobietom po 40. roku życia, posiadającym już potomstwo, z reguły proponuje się usunięcie macicy lub amputację nadpochwową trzonu. Młodym kobietom, pragnącym posiadać potomstwo, najczęściej, jeżeli jest to tylko technicznie możliwe do wykonania, usuwa się same mięśniaki. Operację taką wykonuje się również wtedy, gdy mięśniaki są przyczyną niepłodności lub niemożności donoszenia ciąży. Uzasadnione może być również niekiedy usuwanie dużych mięśniaków, dających niezbyt nasilone objawy kliniczne u kobiet młodych, które mają zamiar posiadać dzieci dopiero w przyszłości.
Mięśniaki często współistnieją z innymi schorzeniami estrogenozależnymi takimi jak: rozrosty błony śluzowej trzonu macicy czy zwyrodnienie włóknisto-torbielowate gruczołów sutkowych. W tych trzech jednostkach chorobowych wspólnym czynnikiem etiopatogenetycznym wydaje się być hiperestrogenizm. Za zależnością rozwoju mięśniaków od estrogenów przemawia ponadto fakt praktycznie niewystępowania ich przed pokwitaniem i zatrzymania wzrostu po menopauzie. W okresie pomenopauzalnym nowe mięśniaki praktycznie nie pojawiają się, a stwierdzenie wzrostu objętości macicy każe raczej podejrzewać rozwój nowotworu złośliwego – mięsaka macicy. W badaniach eksperymentalnych wzrost mięśniaków stymulowany jest w jeszcze większym stopniu przez progesteron i progestageny. Ponieważ w praktyce klinicznej prawidłowe stężenie progesteronu występuje tylko w prawidłowych cyklach owulacyjnych nie sposób wyodrębnić grupy kobiet z endogennymi niskimi stężeniami estrogenów i wysokich progesteronu. Suma sumarum prawidłowa czynność jajników jest czynnikiem stymulującym zmutowanych klonów komórkowych w mięśniówce macicy.
Próby leczenia farmakologicznego mięśniakowatości macicy są mało skuteczne. Znacznie prościej jest leczyć niektóre z objawów wynikających z obecności mięśniaków. Suplementacja progestagenna drugiej fazy cyklu może prowadzić do zmniejszenia objętości krwawień miesięcznych, głównie ze względu na wpływ hormonów na błonę śluzową trzonu macicy. Skuteczność tego postępowania zależy głównie od lokalizacji mięśniaków. Natomiast próby zmniejszania objętości mięśniaków macicy przez przewlekłe podawanie progestagenów, jako czynnika hipoestrogenizującego spaliły na panewce Zmniejszenie utraty krwi miesiączkowej można również uzyskać podając niskoestrogenne jednofazowe preparaty estrogenowo-progestagenne (tabletki antykoncepcyjne zawierające 15-30 mg etynyloestradiolu). Przy niezbyt dużych mięśniakach, dających nieregularne, obfite krwawienia miesiączkowe jest to często terapia bardzo skuteczna. Należy jednak co kilka miesięcy dokładnie ocenić wielkość macicy i samych mięśniaków badaniem zestawionym i ultrasonograficznym. Danazol podawany przez okres 6 miesięcy może doprowadzić do zmniejszenia objętości mięśniaków o 20-25%. Dość często jednak nie obserwuje się żadnej reakcji ze strony mięśniaków, gdyż ich komórki mogą posiadać wysoką aktywność aromatazy konwertującej androgeny do estrogenów. Ponadto, pacjentki długotrwale leczone danazolem z reguły uskarżają się na dokuczliwe objawy uboczne takie jak objawy wypadowe, przyrost masy ciała, pojawienie się nadmiernego owłosienia itd. Dość duże nadzieje wiązano z możliwością zastosowania preparatu o aktywności antyestrogennej – tamoksyfenu. Okazało się jednak, że podawanie go przez trzy miesiące w dawce 20 mg dziennie prowadzi, co prawda, do zmniejszenia objętości krwawień miesiączkowych, nie ma jednak żadnego wpływu na zmniejszenie się objętości mięśniaków. Ponadto stwierdzono, że preparat ten, posiadający aktywność antagonistyczną w stosunku do estrogenów w gruczole sutkowym, może mieć aktywność agonistyczną dla receptorów estrogenowych w macicy. Obserwując pacjentki leczone przewlekle tamoksyfenem z powodu raka gruczołu sutkowego, stwierdzono, że lek ten może prowadzić do rozwoju mięśniaków macicy w okresie pomenopauzalnym, jak również może być stymulatorem nieprawidłowych rozrostów i raka gruczołowego błony śluzowej trzonu macicy. Najskuteczniejszym, obok analogów GnRH lekiem jest antyprogestagen, lek który ze względów pozamedycznych w Polsce jest i chyba jeszcze jakiś czas będzie niedostępny.
Analogi GnRH, za pomocą których można osiągnąć stan przewlekłego hipoestrogenizmu, są obecnie najskuteczniejszymi środkami farmakologicznymi, które mogą służyć do skutecznej terapii mięśniaków macicy. Podawanie analogów przez trzy do sześciu miesięcy prowadzi do zmniejszenia wielkości macicy i mięśniaków przeciętnie o 50%. Zjawisko to jest bezpośrednio związane ze zwiększeniem oporu przepływu krwi w tętnicach macicznych. Wykazano zależność pomiędzy wzrostem indeksu oporu w tętnicach macicznych i stopniem zmniejszenia objętości mięśniaków i całego trzonu macicy. Kilkumiesięczna supresja czynności gonad prowadzi do wyraźnych zmian w spektrum przepływu krwi w naczyniach miednicy mniejszej i zmniejszenia krwi przepływającej przez macicę do około jednej trzeciej wartości wyjściowej. Wpływ analogów GnRH na mięśniaki macicy jest wielokierunkowy. Obok dramatycznego obniżenia stężenia estradiolu i progesteronu, co przekłada się na zmniejszenie objętości mięśniaków i macicy, odwrotnie proporcjonalne do zdolności do syntezy receptorów dla steroidów, leki te działają przez cały szereg lokalnych mediatorów wzrostowych. Terapia analogami GnRH prowadzi do zmniejszenia ekspresji insulinopodobnego czynnika wzrostu IGF-I i IGF-II, nabłonkowego czynnika wzrostu (EGF) i jego receptora, transformacyjnego czynnika wzrostowego TGF-β i jego receptora. Ponadto nie do pominięcia jest również bezpośredni wpływ analogów GnRH na mięśniaki, ponieważ posiadają one również receptory dla gonadoliberyny.
W klasycznej już pracy autorstwa Friedmana oceniano wpływ podawanego przez dwa lata, co 4 tygodnie octanu luprolidu na objętość mięśniaków ocenianych ultrasonograficznie. W grupie otrzymującej placebo objętość mięśniaków po roku badania wzrosła o 16%, po dwu latach była o 5% większa od wartości początkowych. Po roku podawania analogu GnRH objętość mięśniaków zmniejszyła się o 35, zaś po dwu latach o 46%. W dwuletnim okresie leczenia u 38% pacjentek objętość mięśniaków zmniejszyła się o ponad 50%, a u 75% o ponad 25%. Zaobserwowano również zmniejszenie się dolegliwości wynikających z obecności mięśniaków, oraz poprawę parametrów morfologii w grupie otrzymującej substancję czynną. Niestety po kilku miesiącach po powrocie rytmu krwawień miesiączkowych objętość mięśniaków macicy wracała do wartości wyjściowych. Wiele badań porównawczych nie wykazało przewagi któregoś z dostępnych preparatów. Ważną i niezbyt pozytywną z punktu widzenia techniki operacyjnej obserwacją jest to, że wielkość mięśniaków zmniejsza się tylko w niewiele większym stopniu niż wielkość macicy. Zatem musimy pamiętać, że szczególnie wielomiesięczne podawanie analogów spowoduje zmniejszenie nie tylko wyłuszczanego mięśniaka, ale i narządu z którego ten mięśniak ma być wyłuszczony. W kilku pracach wykazano sprzeczne wyniki dotyczące zależności skuteczności od stosowanej dawki leku. Wiele prac wskazuje na to, że maksymalny wpływ uzyskuje się w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Jeżeli w okresie tym, pomimo braku miesiączek i bardzo niskich stężeń gonadotropin i estrogenów nie zaobserwuje się zmniejszenia objętości mięśniaków, to dalsza kontynuacja terapii wydaje się być mało zasadna.
Analogi GnRH podawane są zwykle jako przygotowanie pacjentki do zabiegu operacyjnego. Dość rzadko stosowane są przed zabiegiem usunięcia macicy lub amputacji trzonu. Uzasadnieniem do ich zastosowania może być ciężka niedokrwistość pacjentki. Po podaniu pierwszej dawki analogu zazwyczaj występuje jedno krwawienie miesiączkowe. Jest to regułą, gdy lek podany jest w drugiej połowie cyklu. Kolejne krwawienia miesiączkowe z reguły już nie występują, co stwarza możliwość samoistnej poprawy parametrów morfologii bez konieczności uciekania się do transfuzji krwi. Leczenie to zmniejsza również utratę krwi w trakcie wykonywania operacji w mechanizmie obkurczenia naczyń i zmniejszenia wielkości guzów co, w przypadku mięśniaków międzyblaszkowych lub szyjkowych, może poprawić warunki operacyjne. Przedoperacyjne, trzy- czteromiesięczne podanie analogów może doprowadzić do takiego zmniejszenia macicy, że możliwe będzie usunięcie jej drogą pochwową. Znacznie częściej zasadne jest zastosowanie analogów przed operacją wyłuszczenia mięśniaków lub usunięcia ich drogą laparoskopową lub histeroskopową. Po podaniu analogów duży mięśniak może się na tyle zmniejszyć, że możliwe będzie jego usunięcie na drodze laparoskopowej. Leczenie to przyczynia się również do znacznego zmniejszenia krwawienia operacyjnego. Coraz częściej analogi GnRH stosowane są przed histeroskopowym usunięciem mięśniaków umiejscowionych w jamie macicy lub elektroresekcją mięśniaków podśluzówkowych.
Analiza Bazy Cochrane obejmuje 14 prac porównujących pacjentki leczone i nieleczone oraz kolejnych 8 porównujących otrzymujące analogi GnRH i placebo. Łącznie meta-analizie poddano prawie 1900 pacjentek. Przedoperacyjne zastosowanie analogów wiąże się z lepszymi parametrami morfologii krwi. Zysk ten był szczególnie wyraźny w grupie pacjentek z niedokrwistością wynikającą z występujących wcześniej obfitych i długotrwałych krwawień z jamy macicy. Przeciętne zmniejszenie objętości macicy mięśniakowatej to 159 ml. Zmniejszenie to było większe u kobiet z wyjściowo większą macicą. Pacjentki leczone analogami GnRH zgłaszały również znamiennie częściej zmniejszenie dolegliwości bólowych w miednicy mniejszej i bolesnych miesiączek.
Wpływ leczenia analogami na śródoperacyjną utratę krwi nie jest już tak jednoznaczny. Badaniem dopplerowskim wykazano wyraźne zmniejszenie unaczynienia macicy i mięśniaków. Zmniejszenie to koreluje z obniżeniem stężenia estradiolu. Przeciętna średnica naczyń zlokalizowanych wewnątrz mięśniaków macicy ulega zmniejszeniu o około 24%. Wszystkie te obserwacje sugerują, że przedoperacyjne zastosowanie analogów powinno zmniejszyć śródoperacyjną utratę krwi. W jednym, niezbyt licznym badaniu (n=18) z zastosowaniem kontroli placebo nie wykazano aby zastosowanie analogów przed wyłuszczeniem mięśniaków miało znamienny wpływ na objętość traconej krwi. Zmniejszenie krwawienia wykazano jedynie przy zastosowaniu analogów przed wyłuszczaniem mięśniaków o objętości przekraczającej 600 ml, co odpowiada średnicy rzędu kilkunastu centymetrów. Przeciętne zmniejszenie objętości traconej krwi w efekcie przedoperacyjnego zastosowania analogów GnRH przed wyłuszczeniem mięśniaków wynosi 67 ml (siedem badań, n=222), zaś przed usunięciem macicy jeszcze mniej – 58 ml (sześć badań, n=419). Zastosowanie analogów miało niewielki wpływ na pooperacyjne stężenie hemoglobiny i liczbę erytrocytów, w żadnej z prac nie wykazano wpływu terapii na celowość transfuzji krwi. Jednak w dwu z trzech ostatnio opublikowanych prac wykazano pewien zysk u pacjentek poddawanych laparoskopowej myomectomii.
Dlaczego zmniejszenie mięśniaków macicy, niewątpliwie obserwowane w trakcie terapii analogami GnRH nie przekłada się jednoznacznie na poprawę warunków operacyjnych i nie zmniejsza ryzyka powikłań krwotocznych myomectomii? Co więcej, opublikowane zostały i takie prace, które wskazywały na pogorszenie warunków operacyjnych po zastosowaniu agonistów GnRh. Składa się na to kilka przyczyn. Po pierwsze zmniejszeniu ulega nie tylko mięśniak ale i macica. Po wtóre w niektórych pracach wykazywano, że w efekcie leczenia analogami GnRH dochodzi do kilkunastokrotnie częstszego występowania zmian degeneracyjnych i hyalinizacji w obrębie mięśniaków. Największe jednak znaczenie praktyczne ma fakt, że po leczeniu hipoestrogenizującym kilkukrotnie częściej w trakcie operacji występują problemy z identyfikacją hipotetycznej, ale z punktu widzenia techniki operacyjnej jednak istniejącej „torebki” mięśniaka. Będące konsekwencją tego problemy techniczne w odreparowaniu mięśniaka od zdrowej mięśniówki znacznie zmniejszają kliniczne korzyści z terapii przedoperacyjnej. Skrócenie czasu operacji i zmniejszenie liczby powikłań dotyczy głównie laparoskopowej myomectomii czy histerektomii, zastosowanie leków przed klasyczną operacją brzuszną jest znacznie mniej zasadne. Interesujące są również doniesienia o celowości zastosowania analogów GnRH przed planową histerectomią dużych macic, wielkości kilkunastotygodniowej ciąży. Podanie analogów prowadziło do zmniejszenia objętości macicy o około 45%, co dało szansę na jej przezpochwowe usunięcie w około 80% przypadków, w porównaniu do 13% skuteczności u pacjentek nie poddanych leczeniu przedoperacyjnemu.
Sumarycznie można przyjąć, że podanie analogów GnRH przed operacją wykonywaną z powodu mięśniaków macicy ma pozytywny wpływ ze względu na zmniejszenie nasilenia niedokrwistości przedoperacyjnej, możliwości przygotowania się do transfuzji krwi autologicznej, zmniejszenia objętości mięśniaków i/lub macicy, zmniejszenia dolegliwości bólowych w okresie przedoperacyjnym, zwiększenie prawdopodobieństwa skutecznego ukończenia operacji z dostępu pochwowego lub po nacięciu powłok z kosmetycznego cięcia poprzecznego nadłonowego. Zysk z podania analogów wiąże się prawdopodobnie ze zmniejszeniem utraty krwi śródoperacyjnej, poprawą pooperacyjnych parametrów morfologicznych, skróceniem czasu operacji i ułatwieniem histeroskopowej resekcji mięśniaków. Prawdopodobne, ale zupełnie jeszcze nieudokumentowane zyski to skrócenie okresu pobytu w szpitalu i zmniejszenie ryzyka rozwoju zrostów pooperacyjnych.
Głównymi ograniczeniami terapii analogami GnRH są powszechnie występujące i niekiedy znacznie nasilone objawy uboczne – dolegliwości wypadowe o ciężkim nasileniu. Długotrwała terapia wiązać się również może z ryzykiem obniżenia gęstości mineralnej kości i potencjalnym wzrostem niebezpieczeństwa wystąpienia złamań osteoporotycznych. Ograniczeniem terapii może być także potencjalne odroczenie momentu rozpoczęcia leczenia nowotworów złośliwych oraz wzrosty ryzyka wystąpienia krwawienia wynikającego z martwicy wyidukowanej stanem hipohormonalnym. Teoretycznie zastosowanie analogów GnRH przed operacją wyłuszczania mięśniaków zwiększa ryzyko pozostawienia niewielkich zmian śródściennych, które w efekcie zmniejszenia się po terapii przestają być wyczuwalne w trakcie zabiegu operacyjnego.
Największe, korzyści uzyskuje się po trzy – czteromiesięcznym stosowaniu analogów u pacjentek przed planowanym zabiegiem operacyjnego wyłuszczenia dużych, kilkunastocentymetrowych mięśniaków macicy. Zmniejszenie wielkości mięśniaków następuje nie w mechanizmie utraty komórek tworzących guz, tylko zmniejszenia ich wielkości co prowadzi do tego, że stają się one znacznie twardsze, z lepiej wyczuwalnymi granicami, co znacznie ułatwia ich wypreparowanie. Zmniejszenie przepływu krwi przez tętnice maciczne pozwala na minimalizację jej utraty w trakcie operacji. Usuwając nawet duży mięśniak o średnicy 7-8 cm (przed podaniem analogów średnica takiego mięśniaka przekracza 10 cm) krwawienie z loży po jego usunięciu jest tak znikome, że nie ma konieczności podkłuwania całego szeregu naczyń zlokalizowanych w „torebce” mięśniaka i bezpośrednio po wyłuszczeniu zmiany można przystąpić do rekonstrukcji warstwy mięśniowej trzonu macicy.
Nie ma większego znaczenia klinicznego w jakiej fazie cyklu poda się pierwszą dawkę analogu – depo. Podając go w trakcie miesiączki lub w ciągu kilku pierwszych dni po jej ustaniu możemy się spodziewać, że pacjentka nie zamiesiączkuje już przed operacją. Podając lek w okresie późniejszym, w momencie kiedy doszło już do proliferacji błony śluzowej macicy, należy spodziewać się wystąpienia krwawienia, które niekiedy jest bardziej bolesne, ale mniej obfite niż poprzednie miesiączki. Preparaty donosowe podaje się w sposób ciągły, przez okres trzech miesięcy, preparaty depo wstrzykuje się zazwyczaj trzykrotnie, co najwyżej czterokrotnie w odstępach czterotygodniowych. Preparaty donosowe podaje się do samej operacji. Jeżeli stosuje się analogi w postaci wstrzyknięć, zabieg operacyjny planuje się 2-4 tygodnie po ostatnim wstrzyknięciu. Przed rozpoczęciem leczenia celowe może być oznaczenie stężenia gonadotropin i estradiolu i porównanie tych wartości po skończeniu drugiego miesiąca terapii. Biorąc pod uwagę fakt krótkotrwałości leczenia, nie ma konieczności oceny gęstości kości w trakcie terapii.
Teoretycznie rzecz biorąc analogi mogą być również sposobem na odroczenie leczenia operacyjnego u pacjentek po 40-45 roku życia. Po zmniejszeniu wielkości macicy i samych mięśniaków, dochodzi do zmniejszenia się dolegliwości bólowych i uciskowych, a po przerwaniu leczenia pierwsze krwawienia są zazwyczaj znacznie mniej obfite niż przed podaniem analogu. Niestety, po okresie 3-6 miesięcy mięśniaki ponownie osiągają wielkość początkową ze wszystkimi tego konsekwencjami klinicznymi. Podejmowane są próby przedłużania korzystnych zmian w macicy uzyskanych za pomocą leczenia analogami, bez dalszego utrzymywania pacjentek w stanie granicznego hipoestrogenizmu. W próbach takiego leczenia zastosowanie mogą mieć syntetyczne progestageny, antyestrogeny lub niskoestrogenne tabletki antykoncepcyjne. W nielicznych jeszcze doniesieniach oceniających skuteczność długiego, zachowawczego leczenia mięśniaków macicy, po kilkumiesięcznej supresji farmakologicznej analogami, szacuje się, że efekt docelowy, tj. możliwość zrezygnowania z leczenia operacyjnego można uzyskać u 50% pacjentek. Inne próby przewlekłej terapii analogami to np. technika ON-OFF w której analogi podaje się przez trzy miesiące, następnie trzy miesiące pacjentka nie otrzymuje żadnego leczenia i ponownie powtarza się cykl terapeutyczny. Możliwa jest też terapia łączona polegająca na podawaniu analogów GnRH i niewielkich dawek hormonów jajnikowych. Zastanawiające jest, ale dodanie niewielkich dawek estrogenów nie zmniejsza skuteczności terapii, natomiast podanie progestagenów w add-back terapii zupełnie eliminuje korzystny wpływ analogów. Interesującym kierunkiem jest również zastosowanie antagonistów GnRH, przy czym nasilenie objawów ubocznych dostępnych obecnie preparatów ogranicza w znacznym stopniu ich zastosowanie praktyczne.
Piśmiennictwo
1. Aleem FA, Predanic M: The hemodynamic effect of GnRH agonist therapy on uterine leiomyoma vascularity: a prospective study using transvaginal color Doppler sonography. Gyn. Endocrin. 1995; 9: 253-258.
2. Bradham DD, et al: Use of GnRH agonist before hysterectomy: a cost simulation. Obstet. Gynecol. 1995; 85: 401-406.
3. Campo S, Garcea N: Laparoscopic myomectomy in premenopausal women with and without preoperative treatment using gonadotrophin releasing hormone analogues. Hum. Reprod. 1999; 14: 44-48.
4. Campo S, et al: Short-Term and Long-Term Results of Resectoscopic Myomectomy With and Without Pretreatment With GnRH Analogs in Premenopausal Women. Obstet. Gynecol. Surv. 2005, 60 (12): 795-796.
5. Deligdisch L, et al: Pathologic changes in gonadotropin releasing hormone agonist analogue treated uterine leiomyomata. Fertil. Steril. 1997; 67: 837-841.
6. Donnez J, et al: A randomized, placebo-controlled, dose-ranging trial comparing fulvestrant with goserelin in premenopausal patients with uterine fibroids awaiting hysterectomy. Fertil. Steril. 2003; 79: 1380-1389.
7. Dou Q, et al: Suppression of transforming growth factor-β (TGFβ) and TGFβ receptor messenger ribonucleic acid and protein expression in leiomyomata in women receiving gonadotropin-releasing hormone agonist therapy. J. Clin. Endocrin. Metab. 1996; 81: 3222-3230.
8. Farquhar C, et al: Cost effectiveness of pre-operative gonadotrophin releasing analogues for women with uterine fibroids undergoing hysterectomy or myomectomy. BJOG 2002; 109: 1273-1280.
9. Farquhar C, et al: Cost effectiveness of pre-operative gonadotrophin releasing analogues for women with uterine fibroids undergoing hysterectomy or myomectomy. BJOG. 2002; 109: 1273-1280.
10. Fedele L, et al: Transvaginal ultrasonography versus hysteroscopy in the diagnosis of uterine submucous myomas. Obstet. Gynecol. 1991, 77, 745.
11. Fraser IS: The dysfunctional uterus - dysmenorrhea and dysfunctional uterine bleeding. W: Shearmen R.P.: Clinical reproductive endocrinology. Churchill-Livingstone, Edinburgh, 1985, 579.
12. Friedman AJ: Combined oestrogen-progestin treatment of vaginal hemorrhage following gonadotropin-releasing hormone agonist therapy of uterine myomas. Hum. Reprod. 1993; 8: 540-542.
13. Friedman AJ, et al: A randomized, placebo-controlled, double-blind study evaluating leuprolide acetate depot treatment before myomectomy. Fertil Steril. 1989; 52: 728-733.
14. Imai A, et al: Gonadotropin-releasing hormone agonist therapy increases peritoneal fibrinolytic activity and prevents adhesion formation after myomectomy. J. Obstet. Gynaecol. 2003; 23, 6: 660-663.
15. Imai A, et al: Gonadotropin-releasing hormone agonist therapy increases peritoneal fibrinolytic activity and prevents adhesion formation after myomectomy. J. Obstet. Gynaecol. 2003; 23: 660-663.
16. Keiser L, et al: Bone mineral density in patients treated with intranasal buserelin for endometriosis: a randomized study for calcium supplementation. [W]: Brosens I, Jacobs HSB, Runnenbaum B: LHRH analogues in gynecology. The Pathernon Publishing Group. Casternon Hall UK., 1990, 179.
17. Kohama T, et al: Large Uterine Myoma with Erythropoietin Messenger RNA and Etythrocytosis. Obstet Gynecol. 2000; 96: 826-828.
18. Lethaby A, et al: Pre-operative GnRH analogue therapy before hysterectomy and myomectomy for uterine fibroids (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
19. Lethaby A, et al: Pre-operative GnRH analogue therapy before hysterectomy and myomectomy for uterine fibroids (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. Issue 4. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.; 2003.
20. Lunenfeld B, et al: Gonadotropin-Releasing Hormone in perspective: A promise fulfilled. W: Adashi EA, Rock JA, Rosenwaks Z: Reproductive endocrinology, surgery, and technology. Tom 2. Lippincott-Raven. Philadelphia. New York. 1996; 1650.
21. Matta WHM, et al: Doppler assessment of uterine blood flow changes in patients with fibroids receiving the gonadotropin-releasing hormone agonist buserelin. Fertil. Steril. 1988; 49, 1083.
22. Matta WHM, et al: Long-term follow-up of patients with uterine fibroids after treatment with the LHRH agonist buserelin. Br. J. Obstet. Gynecol. 1989; 96, 200.
23. Palomba S, et al: Short-term administration of tibolone plus GnRH analog before laparoscopic myomectomy. J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. 2002; 9, 2: 170-174.
24. Palomba S, et al: Short-term administration of tibolone plus GnRH analog before laparoscopic myomectomy. J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. 2002; 9: 170-174.
25. Perl V, et al: Treatment of leiomyomata uteri with D-Trp6-luteinising hormone releasing hormone. Fertil. Steril. 1987; 48, 383.
26. Rein MS, et al: Progesterone: a critical role in the pathogenesis of uterine myomas. Am. J. Obstet. Gynecol. 1995; 172: 14-18.
27. Rutgers JL, et al: Leuprolide acetate treatment and myoma arterial size. Obstet. Gynecol.1995; 86: 386-388.
28. Schally AV, et al: Isolation and properties of the FSH and LH-releasing hormone. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1971; 43: 393.
29. Schoemaker J, Braat DDM.: Pulsatile Gonadotropin-Releasing Hormone Therapy. W: Adashi EA, Rock JA, Rosenwaks Z: Reproductive endocrinology, surgery, and technology. Tom 1. Lippincott-Raven. Philadelphia. New York. 1996, 1093.
30. Seracchioli R, et al: GnRH agonist treatment before total laparoscopic hysterectomy for large uterus. J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. 2003; 10, 3: 316-319.
31. Seracchioli R, et al: GnRH agonist treatment before total laparoscopic hysterectomy for large uterus. J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. 2003; 10: 316-319.
32. Shaw R, Fraser H: Use of superactive luteinising hormone-releasing hormone agonist in the treatment of menorrhagia. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1984; 91: 913.
33. Sreenan JJ, et al: Histopathologic findings in 107 uterine leiomyomas treated with leuprolide acetate compared with 126 controls. Am. J. Surg. Path. 1996; 20: 427-432.
34. Stovall TG, et al: Gonadotropin-releasing hormone agonist use before hysterectomy. Am. J. Obstet. Gynecol. 1994; 170: 1744-1751.
35. Vercellini P, et al: Gonadotropin releasing hormone agonist treatment before abdominal myomectomy: a controlled trial. Fertil. Steril. 2003; 79: 1390-1395.
36. Vercellini P, et al: Gonadotropin releasing hormone agonist treatment before abdominal myomectomy: a controlled trial. Fertil. Steril. 2003; 79: 1390-1395.
37. Vollenhoven BJ, et al: Uterine fibroids: a clinical review. Br. J. Obstet. Gynecol. 1990; 97, 285.
38. Wierman ME: Gonadotropin Releasing Hormone. W: Adashi EA, Rock JA, Rosenwaks Z: Reproductive endocrinology, surgery, and technology. Tom 1. Lippincott-Raven. Philadelphia. New York. 1996; 665.
otrzymano: 2007-12-29
zaakceptowano do druku: 2008-02-11

Adres do korespondencji:
*Romuald Dębski
Oddział Kliniczny Położnictwa i Ginekologii
Klinika Położnictwa i Ginekologii CMKP
Szpital Bielański im. Ks. J. Popiełuszki
ul. Cegłowska 80, 01-809 Warszawa
tel.: (0-22) 56-90-274
e-mail: aldek@post.pl

Postępy Nauk Medycznych 4/2008
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych