漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 9/2008, s. 606-610
*Wojciech Feleszko
Prewencja chor贸b alergicznych u dzieci
Allegry prevention in children
Klinika Pneumonologii i Alergologii Wieku Dzieci臋cego, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Marek Kulus
Streszczenie
Badania epidemiologiczne ostatnich lat wskazuj膮 nowe kierunki dla nowoczesnych strategii prewencji pierwotnej i wt贸rnej w astmie i w chorobach alergicznych. Rekomendacje WHO w tym zakresie zalecaj膮 unikanie dymu tytoniowego, karmienie piersi膮 4-6 miesi臋cy, unikanie alergen贸w sier艣ci zwierz膮t i ple艣ni jako metody prewencji pierwotnej. Wyniki bada艅 interwencyjnych dotychczas nie potwierdzaj膮 skuteczno艣ci unikania alergenu jako metody wczesnej prewencji. Metody prewencji wt贸rnej przede wszystkim obejmuj膮 d膮偶enie do redukowania ekspozycji na alergeny i swoist膮 immunoterapi臋 alergenem. Artyku艂 stanowi przegl膮d najnowszych bada艅 klinicznych i obiecuj膮cych bada艅 przedklinicznych.
Summary
Large epidemiological studies performed in previous years point out directions for modern preventive strategies in asthma and allergy. The WHO guidelines in this matter recommend as the primary preventive strategy: tobacco smoke avoidance, breast feeding for 4-6 months, reduced exposure to animal dander and molds. Interventional studies seem not to confirm of strategies based on early allergen avoidance as efficacious early prevention strategy. The secondary preventive strategy methods cover various attempts to reduce allergen exposition and the specific allergen immunotherapy. In the paper the current clinical studies on the prevention of allergy and allergic asthma as well as the most promising experimental research are reviewed.
Wst臋p
Wzrost zachorowalno艣ci na choroby alergiczne w ostatnich latach stanowi prawdziwe wyzwanie nie tylko dla lekarzy podejmuj膮cych trud bezpo艣redniego kontaktu z pacjentem, wymagaj膮cym pomocy, ale tak偶e dla naukowc贸w i epidemiolog贸w, staraj膮cych si臋 wyja艣ni膰 przyczyny tego zjawiska, i co najwa偶niejsze, znale藕膰 skuteczne 艣rodki zaradcze, mog膮ce powstrzyma膰 ten trend (1). Ostatnie lata zaowocowa艂y szeregiem znakomitych, dobrze zaplanowanych bada艅 epidemiologicznych (trwaj膮cych niekiedy kilkana艣cie lat), kt贸rych wyniki jasno wskazuj膮, jakie czynniki 艣rodowiskowe sprzyjaj膮, a jakie powstrzymuj膮 rozw贸j choroby alergicznej u dzieci. W oczywisty spos贸b interwencja w zakresie tych czynnik贸w 艣rodowiskowych stanowi atrakcyjny punkt wyj艣cia dla potencjalnych strategii profilaktycznych.
Takich bada艅 powsta艂o ju偶 kilkana艣cie. Dwoma najbardziej znanymi s膮: badanie MAS (Multizentrische Allergie-Studie) (2) oraz badanie MAAS (Manchester Asthma & Allergy Study) (3, 4). Pierwsze z nich zosta艂o zapocz膮tkowane w 1990 roku przez rekrutacj臋 1300 noworodk贸w w Klinice Uniwersyteckiej Charité w Berlinie i jego celem by艂a ocena szeregu parametr贸w 艣rodowiskowych, mog膮cych mie膰 wp艂yw na rozw贸j choroby alergicznej, a w dalszej kolejno艣ci wskazanie kierunk贸w bada艅 dla najbardziej obiecuj膮cych strategii zapobiegawczych. Jednak偶e ostateczn膮 odpowied藕, co do skuteczno艣ci takich strategii przynosz膮 dopiero odpowiednio zaplanowane i kontrolowane badania o charakterze interwencyjnym, takie jak drugie z cytowanych bada艅. W badaniu tym rekrutacj膮 obj臋to 1499 ci臋偶arnych z Manchesteru, a nast臋pnie dokonano interwencji 艣rodowiskowych, polegaj膮cych na zmniejszaniu ilo艣ci roztoczy kurzu domowego w mieszkaniu dziecka, pocz膮wszy od momentu narodzin (4).
Wyniki takich bada艅 niekiedy przynosz膮 zaskakuj膮ce wnioski, w spos贸b znacz膮cy zmieniaj膮c pierwotne pogl膮dy. Pozwalaj膮 one na opracowanie odpowiednich zalece艅 w zakresie pierwotnej i wt贸rnej prewencji chor贸b alergicznych, na podstawie bezspornych dowod贸w naukowych z zakresu interwencji 艣rodowiskowych czy dietetycznych.
Strategie prewencji wt贸rnej
Co oznaczaj膮 terminy: prewencja pierwotna i wt贸rna? Wt贸rn膮 prewencj膮 (profilaktyk膮) okre艣la si臋 dzia艂ania maj膮ce na celu powstrzymanie dalszego rozwoju choroby alergicznej u tych pacjent贸w, u kt贸rych rozpoznano ju偶 pierwsze cechy uczulenia i kt贸rzy demonstruj膮 pierwsze objawy chorobowe. Eksperci s膮 zgodni w tym zakresie, zalecaj膮c ca艂kowite unikanie uczulaj膮cych alergen贸w, na przyk艂ad przez stosowanie diety eliminacyjnej u os贸b z alergi膮 pokarmow膮, usuni臋cie z otoczenia pacjenta zwierz膮t, je偶eli stwierdzono alergi臋 na kt贸re艣 z nich, czy te偶 dzia艂ania maj膮ce na celu zmniejszenie liczby roztoczy w otoczeniu pacjent贸w uczulonych na alergeny roztoczy kurzu domowego (5).
Szczeg贸lnie du偶o bada艅 odnosi si臋 do redukcji roztoczy kurzu domowego w 艣rodowisku dzieci uczulonych, na przyk艂ad przez zmniejszenie wilgotno艣ci wzgl臋dnej powietrza w pomieszczeniach lub zmian臋 klimatu. Zjawisko poprawy klinicznej u dzieci chorych na astm臋 w 艣rodowisku bez roztoczy ilustruje badanie, w kt贸rym znacz膮c膮 popraw臋 obserwowano u tych dzieci z astm膮 oskrzelow膮, kt贸re zosta艂y wys艂ane do miejscowo艣ci po艂o偶onych w wysokich partiach Alp w艂oskich, gdzie panuj膮 niesprzyjaj膮ce warunki dla 偶ycia roztoczy kurzu domowego (6). Objawy astmy u tych dzieci wyst膮pi艂y ponownie po powrocie do swoich dom贸w zlokalizowanych w wilgotnych nadbrze偶nych miastach w艂oskich (6). Z tego te偶 powodu profilaktyka przeciwroztoczowa zak艂ada leczenie klimatyczne w okolicach g贸rskich. Warto doda膰, 偶e z tego powodu w niekt贸rych domostwach (g艂贸wnie w Stanach Zjednoczonych) coraz wi臋ksz膮 popularno艣ci膮 ciesz膮 si臋 urz膮dzenia osuszaj膮ce powietrze i klimatyzatory, utrzymuj膮ce poziom wilgotno艣ci poni偶ej 50% (7). W takich warunkach nowo zakupione materace, sofy czy dywany nie s膮 praktycznie zasiedlane przez nowe roztocza, a co do starszych sprz臋t贸w – to regularne odkurzanie wydatnie zmniejsza nara偶enie na roztocza i ich alergeny (7).
Kontrowersyjnym zagadnieniem w kontek艣cie uczulenia na roztocze kurzu domowego jest stosowanie tzw. po艣cieli hipoalergicznej, opartej o sztuczne w艂贸kna (w odr贸偶nieniu od po艣cieli z pierza). Wykazano mianowicie, i偶 zawarto艣膰 alergen贸w roztoczy kurzu domowego w poduszkach wykonanych t膮 technologi膮 jest wielokrotnie wi臋ksza (4-5 razy) ni偶 w tradycyjnej po艣cieli z pierza (8). Co wi臋cej, zamiana po艣cieli rzekomo „hipoalergicznej” na po艣ciel tradycyjn膮 u pacjent贸w uczulonych zaowocowa艂a znacznym obni偶eniem epizod贸w 艣wiszcz膮cego oddechu, a ich liczba zmniejszy艂a si臋 a偶 o 30-60% (8, 9).
Innym, interesuj膮cym przyk艂adem wt贸rnej prewencji jest swoista immunoterapia alergenem (SIT), kt贸ra obecnie sta艂a si臋 jedyn膮 znan膮 pr贸b膮 przyczynowego leczenia choroby alergicznej (10). Metoda ta wydaje si臋 u偶yteczna przede wszystkim w alergicznym nie偶ycie nosa u pacjent贸w uczulonych na py艂ki traw oraz drzew (11). Istniej膮ce wok贸艂 tej metody obawy wynikaj膮ce z zagro偶enia wstrz膮sem anafilaktycznym by膰 mo偶e uda si臋 przezwyci臋偶y膰 dzi臋ki skojarzonemu zastosowaniu SIT z przeciwcia艂ami monoklonalnymi przeciwko IgE (anty-IgE: omalizumab), co skutkuje szybszym i trwalszym efektem leczniczym i pozwoli w przysz艂o艣ci na znaczne poszerzenie mo偶liwo艣ci tego leczenia (12).
Alergia pokarmowa stanowi w dalszym ci膮gu wyzwanie dla swoistej immunoterapii, a na zadowalaj膮ce efekty w tym zakresie przyjdzie jeszcze poczeka膰 (13). Wprawdzie podejmowane s膮 badania kliniczne, w kt贸rych prowadzi si臋 immunoterapi臋 drog膮 doustn膮, natomiast kwesti膮 nierozwi膮zan膮 pozostaje trwa艂o艣膰 uzyskanego efektu leczniczego (13, 14).
Niezwykle inspiruj膮ce s膮 wyniki bada艅 dotycz膮ce szkolenia pacjent贸w pediatrycznych cierpi膮cych na atopowe zapalenie sk贸ry oraz ich rodzic贸w. W prospektywnym, randomizowanym badaniu analizowano wyniki leczenia atopowego zapalenia sk贸ry po艂膮czonego ze zorganizowanym szkoleniem pacjent贸w i ich rodzic贸w (15, 16). W ramach tego szkolenia, trwaj膮cego 6 tygodni, rozwi膮zywano wraz z rodzicami pacjent贸w najistotniejsze kwestie medyczne, psychologiczne, piel臋gnacyjne oraz dietetyczne. Grup臋 kontroln膮 stanowili pacjenci, kt贸rzy nie byli szkoleni, a jedynie otrzymywali standardow膮 opiek臋 medyczn膮 (15, 16). Wyniki tego badania wykaza艂y, 偶e systematyczne szkolenie skutkowa艂o nie tylko lepszym zrozumieniem samej istoty choroby i zadowoleniem z leczenia oraz znacz膮c膮 popraw膮 kliniczn膮, mierzon膮 przy pomocy skali SCORAD. Szczeg贸lnie dobre wyniki odnotowano w grupie najm艂odszych dzieci (3-7 lat).
Prewencja pierwotna
Najbardziej kontrowersyjnym i ekscytuj膮cym zagadnieniem pozostaje mo偶liwo艣膰 prowadzenia pierwotnej prewencji choroby atopowej. Dotychczasowe zalecenia ekspert贸w dotycz膮cej pierwotnej prewencji chor贸b alergicznych, rekomendowane przed WHO nie s膮 w tym zakresie szczeg贸lnie obszerne (tab. 1). Podkre艣la si臋 w nich ochronn膮 rol臋 karmienia piersi膮 u niemowl膮t (17) oraz szkodliwo艣膰 dymu tytoniowego na rozw贸j astmy oskrzelowej i alergii (18). Wprawdzie rekomendacje obejmuj膮 tak偶e wczesn膮 karencj臋 i unikanie wczesnego kontaktu z poszczeg贸lnymi alergenami, jednak偶e wyniki bada艅 w tym zakresie nie s膮 jednoznaczne.
Tabela 1. Aktualne zalecenia pierwotnej prewencji chor贸b alergicznych wg WHO/WAO (37)
Czynnik艢rodki
Dym tytoniowyUnikanie ekspozycji na dym tytoniowy przez ci臋偶arne, matki karmi膮ce oraz przez noworodk i niemowl臋ta.
Karmienie piersi膮4-6 pe艂nych miesi臋cy (w miar臋 mo偶liwo艣ci).
Zwierz臋taUnikanie kontaktu ze zwierz臋tami futerkowymi w otoczeniu dziecka z dodatnim rodzinnym wywiadem atopowym.
Inne alergenyZmniejszona ekspozycja na alergeny na tyle, na ile to mo偶liwe.
Ple艣nieStaranne wietrzenie i dobre ogrzewanie wn臋trz celem ograniczenia rozwoju ple艣ni.
Najwi臋cej sprzeczno艣ci istnieje w zakresie zalece艅 dotycz膮cych unikania alergen贸w, jako metody zapobiegania wyst膮pienia choroby alergicznej. Wprawdzie istniej膮 badania, wykazuj膮ce korelacj臋 mi臋dzy wysokim stopniem ekspozycji na alergen i wczesnym uczuleniem np. badanie kohortowe MAS (19, 20), to jednak nie istniej膮 przekonywuj膮ce dowody na skuteczno艣膰 eliminacji alergenu, jako metody zmniejszenia ryzyka choroby alergicznej i zalecenia takie nale偶y traktowa膰 z ostro偶no艣ci膮.
Szczeg贸lnie wiele kontrowersji dotyczy obecno艣ci psa i kota, jako potencjalnego 藕r贸d艂a alergen贸w w otoczeniu dziecka w pierwszych latach 偶ycia. Istnieje bowiem r贸wnie du偶o prac sugeruj膮cych konieczno艣膰 unikania tych zwierz膮t, celem zapobie偶enia wczesnej alergizacji (21, 22) oraz takich, kt贸re zaprzeczaj膮 tej hipotezie i wskazuj膮 na ochronny efekt (23, 24).
Z drugiej strony, wyst臋powanie okre艣lonych alergen贸w w otoczeniu dziecka w istotny spos贸b okre艣la, jaki typ alergenu b臋dzie wywo艂ywa艂 objawy np. astmy oskrzelowej. Dla lepszego zilustrowanie tej tezy warto przytoczy膰 wyniki bada艅, kt贸re zosta艂y wykonane w dw贸ch wyra藕nie r贸偶nych 艣rodowiskach: w wielkomiejskim (siedmiu najwi臋kszych aglomeracji miejskich w USA: Bronx, East Harlem, St. Louis, Washington, D.C., Baltimore, Chicago, Cleveland i Detroit) oraz w warunkach pustynnych (Arizona). Okaza艂o si臋, 偶e w艣r贸d dzieci cierpi膮cych na astm臋 i 偶yj膮cych w wielkim mie艣cie przewa偶a uczulenie na karaluchy (37% dzieci uczulonych), roztocza kurzu domowego (35%) oraz kota (23%), podczas gdy w艣r贸d dzieci mieszkaj膮cych na pustyni zar贸wno alergia na sier艣膰 kota jak i roztocza by艂a sporadyczna (odpowiednio: 6% i 5%). Natomiast najcz臋stszym alergenem w tym 艣rodowisku by艂y zarodniki grzyb贸w z rodzaju Alternaria (21%) (25, 26).
Rola alergen贸w roztoczy kurzu domowego w zapocz膮tkowaniu odpowiedzi immunologicznej na alergen jest kluczowa. Wyst臋powanie roztoczy kurzu domowego w 艣rodowisku domowym os贸b genetycznie usposobionych do rozwoju alergii indukuje zjawiska immunologiczne i jest czynnikiem, kt贸ry w znacznym stopniu przyczynia si臋 do wyst膮pienia choroby alergicznej, na przyk艂ad pod postaci膮 astmy oskrzelowej. Wnioski takie sformu艂owano mi臋dzy innymi na podstawie obserwacji od urodzenia grupy dzieci z dziedzicznym obci膮偶eniem skaz膮 atopow膮. W tej grupie ryzyko wyst膮pienia astmy by艂o 5-krotnie wi臋ksze u tych dzieci, kt贸re w pocz膮tkowym okresie 偶ycia mieszka艂y w domach z du偶ym st臋偶eniem alergenu Dermatophagoides (wi臋cej ni偶 10 μg Der p I na gram kurzu) (27). Co wi臋cej, wysoki poziom ekspozycji na ten alergen sprawi艂, 偶e przebieg astmy by艂 znacznie ci臋偶szy i choroba rozpocz臋艂a si臋 znacznie wcze艣niej ni偶 u badanych r贸wie艣nik贸w. Zwi膮zek ekspozycji na alergeny roztoczy kurzu domowego ze wzrostem zapadalno艣ci na astm臋 alergiczn膮 mo偶e ilustrowa膰 jeszcze jeden przyk艂ad. Uwag臋 badaczy przyci膮gn膮艂 region South Fore w Papui Nowej Gwinei, w kt贸rym w ostatnich kilkudziesi臋ciu latach zapadalno艣膰 na astm臋 wzros艂a z 0,1% do 7,3% (28). U ponad 90% pacjent贸w z astm膮 obserwowano dodatnie wyniki test贸w sk贸rnych na roztocza kurzu domowego. Badanie 艣rodowiska chorych ujawni艂o, 偶e jedynym 藕r贸d艂em roztoczy w gospodarstwie domowym by艂y koce, kt贸re trafi艂y na wysp臋 w latach 50. ubieg艂ego wieku, dostarczone przez misjonarzy (28). Fakt ten wskazuje prawdopodobn膮 przyczyn臋 zwi臋kszonej zapadalno艣ci na astm臋 w tym rejonie. Pojawienie si臋 alergen贸w roztoczy kurzu domowego w 艣rodowisku, w kt贸rym do tej pory nie wyst臋powa艂y, prawdopodobnie by艂o spowodowane zawleczeniem roztoczy w przywiezionych kocach.
Obserwacje te w prosty spos贸b mo偶na by艂o prze艂o偶y膰 na pr贸by bada艅 o charakterze interwencyjnym. Badaniem takim by艂o wspomniane ju偶 badanie MAAS (3). Interwencja w tym badaniu polega艂a na zastosowaniu w rodzinach wysokiego ryzyka (oboje rodzice uczuleni) dzia艂a艅 zmniejszaj膮cych ilo艣膰 roztoczy kurzu domowego i ich alergen贸w (po艣ciel barierowa, odkurzacze z filtrem, pranie w temp. 55°C, parkiet w pokojach, 艣rodek roztoczob贸jczy – czyli mieszkanie „bez roztoczy”). Dzia艂ania te stosowano systematycznie przez 3 lata, uzyskuj膮c trwa艂e 1000-krotne zmniejszenie liczby roztoczy w por贸wnaniu do grupy kontrolnej, gdzie powy偶szych dzia艂a艅 nie prowadzono (3). Ku zaskoczeniu badaczy w trzecim roku obserwacji stwierdzono, i偶 znacznie wi臋cej pacjent贸w w grupie „bez roztoczy” prezentuje objawy alergii, udokumentowane dodatnimi wynikami test贸w sk贸rnych oraz wysokim st臋偶eniem przeciwcia艂 w klasie IgE (29). Wyja艣nienie tego zagadkowego zjawiska nale偶y przypisa膰 „zbyt czystym mieszkaniom”, czego efektem by艂o obni偶one st臋偶enie endotoksyny (LPS) w 艣rodowisku dzieci „bez roztoczy”. Udowodniono bowiem, 偶e w znacznym odsetku populacji, osoby z polimorfizmem genu dla cz膮steczki CD14 charakteryzuje znaczna wra偶liwo艣膰 na endotoksyn臋 w 艣rodowisku, co w spos贸b istotny wp艂ywa na zahamowanie uczulenia wobec roztoczy kurzu domowego (30). Innymi s艂owy, zbyt czyste mieszkania („bez roztoczy”) s膮 jednocze艣nie mieszkaniami bez endotoksyny (LPS), czyli czynnika zapobiegaj膮cego alergii. Jest to czynnik tak silny i znacz膮cy, 偶e jego brak powoduje wzrost zachorowalno艣ci na alergi臋 u tych dzieci, gdzie by艂o „zbyt czysto”. Prawdopodobnie jest to najbardziej czytelny dow贸d na prawdziwo艣膰 „hipotezy higienicznej”.
Hipoteza higieniczna i kom贸rki regulatorowe
Przytoczone badania, a tak偶e wyniki szeregu innych obserwacji epidemiologicznych analizuj膮cych przyczyny zwi臋kszonej zachorowalno艣ci na choroby alergiczne w wysoko rozwini臋tych spo艂ecze艅stwach spowodowa艂a sformu艂owanie „hipotezy higienicznej” (31). Zgodnie z t膮 hipotez膮 podatno艣ci na alergi臋 zale偶y od „dewiacji immunologicznej”, wynikaj膮cej z niedostatecznej stymulacji uk艂adu odporno艣ciowego we wczesnym dzieci艅stwie. Niedostateczna stymulacja wynika z braku cz臋stego kontaktu z czynnikami infekcyjnymi, a tak偶e z okre艣lonego trybu 偶ycia i stosowanej diety w spo艂ecze艅stwach zachodnich („zachodni styl 偶ycia") (32). Obecnie coraz wi臋cej dowod贸w wskazuje na to, i偶 za hipotetycznymi „czynnikami 偶ywieniowymi” i „stylem 偶ycia” stoj膮 niedostatecznie stymulowane wewn臋trzne mechanizmy immunosupresyjne i regulatorowe. Ich brak powoduje w艂a艣nie nadmiern膮 aktywno艣ci膮 uk艂adu odporno艣ciowego i atopi臋.
Mechanizmy regulatorowe budz膮 ogromne zainteresowanie badaczy, jako potencjalny punkt uchwytu nowych interwencji w zakresie profilaktyki. Szczeg贸lnie du偶e zainteresowanie budz膮 opisane niedawno limfocyty T CD4+/CD25+ o silnych w艂a艣ciwo艣ciach immunoregulacyjnych (Treg), kt贸re s膮 odpowiedzialne za tolerancj臋 immunologiczn膮 (na przyk艂ad podczas immunoterapii alergenem (33). Utrzymuj膮 stan tolerancji i anergii wobec alergen贸w (34). Dla lepszego zilustrowania znaczenia tych mechanizm贸w warto podkre艣li膰, 偶e proces „wyrastania” z alergii pokarmowej u dzieci przypisuje si臋 zwi臋kszonej aktywno艣ci kom贸rek regulatorowych (35). Z tych wzgl臋d贸w kom贸rki regulatorowe s膮 obecnie intensywnie badane jako potencjalne cele dla nowych strategii prewencji atopii, opartych o wytwarzanie naturalnych mechanizm贸w tolerancji immunologicznej.
Podsumowuj膮c, ostatnie badania immunologiczne i epidemiologiczne pozwoli艂y na identyfikacj臋 mechanizm贸w uk艂adu odporno艣ciowego, kt贸re s膮 odpowiedzialne nie tylko za powstanie choroby alergicznej, lecz tak偶e za skuteczn膮 ochron臋 przed t膮 chorob膮 (kom贸rki regulatorowe) (36). Wprowadzane nowe strategie terapeutyczne nakierowane s膮 na zjawiska immunologiczne bior膮ce udzia艂 w atopii. Obecnie wi臋kszo艣膰 z nich ma znaczenie teoretyczne lub dotyczy modeli do艣wiadczalnych. W celu ich potwierdzenia konieczne s膮 dobrze zaplanowane prospektywne i randomizowane pr贸by kliniczne o charakterze interwencyjnym. Niemniej, dotychczasowe badania przedkliniczne przynosz膮 obiecuj膮ce wyniki i mo偶na z nadziej膮 stwierdzi膰, 偶e dla alergolog贸w nadesz艂y naprawd臋 ciekawe czasy.
Pi艣miennictwo
1. Beasley R, et al.: Prevalence and etiology of asthma. J Allergy Clin Immunol 2000;105:S466-S472.
2. Nickel R, et al.: Messages from the German Multicentre Allergy Study. Pediatr Allergy Immunol 2002;13(Suppl 15):7-10.
3. Simpson A, et al.: Stringent environmental control in pregnancy and early life: the long-term effects on mite, cat and dog allergen. Clin Exp Allergy 2003;33:1183-9.
4. Custovic A. et al.: Effect of environmental manipulation in pregnancy and early life on respiratory symptoms and atopy during first year of life: a randomized trial. Lancet 2001;358:188-93.
5. Bateman ED, et al.: Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. Eur Respir J 2008;31:143-78.
6. Piacentini GL, et al.: Antigen avoidance in a mountain environment: influence on basophil releasability in children with allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 1993;92:644-50.
7. Arlian LG, et al.: Reducing relative humidity is a practical way to control dust mites and their allergens in homes in temperate climates. J Allergy Clin Immunol 2001;107:99-104.
8. Hallam C, et l.: Mite allergens in feather and synthetic pillows. Allergy 1999;54:407-8.
9. Platts-Mills T, Leung DY, Schatz M: The role of allergens in asthma. Am Fam Physician 2007;76:675-80.
10. Wahn U: Immunotherapy in children. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002;2:557-60.
11. Holgate ST, Polosa R: Treatment strategies for allergy and asthma. Nat Rev Immunol 2008;8:218-30.
12. Stock P, et al.: The role of anti-IgE therapy in combination with allergen specific immunotherapy for seasonal allergic rhinitis. BioDrugs 2007;21:403-10.
13. Enrique E, Cistero-Bahima A: Specific immunotherapy for food allergy: basic principles and clinical aspects. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;6:466-9.
14. Rolinck-Werninghaus C, et al.: Specific oral tolerance induction with food in children: transient or persistent effect on food allergy? Allergy 2005;60:1320-2.
15. Staab D, et al.: Age related, structured educational programmes for the management of atopic dermatitis in children and adolescents: multicentre, randomised controlled trial. BMJ 2006;332:933-8.
16. Diepgen TL, et al. [Education programs on atopic eczema. Design and first results of the German Randomized Intervention Multicenter Study]. Hautarzt 2003;54:946-51.
17. Friedman NJ, Zeiger RS: The role of breast-feeding in the development of allergies and asthma. J Allergy Clin Immunol 2005;115:1238-48.
18. Feleszko W, et al.: Parental tobacco smoking is associated with augmented IL-13 secretion in children with allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2006;117:97-102.
19. Lau S, et al.: Early exposure to house-dust mite and cat allergens and development of childhood asthma: a cohort study. Multicentre Allergy Study Group. Lancet 2000;356:1392-7.
20. Wahn U, et al.: Indoor allergen exposure is a risk factor for sensitization during the first three years of life. J Allergy Clin Immunol 1997;99:763-9.
21. Celedon JC, et al.: Exposure to cat allergen, maternal history of asthma, and wheezing in first 5 years of life. Lancet 2002;360: 781-2.
22. Almqvist C, et al.: Heredity, pet ownership, and confounding control in a population-based birth cohort. J Allergy Clin Immunol 2003;111:800-6.
23. Platts-Mills T, et al.: Sensitisation, asthma, and a modified Th2 response in children exposed to cat allergen: a population-based cross-sectional study. Lancet 2001;357:752-6.
24. Gern JE, et al.: Effects of dog ownership and genotype on immune development and atopy in infancy. J Allergy Clin Immunol 2004;113:307-14.
25. Rosenstreich DL, et al.: The role of cockroach allergy and exposure to cockroach allergen in causing morbidity among inner-city children with asthma. N Engl J Med 1997;336:1356-63.
26. Halonen M, et al.: Alternaria as a major allergen for asthma in children raised in a desert environment. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1356-61.
27. Sporik R, et al.: Exposure to house-dust mite allergen (Der p I) and the development of asthma in childhood. A prospective study. N Engl J Med 1990;323:502-7.
28. Turner KJ, et al.:Relationship between mite densities and the prevalence of asthma: comparative studies in two populations in the Eastern Highlands of Papua New Guinea. Clin Allergy 1988;18:33140.
29. Woodcock A, et al.: Early life environmental control: effect on symptoms, sensitization, and lung function at age 3 years. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:433-9.
30. Simpson A, et al.: Endotoxin exposure, CD14, and allergic disease: an interaction between genes and the environment. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:386-92.
31. Strachan DP: Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 1989;299:1259-60.
32. Kemp A, Bjorksten B:Immune deviation and the hygiene hypothesis: a review of the epidemiological evidence. Pediatr Allergy Immunol 2003;14:74-80.
33. Akdis M, et al.: Immune responses in healthy and allergic individuals are characterized by a fine balance between allergen-specific T regulatory 1 and T helper 2 cells. J Exp Med 2004;199:1567-75.
34. Umetsu DT, Akbari O, Dekruyff RH: Regulatory T cells control the development of allergic disease and asthma. J Allergy Clin Immunol 2003;112:480-7.
35. Karlsson MR, Rugtveit J, Brandtzaeg P: Allergen-responsive CD4+CD25+ regulatory T cells in children who have outgrown cow´s milk allergy. J Exp Med 2004;199:1679-88.
36. Feleszko W, Jaworska J, Hamelmann E: Toll-like receptors-novel targets in allergic airway disease (probiotics, friends and relatives). Eur J Pharmacol 2006;533:308-18.
37. Anonymous. Management of Noncommunicable Diseases Department. Prevention of allergy and allergic asthma.WHO/WAO meeting on the prevention of allergy and allergic asthma. http://www.worldallergy.org/professional/who_paa2003.pdf 2006 WHO/NMH/MNC/CRA/03.2.
otrzymano: 2008-07-07
zaakceptowano do druku: 2008-08-05

Adres do korespondencji:
*Wojciech Feleszko
Klinika Pneumonologii i Alergologii Wieku Dzieci臋cego,
Warszawski Uniwersytet Medyczny,
ul. Dzia艂dowska 1, 01-184 Warszawa
tel.: (0-22) 452-32-04
e-mail: wfeleszko@kliniczny.pl

Post阷y Nauk Medycznych 9/2008
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych