Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 4/2008, s. 258-260
*Alicja Bednarowska-Flisiak
Endometrioza – nowe spojrzenie na etiopatogenezę i możliwości leczenia
Endometriosis – new trends in pathogenesis therapy
Klinika Położnictwa i Ginekologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. CMKP dr hab. med. Romuald Dębski
Streszczenie
Endometrioza to stosunkowo częsta choroba kobiet w wieku rozrodczym charakteryzująca się obecnością ektopowego endometrium poza jamą macicy. Może objawiać się pod postacią guza jajnika, przewlekłego bólu w miednicy mniejszej bądź trudnościami w zajściu w ciążę. Pomimo intensywnych badań jej etiopatogeneza nadal pozostaje nie w pełni poznana. Powstające teorie uwzględniają udział układu immunologicznego, rolę inwazyjnej tkanki endometrioidalnej, hormonalne środowisko jamy otrzewnowej. Obecne formy terapii – chirurgia, gestageny, analogii GnRH, danazol, tabletka antykoncepcyjna, są skuteczne w zwalczaniu bólu jedynie u około połowy pacjentek. Powodują szereg działań niepożądanych, a odsetek nawrotu dolegliwości po zaprzestaniu leczenia jest bardzo wysoki. Spośród naowych preparatów badanych w leczeniu endometriozy najwięcej nadziei budzi zstosowanie inhibitorów TNF-α oraz substancji z grupy SPRM.
Summary
Endometriosis is a quite common disease caused by ectopic endometrium situated outside the uterus. It was described about 150 years ago but is still not well understood. The common symptoms are pelvic pain, deep dyspareunia and infertility. Frequently there is no correlation between the severity of endometriosis and chronic pelvic pain. There are many hypotheses trying to explain its etiology. The ectopic endometrium seems to be aggressive and immunologic milieu of peritoneal cavity is altered and helps with surviving and proliferation of the lesions. Medical therapy for dysmenorrhea and dyspareunia is successful but the recurrence rate is high. Hormonal therapy has to suppress the ovarian steroids and induce a hypoestrogenic state. It includes combined oral contraceptives, progestogens, danazol and GnRH agonists. These various drugs are comparable in terms of efficacy, but different in costs and side effects. Among the novel potential candidate drugs aromatase inhibitors, TNF-α inhibitors and SPRMs are under research in animal models and clinical trials. Other types of drugs are also currently tested in order to improve our management of pain in endometriosis patients.
Odkryta ponad 150 lat temu endometrioza dotyka około 10% kobiet w wieku rozrodczym i jest chorobą o przewlekłym, podstępnym przebiegu. Charakteryzuje się obecnością wszczepów endometrioidalnych poza jamą macicy, najczęściej na otrzewnej miednicy mniejszej oraz na jajnikach, gdzie często tworzą się torbiele. Klinicznie może manifestować się przewlekłym bólem oraz trudnościami z zajściem w ciążę. Interesujący jest brak korelacji pomiędzy stopniem zaawansowania choroby ocenianym wizualnie podczas laparoskopii a nasileniem objawów klinicznych.
PATOGENEZA
Pomimo intensywnych badań trwających od ponad stu lat etiopatogeneza tej choroby nadal pozostaje niejasna, co przekłada się na słabe wyniki leczenia. Najszerzej akceptowana teoria tłumacząca powstanie otrzewnowych wszczepów endometrialnych oparta jest na pomyśle Sampsona z początków XX-go wieku i zakłada osadzanie się w jamie otrzewnej złuszczonych w trakcie miesiączki komórek endometrialnych. Pozorną sprzeczność pomiędzy powszechnością zjawiska wstecznego zarzucania krwi miesiączkowej a częstością występowania endometriozy w populacji kobiet wyjaśniają dokonane w ciągu ostatnich dwóch dekad badania, szczególnie te poświęcone udziałowi w patogenezie endometriozy układu immunologicznego (1). Uważa się, że uszkodzona zdolność cytotoksyczna makrofagów i komórek NK odpowiedzialna jest za upośledzone oczyszczanie jamy otrzewnowej z zarzuconej wstecznie tkanki endometrialnej, a odkryte jednocześnie szczególne właściwości tejże tkanki (osłabiona apoptoza, większa aktywność metaloproteinaz tkankowych, obecność na powierzchni różnorodnych molekuł adhezyjnych, itp.) decydują o jej wzmożonej agresywności i zdolności do implantacji i proliferacji. Wadliwa reakcja układu odpornościowego wspomaga rozwój wszczepów poprzez produkcję różnorodnych cytokin i czynników wzrostu odpowiedzialnych między innymi za tworzenie nowych naczyń krwionośnych.
Endometrioza jest jedną z chorób estrogenozależnych, dlatego wszelkie nieprawidłowości w metabolizmie estrogenów są chętnie rozpatrywane w kontekście jej etiopatogenezy. Wykazano, że komórki ektopowego endometrium zawierają na swojej powierzchni receptory estrogenowe, progesteronowe i androgenowe oraz, co najciekawsze, syntetyzują aromatazę – enzym katalizujący przekształcenie androgenów w estrogeny (czego nie obserwuje się w prawidłowym endometrium). Najsilniejszym stymulatorem aktywności aromatazy w ogniskach endometriozy jest prostaglandyna E2, ta zaś z kolei powstaje pod wpływem stymulacji cyklooksygenazy-2 przez estrogeny. W ten sposób powstaje dodatnie sprzężenie zwrotne zapewniające lokalnie autonomiczne bardzo wysokie stężenia estrogenów ułatwiających implantację i proliferację komórek endometrialnych. Dodatkowo w komórkach tych zmniejszona jest ekspresja enzymu inaktywującego estradiol poprzez przekształcenie go w estron, tj. 17β-HSD typ 2 (2).
Ciekawym pomysłem jest również zwrócenie uwagi na oporność tkanki endometrialnej na działanie progesteronu. Prawdopodobnie wynika to z obecności na komórkach endometrioidalnych tylko jednego typu receptora progesteronowego – izoformy PR-A (3). Wiele badań koncentruje się na poznaniu znaczenia w patogenezie endometriozy różnych czynników wzrostu, interleukin, substancji modulujących reakcję zapalną, metaloproteinaz tkankowych, czynników adhezyjnych, itp. Wszystkie te wysiłki przybliżają nas do odkrycia przyczyny pojawienia się choroby oraz wyznaczają kierunki poszukiwań nowych metod leczenia.
LECZENIE
Niestety, nie znając dokładnie patogenezy choroby, nie dysponujemy skutecznym leczeniem przyczynowym. Współczesne podejście do terapii opiera się więc na celowanym leczeniu objawowym, z uwzględnieniem planów prokreacyjnych pacjentki. I tak, jeśli kobieta zgłosiła się do lekarza z powodu torbieli jajnika, jedynym leczeniem, jakie możemy jej zaproponować jest postępowanie chirurgiczne, albowiem endometrioma nie poddaje się leczeniu farmakologicznemu. Niezwykle istotne jest tu także zwrócenie uwagi na konieczność zastosowania takich technik operacyjnych, które umożliwią pobranie materiału do badania histopatologicznego. Wymagane jest to nie tylko w celu potwierdzenia słuszności diagnozy, ale także ze względu na 1% ryzyko zezłośliwienia zmian endometrialnych jajnika (4)!
Równie jednoznaczną sytuację mamy w przypadku niepłodności – tu także wybieramy leczenie operacyjne polegające na usunięciu wszystkich widocznych zmian w trakcie laparotomii bądź laparoskopii z następowym zastosowaniem metod wspomaganego rozrodu. Postępowanie to jest uzasadnione pomimo tego, iż jedyne opublikowane dotychczas dwa randomizowane badania bezpośrednio oceniające skuteczność leczenia chirurgicznego niepłodności w endometriozie, dały sprzeczne wyniki (5, 6). Stanowisko to podyktowane jest wynikami przeprowadzonych metaanaliz, w których okazało się, że leczenie farmakologiczne zawsze oparte na supresji owulacji niezależnie od zastosowanego preparatu jedynie przedłuża czas trwania leczenia, nie zwiększając jego efektywności (7).
W przypadku leczenia bólu związanego z endometriozą wybór pomiędzy leczeniem farmakologicznym a chirurgicznym jest jednakowo umotywowany. Uważa się, iż skuteczność obu tych typów terapii jest porównywalna i wynosi ok. 50%. Niestety, również w obu przypadkach ulga jest czasowa i zarówno po operacji, jak i po zaprzestaniu leczenia w różnym czasie obserwowane są nawroty dolegliwości. Ocenia się, że w grupie kobiet z ciężką endometriozą odsetek nawrotów po 5 latach niezależnie od zastosowanej metody leczenia sięga średnio 75%! Statystyki te pokazują, jak dalece niewystarczające są nasze propozycje dla kobiet cierpiących z powodu bólu endometrialnego oraz jak niezbędne jest znalezienie nowych sposobów leczenia, które choć trochę zwiększyłyby efektywność terapii oraz wydłużyły okresy remisji choroby.
Obecnie proponowany algorytm postępowania diagnostyczno-terapeutycznego u pacjentki zgłaszającej się do lekarza z powodu przewlekłego bólu w miednicy mniejszej opiera się przede wszystkim na zebraniu dokładnego wywiadu i zaproponowaniu wstępnego leczenia empirycznego, jeśli dolegliwości opisywane przez pacjentkę silnie sugerują endometriozę (8). Leczenie polega na zastosowaniu niskodawkowej tabletki antykoncepcyjnej w sposób ciągły, z dodaniem niesterydowych leków przeciwzapalnych w sytuacjach szczególnego nasilenia dolegliwości. Schemat taki stosuje się zazwyczaj przez rok. Właściwie należałoby kontynuować go jak najdłużej, a przynajmniej do czasu, kiedy pacjentka zdecyduje się na ciążę. Jeśli jednak przez pierwsze 3 miesiące nie obserwujemy żadnej poprawy, to należy rozważyć zastosowanie terapii II-go rzutu, a więc leczenia chirurgicznego lub zastosowania jednego z trzech preparatów: danazolu, progestagenu bądź agonisty GnRH. Za wyborem laparoskopii przemawia możliwość zweryfikowania postawionej diagnozy i upewnienia się, iż za odczuwane przez pacjentkę dolegliwości bólowe odpowiedzialna jest na pewno endometrioza. Zarejestrowane do leczenia endometriozy progestageny, agoniści GnRH i danazol mają podobną skuteczność działania przeciwbólowego, różnią się jedynie profilem działań niepożądanych, możliwością ich złagodzenia oraz kosztem terapii. Wszystkie obecnie dostępne metody leczenia farmakologicznego opierają się bądź to na supresji syntezy estrogenów poprzez blokowanie osi podwzgórze-przysadka-jajnik (agoniści GnRH, tabletka antykoncepcyjna, danazol, duże dawki progestagenów), bądź to na antagonizowaniu działania owych estrogenów na poziomie tkanki endometrialnej i doprowadzeniu do jej atrofii (progestageny, danazol). Z punktu widzenia terapeutycznego istotne jest także przerwanie cyklu stymulacji i krwawienia ektopowych implantów endometrialnych, co powinno zmniejszyć dolegliwości bólowe oraz ograniczyć możliwość „wysiewania” nowych zmian. Spośród progestagenów najdokładniej przebadanym jest octan medroksyprogesteronu, choć stosuje się także octan noretisteronu czy lewonorgestrel (np. we wkładce domacicznej). Jest to najtańsza opcja leczenia. Najczęstsze działania niepożądane towarzyszące temu wyborowi to nieregularne krwawienia i plamienia, wzrost masy ciała, trądzik, nastroje depresyjne. Złotym standardem lat osiemdziesiątych był danazol, którego stosowanie znacznie ograniczyły dolegliwości wynikające z androgennego charakteru tego leku. Niektóre z nich, np. obniżenie barwy głosu, mogą być nawet nieodwracalne! Niepokój wzbudzały też doniesienia o możliwości działania hepatotoksycznego. Obecnie w krajach rozwiniętych najczęściej używa się agonistów GnRH. Niestety, są to preparaty bardzo drogie. Stosowanie ich poważnie ograniczają też efekty uboczne wynikające ze stanu głębokiego hipoestrogenizmu, a szczególnie niekorzystny wpływ na masę kostną. Z tego powodu maksymalny czas terapii lekiem z grupy agonistów GnRH określa się na 6 miesięcy. Pewnym rozwiązaniem może tu być zastosowanie tzw. „add back therapy”, mającej złagodzić skutki niskiego poziomu estrogenów. Polega ona na dodaniu do schematu leczenia niewielkich dawek preparatów estrogenowo-progestagenowych stosowanych w HTZ lub 2,5-5 mg octanu noretisteronu. Niestety, okazuje się, że z niewiadomych przyczyn, u około połowy pacjentek postępowanie to nie jest skuteczne.
Przegląd obecnych możliwości terapeutycznych nie nastraja optymistycznie. Nadal nie umiemy leczyć skutecznie. Jednakże postęp wiedzy, szczególnie na poziomie molekularnym, jaki dokonał się w ciągu ostatnich 2 dekad, pozwala na wyodrębnienie pewnych punktów uchwytu dla nowych metod terapeutycznych (9). Najwięcej nadziei wiąże się z trzema kierunkami badań: zastosowaniem inhibitorów aromatazy, inhibitorów TNF-α oraz selektywnymi modulatorami receptora progestagenowego. Wiele z tych badań dało pozytywne wyniki in vitro i na modelach zwierzęcych, a część jest już na bardzo zaawansowanym etapie w badaniach klinicznych. Pozostaje mieć nadzieję, iż preparaty te wkrótce wejdą do ustalonych schematów terapeutycznych i znacząco przyczynią się do poprawy wyników leczenia kobiet cierpiących z powodu endometriozy.
Piśmiennictwo
1. Giudice LC: Endometriosis. Lancet 2004; 364: 1789-1799.
2. Bulun SE, et al: Molecular basis for treating endometriosis with aromatase inhibitors. Hum Reprod Update 2000; 6: 413-18.
3. Attia GR, et al.: Progesterone Receptor Isoform A But Not B Is Expressed in Endometriosis. JCEM 2000; 85, 8: 2897-2902.
4. Vericellini P, et al: Endometriosis and ovarian cancer. Am. J. Obstet. Gynecol., 1993; 169: 181-82.
5. Marcoux S, et al: Laparoscopic surgery in infertile women with minimal or mild endometriosis: Canadian Collaborative Group in Endometriosis. N. Eng. J. Med. 1997; 337: 217-22.
6. Parazzini F: Ablation of lesions or no treatment in minimal-mild endometriosis in infertile women: a randomized trial. Hum Reprod 1999; 14: 1332-34.
7. Hughes EG, et al: A quantitative overview of controlled trials in endometriosis-associated infertility. Fertil Steril 1993; 59: 963-76.
8. Gambone: Consensus statement for the management of chronic pelvic pain and endometriosis: proceedings of an expert-panel consensus process. Fertil Steril 2002; 78: 961-970.
9. Ferrero S, et al: Future perspectives in the medical treatment of endometriosis. Obstet Gynecol Surv., 2005; 60, 12: 817-26.
otrzymano: 2007-12-29
zaakceptowano do druku: 2008-02-11

Adres do korespondencji:
*Alicja Bednarowska-Flisiak
Klinika Ginekologii i Położnictwa CMKP
SPSK im. prof. W Orłowskiego
ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa
tel.: (0-22) 58-41-160
e-mail: allabed@poczta.onet.pl

Postępy Nauk Medycznych 4/2008
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych