Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 6/2008, s. 389-393
*Lucyna Papierska, Michał Rabijewski, Waldemar Misiorowski
Osteoporoza posteroidowa
Glucocorticoid-induced osteoporosis
Klinika Endokrynologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego
Kierownik Kliniki: prof. CMKP dr hab. med. Wojciech Zgliczyński
Streszczenie
Przewlekła steroidoterapia jest najczęstszą przyczyną osteoporozy wtórnej, określanej mianem osteoporozy posteroidowej (OPS). Glukokortykoidy hamują kościotworzenie, pobudzają resorpcję, powodują ujemny bilans wapniowy i zmniejszają siłę i masę mięśni. Wszystkie te czynniki sprzyjają złamaniom. Badania przekrojowe wykazały, że 30-50% chorych leczonych glukokortykoidami dozna złamania – znacznie częściej niż można by to przewidzieć jedynie na podstawie oceny gęstości mineralnej kości (BMD). Dlatego też osteoporoza posteroidowa powinna być leczona jak najwcześniej – najlepiej już w momencie włączenia pierwszej dawki glukokortykoidu. Skuteczne leczenie osteoporozy powinno łączyć wyrównanie niedoborów Ca/D3, lek antyresorpcyjny (potwierdzone działanie antyzłamaniowe mają aminobisfosfoniany) oraz anaboliczny (rhPTH).
Summary
Prolonged corticotherapy is the most common cause of secondary osteoporosis, called glucocorticoid-induced osteoporosis (GIOP). Glucocorticoids suppress bone formation, increase bone resorption, cause negative calcium balance and lead to muscle weeknes. All these factors cause high risk of fractures. Cross-sectional studies show that 30% to 50% of patients taking glucocorticoids will experience fractures - the prevalence is much higher than estimated only on the basis of bone mineral density (BMD) assessment. Therefore osteoporosis in patient with GIOP should be treated as early as the first dose of glucocorticoid is administered. Effective way of treatment of GIOP should combine calcium+D3, antiresorptive (the confirmed antifracture effectiveness have aminobisphosphonates) and anabolic agents (rhPTH).
Wstęp
W najnowszych polskich zaleceniach dotyczących postępowania diagnostycznego i leczniczego w osteoporozie, sformułowanych przez wielodyscyplinarną grupę roboczą, zagadnieniu osteoporozy związanej z przewlekłym leczeniem glukokortykoidami poświęcono osobny podrozdział [1 ]. Osteoporoza posteroidowa rzeczywiście wymaga szczególnej uwagi, gdyż jest w istocie zespołem zaburzeń o wiele bardziej złożonym niż tylko zwiększona resorpcja kości charakterystyczna dla wieku menopauzy. Dlatego też postępowanie zapobiegające złamaniom u chorego leczonego przeciwzapalnymi dawkami glukokortykoidu jest szczególnie trudne, a powinno być podjęte jak najwcześniej – najlepiej już w momencie decyzji o rozpoczęciu terapii lekiem steroidowym [2 ].
Wpływ glukokortykoidów na tkankę kostną
Kortyzol w stężeniach fizjologicznych pobudza syntezę kolagenu przez osteoblasty. Nieznacznie wyższe jego stężenia wywierają jednak szereg niekorzystnych działań: opóźniają dojrzewanie i tworzenie kolonii komórek kościotwórczych, hamują syntezę kolagenu, osteokalcyny, białka GLA, fosfatazy alkalicznej i zaburzają mineralizację macierzy kostnej. W osteoblastach „zapadają się” budujące cytoszkielet włókna aktyny, przez co komórka zmienia swój kształt i ulega apoptozie. Glukokortykoidy pobudzają syntezę kolagenazy III - metaloproteazy uczestniczącej w degradacji macierzy kostnej. Leczenie steroidami hamuje syntezę insulinopodobnych czynników wzrostu (IGF-1, IGF-2), hamuje ekspresję receptora dla IGF-2, wpływa też na syntezę większości białek wiążących IGF, co dodatkowo moduluje aktywność anaboliczną czynników wzrostowych. W wyniku powyższych zmian w każdym cyklu przebudowy kości powstaje około 30% tkanki mniej niż w warunkach prawidłowych [3, 4, 5 ]
Działanie glukokortykoidów na osteoklasty również zależy od dawki. Kortyzol w stężeniach fizjologicznych pobudza różnicowanie komórek kościogubnych. Aktywność osteoklastów na skutek działania wysokich jego stężeń może być zarówno obniżona, prawidłowa, jak i zwiększona. Glukokortykoidy w stężeniach „farmakologicznych”, działając bezpośrednio na osteoklasty, opóźniają ich rekrutację i dojrzewanie. Z drugiej strony jednak na skutek działania wysokich stężeń glukokortykoidów na osteoblasty hamowana jest w nich synteza osteoprotegeryny, a pobudzane wytwarzanie RANKL, co zwiększa aktywność komórek kościogubnych. Przyspieszenie resorpcji tkanki kostnej może wynikać też z rozwijającej się w przebiegu steroidoterapii wtórnej nadczynności przytarczyc oraz obniżonej syntezy hormonów gonadowych (estrogenów, testosteronu) i androgenów nadnerczowych [2, 3, 6 ].
Glukokortykoidy w dużych dawkach zaburzają aktywny przezbłonowy transport wapnia. Hamują ekspresję genów zależnych od witaminy D3, na przykład genu dla kalbindyny – błonowego białka wiążącego wapń i dla samego receptora dla witaminy D. U większości chorych poddanych przewlekłej steroidoterapii znacząco zmniejsza się wchłanianie wapnia w przewodzie pokarmowym, zwiększa się za to kalciuria, która nasila ujemny bilans wapniowy. Prowadzi to z kolei do powtarzającej się stymulacji przytarczyc i w rezultacie do wtórnej ich nadczynności. Wydzielanie PTH jest również pobudzane bezpośrednio przez glukokortykoidy. Podczas steroidoterapii wzrasta wrażliwość osteoblastów i komórek cewek nerkowych na parathormon. Pierwotnie może to prowadzić do poprawy bilansu wapniowego (zwiększone tworzenie czynnych metabolitów witaminy D, wydajniejsza absorpcja wapnia w jelitach i reabsorpcja w nerkach), jednakże w rezultacie długotrwałego działania niefizjologicznie wysokich stężeń parathormonu na tkankę kostną zwiększa się resorpcja kości.
Podczas przewlekłej steroidoterapii opisywano zarówno zmniejszone, jak i zwiększone stężenia 25OH i 1,25OHD3 w surowicy – zależy to najprawdopodobniej od stopnia pobudzenia przytarczyc i podaży wapnia. Rozwija się ponadto oporność na witaminę D. W pierwszych dniach steroidoterapii może dochodzić do podwyższenia stężenia kalcytoniny w surowicy, co hamuje aktywność resorpcyjną osteoklastów, nasila jednak ujemny bilans wapniowy. Przedłużająca się steroidoterapia hamuje wydzielanie kalcytoniny przez komórki C tarczycy [7, 8].
Na skutek ujemnego bilansu wapniowego i hamowania aktywności osteoblastów w tkance kostnej powstają ogniska demineralizacji. Osteoporoza posteroidowa jest więc osteoporozą z elementami osteomalacji.
U chorych leczonych glukokortykoidami może wystąpić jałowa martwica kości. Dotyczy najczęściej głowy kości udowej, głowy kości ramiennej i dalszej nasady kości udowej. Powikłanie to rozwija się w wyniku zaburzeń w ukrwieniu tkanki kostnej. Wydzielany przez osteoblasty naczyniowy śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF) pobudza unaczynienie nowo tworzonej kości. Stwierdzono, że glukokortykoidy hamują wytwarzanie VEGF w osteoblaście, co prowadzi do zaburzeń unaczynienia, a następnie martwicy nowo powstającego osteoidu. Ogniska jałowej martwicy kości to obszary o obniżonej wytrzymałości mechanicznej na złamania [5].
Mechaniczne obciążanie kości jest niezbędne dla prawidłowej przebudowy tkanki kostnej. Na powierzchni naprężanych beleczek generowane są ładunki elektryczne (tak zwany efekt piezoelektryczny), co pobudza komórki – i kościogubne i kościotwórcze. Obciążanie szkieletu, a więc ruch wykorzystujący mięśnie antygrawitacyjne, wpływa w ten sposób pozytywnie na przebudowę i odbudowę tkanki kostnej, sprzyja utrzymaniu prawidłowej masy kości, gojeniu mikrozłamań, zachowaniu prawidłowej mikroarchitektury. Kataboliczne działanie steroidów dotyczy również tkanki mięśniowej. Na skutek zmniejszenia masy i siły mięśni słabną naprężenia przekazywane na kości podczas ruchu, a tym samym słabszy jest efekt piezoelektryczny. Jednocześnie zaburzona jest statyka ciała, co wraz z otyłością o typie centralnym zwiększa ryzyko złamań trzonów kręgowych. Osłabienie mięśni kończyn dolnych sprzyja upadkom, zwiększając ryzyko złamań we wszystkich lokalizacjach.
W efekcie powyższych zjawisk chory poddany steroidoterapii traci często powyżej 10% masy kostnej rocznie. Ubytek ten zaznacza się szczególnie wyraźnie w pierwszym roku leczenia. Odbudowywana tkanka kostna różni się od powstałej w warunkach fizjologii: cechuje ją upośledzony stopień mineralizacji, niepełnowartościowa część białkowa, zaburzona mikroarchitektura, a co za tym idzie jest niezwykle podatna na złamania [9 ].
Ryzyko złamań podczas przewlekłej steroidoterapii a określenie progu terapeutycznego
Jak wiadomo, ryzyko złamania kości zależy nie tylko od stopnia jej uwapnienia i rozmiarów, czyli parametrów możliwych do określenia badaniem densytometrycznym. Bardzo ważna jest też jakość tkanki kostnej, wynikająca między innymi z jej mikroarchitektury i struktury części białkowej. Stąd też ryzyko złamań w przebiegu mającej wpływ na wszystkie te czynniki steroidoterapii jest znacznie wyższe niż oszacowane na podstawie BMD i wieku chorego. Ryzyko to zależne jest od czasu leczenia, stosowanej dawki glukokortykoidu (dziennej i kumulacyjnej), płci chorego, przebytych złamań i choroby podstawowej, będącej przyczyną włączenia steroidoterapii.
Obniżanie się gęstości mineralnej kości i wzrost ryzyka złamań zaznacza się szczególnie wyraźnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy stosowania glukokortykoidów. Szczególnie podatne na złamanie są kości o najwyższej zawartości aktywnej metabolicznie tkanki kostnej gąbczastej. Są to trzony kręgowe, żebra, spojenie łonowe. Steroidoterapia zwiększa jednak również ryzyko złamań kości długich (bliższa nasada kości udowej, kość promieniowa). Złamania goją się wolno, często z nadmiernym odczynem okostnowym. [5]
Za podstawę do interwencji terapeutycznej w Polsce w przypadku osteoporozy nie związanej ze steroidoterapią, według najnowszych zaleceń, ma służyć stwierdzenie, że 10-letnie ryzyko złamań pacjenta jest wysokie, a więc wynosi ponad 20%. Wskazaniem do profilaktyki jest „ryzyko średnie” – 10-20%, ale w przypadku osteoporozy posteroidowej już kwalifikuje chorego do leczenia [1]. Takie wczesne włączenie leczenia jest bardzo silnie uzasadnione, co może zilustrować poniższy przykład. W badaniu GIOP częstość wszystkich złamań u kobiet po menopauzie leczonych glukokortykoidami wyniosła 17,3% przez rok, przy średnim T-score -1,8. [10 ].Przy analogicznej gęstości mineralnej kości u kobiet po menopauzie ryzyko złamań byłoby niskie (poniżej 1% rocznie, poniżej 10% w ciągu 10 lat) lub średnie (w grupie po 65 roku życia).
W cytowanych powyżej zaleceniach określono, że złamaniami zagraża już dawka powyżej 5 mg prednizonu stosowana przez 3 miesiące. Okazuje się, że ryzyko złamań może zwiększać się nawet przy leczeniu dawkami niższymi: przy 2,5 mg prednizonu dziennie wynosi 1,55. Ze zwiększeniem dawki rośnie lawinowo: przy przekroczeniu 7,5 mg dziennie wzrasta aż do 5,2 w pierwszym roku leczenia [11 ]. Należy zwrócić uwagę na fakt, że powyższe dawki glukokortykoidu są stosowane w leczeniu substytucyjnym niedoczynności kory nadnerczy – 5 mg prednizonu to odpowiednik zaledwie 20 mg (1 tabletki) Hydrokortyzonu! Według niektórych badaczy ryzyko złamań zwiększa się nawet przy wieloletnim stosowaniu glukokortykoidów wziewnie, również zależąc od dawki dobowej i kumulacyjnej [12, 13 ]. Ryzyko złamań zwiększają: płeć żeńska, niska masa ciała (BMI<20), palenie papierosów, upadki i przebyte złamania w wywiadach. Szczególne narażenie na złamania dotyczy chorych leczonych glukokortykoidami z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów [14].
Kwalifikacja do leczenia osteoporozy posteroidowej

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Lorenc RS i wsp.: „Zalecenia postępowania diagnostycznego i leczniczego w osteoporozie. Obniżenie częstości złamań poprzez efektywną profilaktykę i leczenie”. Terapia 2007; 9(3): 11- 38.
2. Papierska L, Rabijewski M: Osteoporoza posteroidowa PAMW 2007; 117 (8): 363-369.
3. Wong GL: Basal activities and hormone responsiveness of osteoblastic activity J Biol Chem 1979 254: 6337-40.
4. Delany AM i wsp.: The Cellular and Molecular Basis for Glucocorticoid Actions in Bone Front Horm Res 2002; 30: 2-12.
5. Lukert BP: Glucocorticoid and Drug-Induced Osteoporosis. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism Lippincott-Raven 1996 s. 278-83.
6. Nobuhiro Sasaki et al.: Glucocorticoid decreases circulating osteoprotegerin (OPG): possible mechanism for glucocorticoid induced osteoporosis Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 479-482.
7. Gennari C: Differential Effect of Glucocorticoids on Calcium Absorption and Bone Mass Br J Rheumatol 1993; 32(s2): 11-14.
8. Gennari C et al.: PTH in Pathogenesis and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis Front Horm Res 2002; 30: 184-97.
9. Alesci S, et al.: Chrousos GP. Glucocorticoid-induced osteoporosis: from basic mechanisms to clinical aspects. Neuroimmunomodulation 2005; 12: 1-19.
10. Saag KG, et al.: Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid induced osteoporosis. Glucocorticoid-induced osteoporosis intervention study group. NEJM 1998; 339: 292-299.
11. Dennison E, Cooper C: Epidemiology of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis Front Horm Res 2002; 30: 121-26.
12. Van Staa T: The Pathogenesis, Epidemiology and management of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis Calcif Tissue Int 2006; 79: 129-137.
13. Hubbard RB, et al.: Inhaled Corticosteroids and Hip Fracture Am J Res Crit Care Med. 2002; 166: 1563-66.
14. Van Staa T, et al.: A simple score for estimating the long-term risk of fracture in patients using oral glucocorticoids. Q J Med 2005; 98: 191-98.
15. Eastell (brak imienia), et al.: J Int Med. UK Consensus group for the management of GIOP 1998; 244:271-292.
16. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-induced Osteoporosis Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Arthritis Rheum 2001; 44(7):1496-503.
17. Sambrook PN: How to prevent steroid induced osteoporosis Ann Rheum Dis 2005; 64: 176-178.
18. Nawata H, et al.:. Guidelines on the management and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis of the Japanese Society for Bone and Mineral Research (2004) JBMM 2005; 23: 105-109.
19. Adami (brak imienia), et al.: The prevention of corticosteroid-induced osteoporosis with nandrolone decanoate. Bone Miner 1991; 15: 72-81.
20. van Vollenhoven RF, et al.: Treatment of systemic Lupus Erythematosus wit Dehydroepiandrosterone: 50 patients treated up to 12 months. J Rheumatol 1998; 25: 285-9.
21. Papierska L: Wpływ wyrównania niedoboru DHEA na profil hormonalny, stężenia IGF0-1 i osteokalcyny u pacjentek z osteoporozą posteroidową. Polish J. Endocrinol. 2002; 53: 577–584.
22. Rosen CJ, Bilezikian JP: Anabolic Therapy for Osteoporosis J Cli Endocrinol Metab 2001; 86: 957-64.
23. Lane NE, et al.: PTH treatment can reverse corticoid-induced osteoporosis: results from randomized, controlled clinical trial. J Clin Invest 1998; 102: 1627-33.
24. Lane NE, et al.:Bone mass continues to increase after PTH treatment is stopped in osteoporotic women on low dose glucocorticosteroid and hormone replacement therapy. J Bone mineral Res. 2000; 15: 944-951.
25. Saag K: Teriparatide or Alendronate in Glucocorticoid-Induced Osteoporosis NEJM 2007; 357:2028-39.
otrzymano: 2008-03-26
zaakceptowano do druku: 2008-05-21

Adres do korespondencji:
*Lucyna Papierska
Klinika Endokrynologii CMKP
ul. Cegłowska 80, 01-809 Warszawa
e-mail: klinendo@cmkp.edu.pl

Postępy Nauk Medycznych 6/2008
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych