Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 8/2008, s. 515-518
*Stanisław Zajączek
Nerwiakowłókniakowatość typu 2 (NF2)
Neurofibromatosis II (NF2)
Międzynarodowe Centrum Nowotworów Dziedzicznych – Zakład Genetyki i Patomorfologii i Samodzielna Pracownia Cytogenetyki Katedry Patologii Pomorska Akademia Medyczna, Szczecin
Kierownik Zakładu Genetyki i Patomorfologii: prof. dr hab. med. Jan Lubiński
Streszczenie
NF II jest rzadką chorobą autosomalną dominującą warunkowaną mutacjami merliny. Gen zlokalizowano w chromosome 22q12.2. Merlina jet białkiem spółuczestniczącym w kaskadzie regulacyjnej onkogenu RAS. Pomimo zbliżonej nazwy i niektórych objawów jest ona chorobą odrębną od NF I. NF II charakteryzuję się wysokim ryzykiem obustronnych schwannoma nerwu przedsionkowego a takżę innych nowotworów układu nerwowego. Nowotwory pojawiają się niemal u wszystkich chorch przed 30 r.ż. Wczesnym, stwierdzanym już w dzieciństwie, objawem może być motoneuropatia. W połowie przypadków NF II manifestuje się rodowodowo, pozostali pacjenci są nosicielami mutacji de novo, przy czym 25-30% wykazuje mozaikowość. Rozpoznanie kliniczne oparte jest o kryteria NIH. Ocena molekularna mutacji jest stosowana, ale jej efektywność wynosi tylko 65%. Omówiono zasady diagnostyki genetycznej i opieki nad rodzinami obciążonymi NF II.
Summary
NF 2 is a rare autosomal dominant disorder, due to merlin gene mutations. Gene was localised to chromosome 22q12.2. Merlin is a protein probably involved in oncogene RAS signalling pathway. Despite similar name and some clinical signs NF 2 is completely different from NF 1. NF 2 is characterized by high risk of bilateral vestibular schwannomas and other tumors of nervous tissue. Almost all affected persons develop tumours by the age of 30 years. Motoneuropatthy may be a first sign and occurs in some cases in childhood. About 50% of the cases are familial, rest occur due to de novo mutations. 25-30% of non familial cases are mosaic for an NF2 mutation. Large submcroscopic deletions are present in 10-15% of families. Clinical diagnosis can be made by employing NIH consensus criteria. Mutation scanning is used, but it is effective only in about 65% cases. Genetic counselling and familial care are described.
NF2 wykazuje rodowodowe cechy choroby o uwarunkowaniu autosomalnym dominującym, z niemal 100% penetracją, a w jej przebiegu obserwuje się zmiany skórne przypominające NF1; jest ona jednak całkowicie odrębną jednostką chorobową, warunkowaną przez inny gen merliny, zawarty w chromosomie 22q12.2. NF2 występuje rzadko – rozpoznawana jest w populacjach europejskich z częstością 1:210 000, ale jest niedoszacowana, rzeczywista częstość żywych urodzeń oceniana jest na 1:25-45000. Połowa pacjentów to osoby, u których choroba powstała w związku z mutacją germinalną de novo (1, 2, 3, 4).
Rozpoznanie i przebieg kliniczny
Charakterystyczne dla NF2 są trzy grupy objawów: nowotwory – zazwyczaj „schwannoma” gałęzi przedsionkowej narządu słuchowego, zmiany skórne o charakterze café-au-lait (CAL) a niekiedy guzkowatym – ich liczba i wielkość z reguły jest mniejsza aniżeli w NF1 oraz zmiany oczne, takie jak zaćma, zmętnienia soczewki, zmiany barwnikowe i hamartomata siatkówki. Najczęściej występujące w NF2 nowotwory, określane poprzednio jako acoustic neurinoma są obecnie, zgodnie z NIH Consensus Conference of Acoustic Neuroma – 1992 (5) definiowane jako schwannoma narządu przedsionkowego ( vestibular schwannoma – VS). Cechy kliniczne NF2 i częstość ich występowania przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Główne objawy NF2 i odsetkowa częstość ich występowania.
ObjawOdsetek chorych z manifestacją
Guzy - większość bezobjawowa!!!
VS obustronne85
VS jednostronne6
Meningioma mózgowia45
Meningioma rdzenia przedłużonego26
Astrocytoma4
Ependymoma2,5
Neuropatia obwodowa3
Schwannoma obwodowe68
CAL
1 - 643
3 - 68
Zaćma81
Hamartoma i zmiany barwnikowe siatkówki9
Źródło: Opracowanie własne na podstawie Huson SM i Korf B 2002 (3), zmod.
Kryteria upoważniające do rozpoznania NF2, zmodyfikowane w stosunku do NIH Consensus ze względu na dogodność w stosowaniu (2) przedstawiają się następująco:
1) Obustronne VS potwierdzone histopatologicznie lub widoczne w MRI przy użyciu gandolinium,
lub:
2) Krewny I° z wykrytym NF2 i wystąpienie u badanego
a) jednostronnego VS
lub:
b) współwystępowania przynajmniej dwu z niżej wymienionych cech:
meningioma, glioma, schwannoma, podtorebkowego zmętnienia soczewki, zwapnień śródmózgowych,
3) Jednostronny VS i współwystępowanie przynajmniej dwu z cech niżej wymienionych:
meningioma, glioma, schwannoma, podtorebkowego zmętnienia soczewki, zwapnień śródmózgowych,
lub:
4) Dwa lub więcej meningioma i współwystępowanie przynajmniej jednej z wymienionych zmian:
glioma, schwannoma, podtorebkowe zmętnienia soczewki, zwapnienia śródmózgowe.
Guzy VS pojawiają się obustronnie, synchronicznie lub metachronicznie u 85-95% chorych; w przypadku manifestacji asynchronicznej odstęp czasu pomiędzy ich pojawianiem się wynosi średnio 7,5 roku (~20 lat).
Pierwszymi, niecharakterystycznymi objawami VS są szum w uszach, zawroty głowy, stopniowa i trudno uchwytna utrata słyszenia (3, 6, 7).
Schwannoma z inną niż narząd słuchowy lokalizacją występują również często i są obserwowane u 75-90% pacjentów. Mogą być zlokalizowane również w rdzeniu przedłużonym. Tylko 26% z nich powoduje u pacjenta dolegliwości zgłaszane w chwili wykrywania choroby. Radiologicznie a także w ocenie śródoperacyjnej in situ są one nieodróżnialne od nerwiakowłókniaków rdzenia występujących w NF1; rozstrzyga różnicowanie histopatologiczne (3).
Zmiany café-au-lait wyjątkowo tylko osiągają charakterystyczną dla NF1 liczbę sześciu, są mniejsze aniżeli w NF1, nigdy nie towarzyszą im zmiany barwnikowe okolic pachowych.
Guzy nerwów obwodowych manifestują się klinicznie jako (3, 7):
– guzki skórne – „NF2 plaques” – widoczne u ok. połowy chorych, dobrze odgraniczone wygórowania o szorstkiej powierzchni, otoczone zwykle owłosieniem, nieprzekraczające średnicy 2 cm;
– „guzki NF1 podobne” – widoczne u ok. 40% pacjentów.
Zmiany nerwów obwodowych wykazują zawsze strukturę schwannoma.
Objawy oczne (zmętnienia podtorebkowe, różne formy zaćmy, przerost barwnikowy siatkówki i jej hamartomaty) tylko wyjątkowo zgłaszane są jako uchwytne dla pacjenta zaburzenia widzenia (3, 6, 7).
Pierwsze zgłaszane przez chorych objawy NF1 pojawiają się zazwyczaj ok. 20 r.ż. (2-52 lat), średni wiek rozpoznania w wyspecjalizowanych ośrodkach oceniano na 27-28 lat jednak aż u 10% chorych rozpoznanie można postawić ok. 10 r.ż. w okresie bezobjawowym (3, 6).
Wczesnymi objawami są zwykle dolegliwości wywołane przez VS. Rozwój klinicznie uchwytnego inwalidztwa słuchu trwa zwykle wiele lat i nawet duże VS mogą pozostawać bezobjawowe. Ponieważ interwencja operacyjna wiąże się z reguły z utratą słuchu, utrudnia to decyzję o jej podjęciu (3).
Klinicznie NF2 wykazuje znaczną heterogenność objawów, jednak zazwyczaj występuje w jednej z dwóch form:
umiarkowanej (typ Gardnera 1A)z początkiem zwykle ok. 25 r.ż, dominującym zespołem objawowym związanym z VS i stosunkowo słabą ekspresją innych guzów i zmian skórnych;
ciężkiej (typ Wishart 2B)z początkiem przed 25 r.ż., VS stwierdzanymi tylko u połowy chorych; częstymi, dużymi, mnogimi guzami o innych lokalizacjach; szybkim przebiegiem i zgonem zwykle przed okresem prokreacji (1, 3, 7, 8).
Ostatecznie choroba pozostaje zawsze nieuleczalna i prognoza jest zła; średnie przeżycie od chwili rozpoznania u pacjentów wyspecjalizowanych ośrodków brytyjskich wynosi ok. 15 lat, a średnia długość życia ok. 36 lat (3).
Diagnostyka molekularna NF2
Zlokalizowany w chromosomie 22 i o znanej sekwencji gen NF2 składa się z 16 konstytutywnie 1 alternatywnie wycinanego eksonu. Na skutek alternatywnego odczytywania sekwencji gen koduje przynajmniej 2 formy białka – merliny o odrębnej ekspresji tkankowej. Sekwencja genu NF2 wykazuje homologię z genami rodziny określanej jako „białka 4,1”; ich funkcja w komórce – podobnie jak samej merliny – polega na pośredniczeniu w interakcjach pomiędzy środowiskiem zewnętrznym komórek a cytoszkieletem.
Charakterystyka mutacji w guzach typu schwannoma, zwłaszcza utrata heterozygotyczności mutacji konstytucyjnych, kwalifikuje gen NF 1 do grupy supresorów. Obserwowane mutacje konstytucyjne to zwykle utraty znacznych obszarów lub całego genu oraz mutacje typu „stop”, powodujące znaczne skrócenie cząsteczki białka – merliny i utratę jego funkcji. Fenotypy „łagodne” typu Gardnera 1A, obserwuje się u nosicieli mutacji uszkadzających część karboksylową merliny. Fenotypy „ciężkie” typu Wishart 2B pojawiają się zwykle u nosicieli mutacji typu „stop” ze znacznym skróceniem białka lub u nosicieli dużych delecji (6, 7).
W praktyce diagnostycznej skuteczność osiąga się po wykorzystaniu wszystkich dostępnych metod analiz uzyskuje się u 90% pacjentów z uwarunkowaniem rodzinnym i ~70% osób spełniających w pełni kryteria diagnostyczne, ale rodowodowo izolowanych.
Stosunkowo znaczny odsetek, wśród pacjentów z NF2 stanowią nosiciele dużych delecji w obszarze genu NF2. Mogą one być wykryte technikami cytogenetycznymi o wysokiej rozdzielczości lub FISH i często pojawiają się w formie takich aberracji chromosomu 22 jak inwersja/delecja, chromosom pierścieniowy, translokacja/delecja itp. Mniejsze delecje i mutacje punktowe diagnozuje się zwykle techniką MLPA i/lub sekwencjonowaniem. Na szczególne podkreślenie zasługuje stosunkowo wysoki odsetek osób z postacią mozaikową mutacji konstytucyjnej; sięga on prawdopodobnie 30% wszystkich chorych – u osób takich analizy DNA z leukocytów nie wykazują zwykle mutacji konstytucyjnej a w jej poszukiwaniu konieczne jest odwołanie się do DNA guza z pomniejszym poszukiwaniem w różnych tkankach obwodowych. W szczególności dotyczy to pacjentów rodowodowo izolowanych (1). Pacjenci ci mogą również sprawić trudności diagnostyczne z powodu łagodniejszego przebiegu choroby i jej jednostronności.
W przeciwieństwie do genu NF1, właściwości genu NF2, a zwłaszcza mniejsza długość genu, zatem krótszy czas i mniejsze koszty badania, czynią realnym stosowanie jego diagnostyki molekularnej w praktycznym postępowaniu klinicznym; dotyczy to zarówno sekwencjonowania, jak i diagnostyki rodzin poprzez badanie wewnątrz- i zewnątrzgenowych markerów sprzężonych. Szczególną rolę odgrywa diagnostyka molekularna w wykrywaniu/wykluczaniu nosicielstwa mutacji u bezobjawowych jeszcze członków obciążonych rodzin; postępowanie takie budzi jednak nierzadko wątpliwości natury etyczno-psychologicznej (3, 7).
Znaczny, prawdopodobnie przekraczający 15% odsetek przypadków NF2 to chorzy z mozaikową formą nosicielstwa mutacji konstytucyjnych. U chorych tych nie tylko choroba przebiegać może łagodniej, również ryzyko przekazania jej potomstwu jest znacznie niższe od typowego ryzyka 50%, prawdopodobnie nie przekraczając kilku procent (7).
Różnicowanie i zespoły pokrewne (1)
a) NF1: pokrywanie się niektórych manifestacji, liberalizm zastosowanych kryteriów rozpoznania i niemal identyczne – z powodów historycznych – nazwy tych dwu chorób łatwo powodować mogą omyłki diagnostyczne.
b) Jednostronny schwannoma narządu przedsionkowego: jest stosunkowo częstym guzem w populacji ogólnej i nie wykazuje konstytucyjnego związku z NF2 (co nie zwalnia od konieczności odpowiedniego monitorowania). Tylko ok. 6% takich pacjentów jest uwarunkowanych mozaikową formą NF2, pozostali są wolni od ryzyka. Dotyczy to szczególnie osób z pierwszymi objawami po 55 r.ż. Natomiast rozpoznanie NF2 jest szczególnie prawdopodobne, jeśli jednostronny, izolowany guz pojawił się przed 30 r.ż.
c) Schwannomatosis: jest wystąpieniem tych guzów w formie mnogiej, jednak zawsze bez lokalizacji w narządzie przedsionkowym. Lokalizują się one wewnątrzczaszkowo, w korzeniach rdzeniowych i narządzie obwodowych. Transformacja złośliwa jest rzadka. Odpowiadający locus znajduje się również w chromosomie 22, ale jest na pewno różny od genu merliny.
d) Meningiomatosis: Mnogie meningioma pojawiające się zwykle po 25-30 r.ż. z reguły bez umiejscowienia w narządu przedsionkowym o z pewnością odrębnym od NF2, ale nieznanym uwarunkowaniu genetycznym. Natomiast nawet pojedynczy meningioma u dziecka powinien być traktowany jako możliwy sygnał NF2.
Opieka nad chorymi i rodzinami obciążonymi (1, 3, 6, 8, 9)
Diagnostyka u pacjentów z podejrzeniem NF2 obejmuje ukierunkowaną ocenę dermatologiczną z dokumentacją zmian, ukierunkowane badanie okulistyczne, pełną ocenę neurologiczną, badanie laryngologiczne z obiektywną oceną słuchu. Obowiązuje wstępne wykonanie badania MRI mózgowia i rdzenia – zawsze z użyciem gandolinium. Badania te powtarzamy 1 x rocznie (również w przypadkach wątpliwych) i dodatkowo w przypadku nowych dolegliwości. Podobnie, celem potwierdzenia/wykluczenia rozpoznania postępujemy jednorazowo i zawsze dodatkowo w przypadku nowych, istotnych objawów u wszystkich krewnych I° dla chorych z potwierdzonym rozpoznaniem.
Do weryfikacji rozpoznania można posłużyć się – jeśli są dostępne – technikami molekularnymi analizy genu NF2. Brak dostępności technik molekularnych nie zwalnia od postawienia rozpoznania (3, 9). Diagnostyka nosicieli mutacji w bezobjawowym wieku dziecięcym budzi liczne wątpliwości i wydaje się uzasadniona tylko w przypadku, gdy wynik wpłynie znacząco na planowanie przyszłego życia pacjenta np. wybór edukacji i zawodu; jednak i w takich przypadkach możliwość niekorzystnych efektów psychologicznych nakazuje szczególną sumienność postępowania (1).
Z uwagi na wczesne pojawianie się u znacznej liczby obciążonych mutacją dzieci subklinicznych zmian ocznych, wyspecjalizowane ośrodki zalecają podjęcie monitorowania okulistycznego już ok. 10 r. ż. (7). Zalecamy także wykonanie u wszystkich członków rodziny obiektywnego badania słuchu i przechowania jego dokumentacji – w przyszłości dane te stanowią cenny punkt odniesienia i są istotne dla oceny dynamiki zmian.
Leczenie operacyjne zmian, zwłaszcza typu VS, powinno być podejmowane tylko w ośrodkach neurochirurgiczno-laryngologicznych dobrze zaznajomionych z tą jednostką chorobową.
Wobec związanego z operacją inwalidztwa słuchu i braku w literaturze szerokich danych prognostycznych, przy generalnie złym przebiegu choroby decyzje o postępowaniu inwazyjnym muszą być bardzo rozważne (7).
Piśmiennictwo
1. Evans DGR, Huson SM, Neary W. A Genetic Study of Type 2 Neurofibromatosis. II. Guideliness for Genetical Counselling. J Med Genet 1992, 29: 847-52.
2. Gusella J. Neurofibromatosis at the Millenium, The National Neurofibromatosis Foundation Millenium Lecture, 2000, http://www.nf.org
3. Huson SM, Korf B. Phakomatoses, In: Emery´s and Rimoin´s Principles and Practice of Medical Genetics, Churchill-Livingstone, London 2002, 3: 3162-202.
4. Narod SA, et al.: Neurofibromatosis Type 2 Appears to be a Genetically Heterogenous Disease. Am J Hum Genet 1992, 51: 486-96.
5. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Acoustic Neuroma. Neurofibromatosis Res Newsl 1992, 8: 1-7.
6. Evans DG, Sainio M, Baser ME: Neurofibromatosis type 2. J Med Genet, 2000, 37, 12, 897-904.
7. Evans DGR, Huson SM, Neary W: A Clinical Study of Type 2 Neurofibromatosis. Quart J Med 1992, 304: 603-18.
8. Riccardi VM. Neurofibromatosis: Phenotype, Natural History and Pathogenesis, 2nd Ed J Hopkins Univ Press, Baltimore 1986.
9. Gutmann DH, Consensus Group: The Diagnostic Evaluation and Multidisciplinary Menagement of Neurofibromatosis 1 and Neurofibromatosis 2, J Am Med Assoc 1997, 278: 51-7.
otrzymano: 2008-04-23
zaakceptowano do druku: 2008-07-04

Adres do korespondencji:
*Stanisław Zajączek
Międzynarodowe Centrum Nowotworów Dziedzicznych,
Zakład Genetyki i Patomorfologii,
Pomorska Akademia Medyczna
ul. Połabska 4, 70-115 Szczecin
tel.: (0-91) 466-15-32
e-mail: blue1945@o2.pl

Postępy Nauk Medycznych 8/2008
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych