Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1/2009, s. 28-33
Lidia Hyla-Klekot1, *Franciszek Kokot2
Biomarkery uszkodzenia nerek
Biomarkers of kidney injury
1Chorzowskie Centrum Pediatrii i Onkologii Dziecięcej, Chorzów
Kierownik Centrum: dr med. Grzegorz Szpyrka
2Katedra i Klinika Nefrologii, Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Andrzej Więcek
Streszczenie
Praca jest podsumowaniem stanu wiedzy o nowych lub niedawno wprowadzonych biomarkerach głównie ostrego uszkodzenia nerek. Wśród nich znalazły się cystatyna C, lipokalina neutrofilowa połączona z żelatynazą (NGAL), interleukina-18 i cząsteczka-1 uszkodzenia nerek. Do biomarkerów włączono również prokalcytoninę, pomocną w diagnostyce septycznego uszkodzenia nerek. W pracy wyrażono opinię, że żaden z wymienionych biomarkerów nie spełnia kryterium uniwersalnego wskaźnika uszkodzenia nerek. Wyrażono nadzieję, że tylko przez opracowanie paneli diagnostycznych możliwe stanie się wykrywanie uszkodzenia nerek we wczesnej fazie (w fazie przedklinicznej), co mogłoby mieć istotne konsekwencje lecznicze.
Summary
The review is a short summary of newly used biomarkers predominantly in the diagnosis of acute renal injury. Among them cystatin C, neutrophil galatinase associated lipocalin (NGAL), interleukin-18, kidney injury molecule-1 are to be mentioned. As procalcitonin is helpful in the diagnosis of septic renal injury, it was included in the group of renal biomarkers. No single until now known biomarker fulfills the criteria of an universal indicator of kidney injury. Therefore elaboration of diagnostic panels are the only hope for improvement of kidney injury detection at an early (preclinical) phase. This may have an esstential impact on appropriate therapy.
Wprowadzenie systemu klasyfikacji przewlekłych chorób nerek przez K/DOQI (Kidney Outcomes Quality Initiative) (1) stało się kołem zamachowym dla badań nad epidemiologią przewlekłych chorób nerek, stanowiących poważne ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych i śmiertelności (2). Okazało się, że w USA aż 16% ludności dotkniętych jest przewlekłą chorobą nerek (3). Również w Polsce chorobowość przewlekłych chorób nerek wydaje się dotyczyć ponad 10% ludności naszego kraju (4). Ponieważ wiele przewlekłych chorób nerek prowadzi do schyłkowej ich niewydolności, wczesne ich rozpoznanie i właściwe leczenie może mieć istotny wpływ na ich przebieg. Ponieważ niektóre przewlekłe choroby nerek są następstwem ostrego uszkodzenia miąższu nerkowego, wczesne jego rozpoznanie i prawidłowe leczenie mogą mieć istotny wpływ na dalsze losy takich chorych.
Tradycyjne markery ostrego uszkodzenia miąższu nerkowego (białkomocz, krwiomocz, bakteriomocz, wałeczkomocz, oliguria lub anuria, zmiana frakcyjnego wydalania z moczem sodu, wzrost wartości parametrów wydalniczej czynności nerek, zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej, parametry badań obrazowych i hematologicznych, itd.) najczęściej ulegają ekspresji klinicznej dopiero po kilku dniach po zadziałaniu czynnika uszkadzającego nerki, co może być przyczyną spóźnionej interwencji leczniczej. Toteż wciąż trwają poszukiwania nowych biomarkerów ostrego uszkodzenia nerek już w fazie „przedklinicznej”. W pracy nie zostaną omówione profile białkowe (proteomy) moczu oznaczane spektrometrią masową w diagnostyce różnych glomerulopatii (5, 6) ani też egsosomy, fetuina, Gro-a (analog chemokiny keratynocytowej) oraz anefryna-1-a (jest to enzym nabłonka szczoteczkowego) ze względu na niedostępność aparatury potrzebnej do oznaczania tych biomarkerów w większości ośrodkow nefrologicznych lub ich niedostatecznie udokumentowaną przydatność diagnostyczną (6) w ostrym uszkodzeniu nerek. W pracy uwzględniono jednak prokalcytoninę jako biomarkera ciężkich infekcji bakteryjnych przebiegających z ciężkim uszkodzeniem nerek u dzieci (7, 8).
Wartość diagnostyczna prokalcytoniny w chorobach nerek
Prokalcytonina (PKT) jest prohormonem kalcytoniny złożonym z 116 aminkwasów (9). Oznaczanie tego prohormonu znalazło zastosowanie w diagnostyce różnicowej stanów zapalnych wywołanych zakażeniami bakteryjnymi lub grzybiczymi przebiegającymi ze znacznym wzrostem jego stężenia we krwi. Podobnego wzrostu stężenia PKT nie obserwuje się w zakażeniach wirusowych oraz w stanach zapalnych innego pochodzenia (np. pochodzenia immunologicznego) (10, 11, 12, 13). Uwzględniając krótki okres półtrwania PKT wynoszący niecałą dobę (9) oznaczanie tego parametru posiada istotne implikacje lecznicze.
Dotyczy to szczególnie chorych gorączkujących, u których przyczyna podwyższonej ciepłoty ciała jest niejasna. Dotyczy to również chorych nefrologicznych z chorobami układowymi leczonych lekami immunosupresyjnymi, chorych po przeszczepieniu nerki, dializowanych chorych z przewlekłą mocznicą oraz dzieci z urosepsą. Stwierdzenie u tych chorych znacznego wzrostu stężenia PKT (normalne stężenie nie przekracza 0,5 ng/ml) przemawia za bakteryjną lub grzybiczą etiologią stanu gorączkowego, co ma istotne konsekwencje lecznicze (właściwy dobór antybiotyku u chorych ze znacznie podwyższoną prokalcytoninemią lub zwiększenie leczenia immunosupresyjnego u chorych z prawidłowym lub nieznacznie tylko podwyższonym stężeniem PKT) (9, 10, 13). Ponadto przez codzienne oznaczanie stężenia PKT łatwo ocenić skuteczność zastosowanego leczenia przeciwbakteryjnego lub przeciwgrzybiczego (9).
W ostatnich latach pojawiły się jednak prace dowodzące, że znamienny wzrost stężenia PKT obserwowano również u niektórych chorych hemodializowanych (13, 14), z zespołem Goodpasture´a (15), z chorobą Behceta (16), z aktywną chorobą Wegnera (17) lub z chorobą Kawasaki (18). Te obserwacje sugerują, że PKT może być produkowana nie tylko przez komórki C tarczycy, ale również przez płuca i nerki (16, 17) oraz wątrobę (19, 20). Niektórzy badacze sądzą, że wzrost stężenia PKT w stanach septycznych jest wyrazem uruchomienia przez ustrój mechanizmów przeciwdziałających cytokinom prozapalnym uwalnianym przez hepatocyty pod wpływem toksyn różnych drobnoustrojów (21).
W piśmiennictwie podkreśla się wysoką wartość dyskryminacyjną PKT w różnicowaniu infekcji bakteryjnych od wirusowych, szczególnie u gorączkujących dzieci (7, 8, 22).
Czy oznaczanie nerkowej ekstrakcji cystatyny C zastąpi klirens endogennej kreatyniny w ocenie stopnia upośledzenia przesączania kłębuszkowego?
Oznaczanie wielkości przesączania kłębuszkowego (GFR) ma istotne znaczenie nie tylko w określaniu stadium i progesji przewlekłych chorób nerek, ale również dla ustalenia dawkowania leków wydalanych przez nerki. Dotychczas do tego celu używano klirens nerkowy endogennej kreatyniny. Przeszkodą w rutynowym oznaczaniu klirensu kreatyninowego była potrzeba dobowego zbierania moczu (co dla większości chorych jest sprawą bardzo trudną) oraz zależność stężenia kreatyniny we krwi od takich czynników: jak płeć, masa mięśniowa, wiek, rasa, stan odżywienia oraz niektóre leki (cymetydyna) (22, 23). Ponadto wykazano, że kreatynina zawarta w moczu pochodzi nie tylko z przesączu kłębuszkowego, ale wydzielana jest przez cewki proksymalne nefronów, przez co zawyżają wartość GFR. Trudności w dobowym zbieraniu moczu stały się podstawą obliczenia wartości GFR w oparciu o cztery zmienne tj.: stężenie kreatyniny, wiek, płeć i rasę (równanie MDRD – Modification of Diet in Renal Disease, (24) lub stężenie kreatyniny, wiek, masa ciała i płeć (równanie Cockcrofta i Gaulta – 25). Wnet się okazało, że wymienione dwa równania zależne są od masy tkanki tłuszczowej i najczęściej zawyżają wartość GFR u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek (26). Ponadto wykazano, że obliczona wartość GFR oparta o kreatyninemię wykazuje zgodność ze stężeniem cystatyny C wówczas, kiedy wielkość produkcji kreatyniny jest wyższa od 800 mg/d, natomiast daje wyniki niezgodne przy niższych wartościach jej produkcji (27). Ponadto stwierdzono istotny wpływ metody oznaczania kreatyniny na obliczoną wartość GFR równaniem MDRD (28) oraz zmniejszoną przydatność tego równania dla chorych wykazujących upośledzoną czynność wydalniczą nerek (29).
Uwzględniając ww. zastrzeżenia co do przydatności stężenia kreatyniny endogennej do oznaczenia wielkości GFR oraz fakt, że rutynowe oznaczanie GFR przy użyciu inuliny (złoty standard używany od oznaczenia GFR) jest związane z istotnymi przeszkodami technicznymi (konieczność zbierania moczu i wielokrotnego pobierania krwi do oznaczenia inuliny) wciąż trwają poszukiwania lepszego niż kretyninemia wskaźnika przydatnego do ustalenia wielkości GFR. Taką substancją wydaje się być cystatyna C.
Cystatyna C jest inhibitorem proteinaz o masie cząsteczkowej 13,3 kDa wytwarzanym przez wszystkie komórki jądrzaste. Ulega ona przesączaniu w kłębuszkach nerkowych i całkowitej resorpcji w kanalikach proksymalnych (30, 31, 32). Tak więc przy sprawnej funkcji cewek nerkowych w moczu stwierdza się tylko śladowe ilości cystatyny C. Ponieważ przesączona w nerkach cystatyna ulega całkowitej resorpcji i biodegradacji przez komórki cewkowe oznaczanie jego nerkowego klirensu jest niemożliwe. Oznaczanie tego białka w surowicy krwi jest jednak przydatne do obliczenia wskaźnika nerkowej jego ekstrakcji, zależnego zarówno od GFR, jak i od czynności cewek nerkowych. Stężenie cystatyny C jest niezależne od takich czynników jak: masa mięśniowa, płeć, wiek, stany zapalne i gorączka, (cyt. w 33) chociaż inni autorzy stwierdzili wpływ na stężenia cystatyny C takich czynników jak: wiek, płeć, masa ciała, wzrost i palenie papierosów (cyt. za 34). Wydaje się, że obliczenie GFR w oparciu o stężenie cystatyny jest lepszym markerem niż kreatyninemia czynności nerek u chorych z uszkodzeniem rdzenia kręgowego, marskością wątroby lub cukrzycą (33, 35, 36), zadowalającym wskaźnikiem GFR u chorych z umiarkowaną niewydolnością nerek (33) lub równie dobrym markerem GFR jak kreatyninemia u chorych z przeszczepioną nerką (37). Takiemu twierdzeniu zaprzeczają niektórzy badacze (38). Niektórzy autorzy wyrażają wątpliwość co do przydatności oznaczania cystatyny jako markera GFR u chorych z nadciśnieniem tętniczym (39). W końcu wspomnieć należy, że duże dawki glukokortykoidów (38, 40) zwiększają produkcję cystatyny C oraz, że stan czynnościowy tarczycy (w niedoczynności tarczycy stwierdza się obniżenie, w nadczynności natomiast wzrost stężenia cystatyny C) wpływając na produkcję tego białka czyni go nieprzydatnym do oznaczania GFR (32, 40, 41, 42).
Reasumując, wydaje się, że oznaczenie stężenia cystatyny C jako markera GFR wydaje się posiadać niewielką wyższość nad dotychczas stosowanymi markerami przesączania kłębuszkowego, w tym kreatyninemii włącznie (używając równania MDDRD) (23, 41). Wyniki badań ostatnich lat sugerują, że stężenie cystatyny jest dobrym biomarkerem ryzyka śmierci, powikłań sercowo--naczyniowych i niewydolności serca z łagodną niewydolnością nerek (36) oraz czulszym wskaźnikiem GFR (jego stężenie wzrasta już przy GFR <88 ml/min/1,73 m2) cyt. za 30). Sugestie niektórych autorów by do określenia GFR połączyć wyniki uzyskne przy użyciu równania MDRD i stężenia cystatyny C (42) wydają się być nierealistyczne dla rutynowej diagnostyki nefrologicznej.
Markery ostrej niewydolności nerek
Ostra niewydolność nerek stanowi poważny problem kliniczny bowiem obciążona jest prawie 50% śmiertelnością. Jak to wykazano w ostatnich latach (patrz piśmiennictwo podane w pracy poglądowej 43) nawet niewielkie przyrosty kreatyninemii o zaledwie 0,3-0,5 mg% zwiększają ryzyko śmiertelności chorych z ONN dwu- i/lub więcej krotnie. Ten fakt sprawił, że Acute Kidney Injury International Collaborative Network (AKIN) zmieniła definicję ONN włączając do grupy ryzyka tego zespołu chorych ze wzrostem kretyninemii o zaledwie 0,3 mg%. Jak dotychczas, kreatyninemia jest najczęściej używanym parametrem dla oceny GFR charakteryzującym się jednak małą swoistością i czułością. Ponadto wzrost stężenia kreatyniny pojawia sie dopiero po 1-2 dniach po zadziałaniu czynnika nefrotoksycznego, co w istotnym stopniu może opóźnić adekwatne leczenie w odwracalnej fazie chorobowej. Wprowadzenie klasyfikacji RIFLE (Risk Injury and Failure, termed Loss in End-stage failure) opierający się na maksymalnym wzroście kreatyninemii, okazało się użytecznym systemem określania stadium choroby (43, 44), nie wniosła jednak nic istotnego do wczesnej diagnostyki ONN. Toteż diagnostyka ONN opiera się w dalszym ciągu na wywiadach, określeniu parametrów wydalniczej czynności nerek (diureza, natriureza, badania biochemiczne i mikroskopowe moczu, bakteriuria, frakcyjne wydalanie sodu z moczem, stężenie keratyniny, mocznika, fosforu nieorganicznego, kwasu moczowego i jonogramu osocza, molalność moczu i osocza, parametry gospodarki kwasowo-zasadowej), wynikach badań obrazowych nerek oraz w wybranych przypadkach, również na wyniku badania bioptycznego nerek.
Szczególnie ważne ze względow leczniczych jest wczesne rozpoznanie ONN pochodzenia przednerkowego i różnicowanie tej postaci ONN od wywołanej ostrą martwicą cewek nerkowych (ATN).
Mając na uwadze ograniczoną wartość diagnostyczną kreatyninemii we wczesnych stadiach ONN, uzasadnione są poszukiwania biomarkerów uszkodzenia nerek we krwi i moczu, których stężenie ulega zmianie już w „przedklinicznym” stadium choroby. Do takich markerów wydają się należeć: interleukina-18, lipokalina związana kowalencyjnie z żelatynazą neutrofilów (neutrophil gelatinase – associated lipocalin NGAL), cząsteczka-1 uszkodzenia nerek (KIM-1 – Kidney injury molecule-1) oraz cystyna C moczu. Do biomarkerów ostrego uszkodzenia nerek zalicza się również m.in.: białko wiążące kwasy tłuszczowe (FABP), izoformę 3 wymieniacza Na+/H+ (NHE-3), endotelinę 1, N-acetyloglukozaminidazę (NAG) białko wiążące dezaminazę adenozyny, aminopeptydazę alaninową i leucynową, beta-galaktozydazę, S-transferazę a-glutationową i p-glutationową, g- glutamylotransferazę fosfatazę zadadową, dehydrogenazę mleczanową, endopeptydazę obojetną, a-1-mikroglobulinę, b-2-mikroglobulinę, białko wiążące retinol, białko komórek Clara, lizozym i wiele innych (30, 44, 45, 46). Mając na uwadze ramy niniejszego opracowania i aspekty lecznicze omówione zostaną tylko niektóre biomarkery ostrego uszkodzenia nerek.
Lipokalina związana z żelatynazą neutrofilów (neutrophil-gelatinase associated lipocalin – NGAL). NGAL jest białkiem złożonym ze 178 aminokwasów, wydzielanym do moczu przez komórki grubego odcinka ramienia występującego pętli Henlego i cewki zbiorcze. Białko to określane jest również jako lipokalina-2 lub syderokalina (44). Uważa się, że NGAL uczestniczy w reakcji chelatowania kompleksów żelazowych zwiększających wzrost bakterii oraz w procesie recyrkulacji kompleksów żelazowych drogą endocytozy, przez co działa ochraniająco na cewki nerkowe narażone na niedokrwienie (47). Wydalanie NGAL z moczem w stanach fizjologicznych wynosi 15,5±15,3 mg/g kreatyniny (48). Wzrasta ono do kilkuset mg/g kreatyniny w stanach ostrego uszkodzenia nerek spowodowanego niedokrwieniem (49), szczególnie po zabiegach kardiochirurgicznych (50) lub transplantacji nerek (51, 52), po podaniu dużych dawek środków kontrastowych (53) lub innych substancji nefrotoksycznych (54, 55). Nie obserwowano istotnych wzrostów wydalania NGAL u chorych po koronografii (48). Wzrost wydalania z moczem NGAL stwierdza się już po zaledwie kilku godzinach po zadziałaniu czynnika nefrotoksycznego (45, 50). Na podstawie dostępnego piśmiennictwa należy sądzić, że NGAL jest czułym i wczesnym wskaźnikiem ostrego uszkodzenia nerek pozwalającym na odróżnienie ostrej przednerkowej niewydolności nerek od wywołanej martwicą cewek nerkowych lub przewlekłą chorobą nerek (44, 53). Ponadto duże wydalanie NGAL z moczem jest niekorzystnym predyktorem przebiegu ostrego uszkodzenia nerek (46, 52, 53).
Interleukina-18 (Il-18)
Il-18 jest prozapalną cytokiną uwalnianą do moczu przez nabłonek cewek proksymalnych po zadziałaniu czynnika nefrotoksycznego. Stężenie>100 pg/mg wydalanej z moczem kreatyniny jest dobrym predyktorem rozwoju ostrego uszkodzenia nerek i śmiertelności u chorych z zespołem ostrej niewydolności oddechowej (56) oraz predyktorem opóźnionego podjęcia funkcji przez przeszczepioną nerkę (52). Stężenie Il-18 w moczu stwierdza się już w pierwszychgodzinach po zabiegu sercowo-naczyniowym u dzieci (57). Wydaje się, że oznaczanie Il-8 w moczu pozwala na rozpoznanie bardzo wczesnej fazy uszkodzenia nerek spowodowanych niedokrwieniem lub nefrotoksynami cewkowymi i pozwala wykluczyć azotemię przednerkową, przewlekłą chorobę nerek i zakażenie dróg moczowych (58). Ponadto jest predyktorem ciężkości ostrego uszkodzenia nerek i prawdopodobieństwa wystąpienia zgonu (57).
Cząsteczka-1 uszkodzenia nerek (KIM-1 – kidney injury molecule-1). KIM-1 jest glikoproteiną przezbłonową normalnie prawie niewykrywalną w nerkach. Ulega ona ekspresji w komórkach cewek proksymalnych po zadziałaniu takich czynników jak niedokrwienie lub nefrotoksyny (59, 60). Po uszkodzeniu cewek ektodomena tego białka ulega proteolitycznemu odłączeniu i wydaleniu z moczem, gdzie można ją oznaczyć metodą immunologiczną (61). Stwierdzono znaczny wzrost wydalania KIM-1 z moczem juz kilka godzin po wykonaniu zabiegów kardiochirurgicznych (46, 59, 60). Ponadto wykazano, że wysokie stężenia KIM-1 w moczu przemawiają za złym rokowaniem u chorych z ostrą niewydolnościa nerek (62, 63, 64). Wzrost wydalania KIM-1 z moczem jest bardziej swoisty dla niedokrwiennego uszkodzenia nerek i praktycznie niezależny od występowania rodzaju przewlekłej choroby nerek lub zakażenia dróg moczowych (45, 46).
Cystatyna C
Cystatynę wymienia się zwykle również wśród biomarkerów ostrego uszkodzenia nerek, chociaż nie jest on markerem uszkodzenia nerek lecz wskaźnikiem wielkości spadku GFR (patrz wyżej 63, 64).
Uwagi końcowe
Mnogość biomarkerów uszkodzenia miąższu nerkowego dowodzi ich ograniczonej wartości diagnostycznej. Ta ostatnia uwarunkowana jest wieloma czynnikami, takimi, jak: rodzaj i wielkość dawki czynnika nefrotoksycznego, skład komórek ulegających uszkodzeniu, stan czynnościowy nerek przed zadziałaniem czynnika uszkadzającego, jak również stan czynnościowy układu krążenia i oddechowego oraz wątroby po zadziałaniu czynnika uszkadzającego nerki. Wiadomo bowiem, że wiele czynników uszkadzających nerki równocześnie uszkadza inne narządy oraz, że uszkodzone nerki mają ujemny wpływ na czynność innych narządów, w tym szczególnie na układ sercowo-naczyniowy i wątrobę. Toteż znalezienie uniwersalnego biomarkera uszkodzenia miąższu nerkowego wydaje się być nierealne, uwzględniając zróżnicowaną strukturę, funkcje i skład biochemiczny układu naczyniowego i tkanki śródmiąższowej nerek, kłębuszków nerkowych oraz poszczególnych odcinków cewek nerkowych (63, 64, 64). Toteż coraz bardziej popierana jest koncepcja stworzenia paneli diagnostycznych przydatnych w diagnostyce chorób naczyń nerkowych (65), tkanki śródmiąższowej i cewek nerkowych (6).
W przedstawionej pracy ograniczono się do krótkiej charakterystyki nowych lub od niedawna stosowanych biomarkerów używanych w diagnostyce, głównie ostrego uszkodzenia nerek, które wydaje się, znajdą swoje miejsce w odpowiednich panelach diagnostycznych, szczególnie ostrej niewydolności nerek. Znacznie uboższe są postępy w znalezieniu nowych biomarkerów przewlekłych chorób nerek, wśród których znajdują się niektóre omawiane wyżej markery ostrego uszkodzenia nerek (cystatyna, NGAL), jak również takie związki jak homocysteina, asymetryczna dimetyloarginina (ADMA) oraz wątrobowe białko wiążące kwasy tłuszczowe (45, 66). Pomimo postępów w zakresie diagnostyki ostrych i przewlekłych uszkodzeń nerek, większość tradycyjnych biomarkerów tych stanów chorobowych, w tym szczególnie kreatyninemia, na razie nie straciły nic na swojej wartości diagnostycznej.
Piśmiennictwo
1. Kidney Disease Outcomes Quality initiative. K/DOQI practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Dis. 2002, 39, S-1-S266.
2. Taal W, Brenner BM: Defining renal risk. Curr Opin Nephrol Hypertens 2007, 16: 554-556.
3. Centers for Disease Control and Prevention. Prevalence of chronic kidney disease and ossociated risk factors: United States, 1999-2004. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2007, 56: 161-165.
4. Rutkowski B, Król E: Epidemiology of chronic kidney disease in Central and Eastern Europe. Blood Purification 2008, 26: 381-385.
5. Varghese SA et al.: Urine biomarkers predict the cause of glomerular disease. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 913-922.
6. Devarajan P: Proteomics for biomarker discovery in acute kidney injury. Semin Nephrol 2007; 27: 637-651.
7. Pecile P, Romanello C: Procalcitonin and pyelonephritis in children. Curr Opin in Infection Diseases 2007; 27: 85-87.
8. Bigot S et al.: Apport du dosage de la procalcitonine pour le diagnostic de pyelonephrites ide l´enfant. Archives de Pediatrie 2005; 12: 1075-1080.
9. Meisner M: Procalcitonin (PCT). A new, innovative infection parameter. Biochemical and clinical aspects. G. Thieme Verlag, Stuttgart 2000.
10. Mikuła T et al.: Prokalcytonina – znaczenie kliniczne i kierunki badań. Pol Arch Med Wewn 2004; 111: 259-263.
11. Hryniewiecki T, Sitkiewicz D, Rawczyńska-Englert I: Rola prokalcytoniny w diagnostyce niepowikłanego zapalenia wsierdzia. Przegląd Lekarski 2002; 50: 793-795.
12. Simon L et al.: Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and metaanalysis. Clin Infect Dis. 2004; 30: 206-217.
13. Conti G et al: Procalcitonin as a marker of microinflammation in hemodialysis. J Nephrol 2005; 18: 282-288.
14. Level C et al.: Procalcitonin: a new marker of inflammation in haemodialysis patients? Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 980-986.
15. Morath C et al.: Procalcitonin as marker of infection in patients with Goodpasture´s syndrome is misleading. Nephrol dial Transplant 2007, 22: 2701-2704.
16. Adam B, Calicoglu E: Serum interleukin-6, procalcitonin and C-reactive protein levels in subjects with active Behcet´s disease. J Eur Acad Dermatol Venereol 2004; 18: 318-320.
17. Moosig F et al.: Elevated procalcitonin in active Wegener´s granulomatosis. J Rheumatol 1998; 25: 1531-1533.
18. Okada Y et al.: Serum procalcitonin concentration in patients with Kawasaki disease. J Infect 2004; 48, 199-205.
19. Morgenthaler NG et al.: Production of procalcitonin (PCT) in non-thyroidal tissue after LPS injection. Horm Metab Res 2003; 35: 290-295.
20. Russwurm S et al.: Procalcitonin and CGRP-1 in RNA expression in various human tissues. Shock 2001; 16: 109-112.
21. Odamaki M et al.: Counter-regulatory effects of procalcitonin and indoxyl sulphate on net albumin secretion by cultured rat hepaocytes. Nephrol dial Transplant 2004; 19: 797-804.
22. Gendrel D et al.: Maesurement of procalcitonin in children with bacterial and viral meningitis. Clin Infect Dis 1997; 24: 1240-1242.
23. Stevens LA et al.: Assessing kidney function – measured and estimated glomerular filtration rate. N Engl J Med 2006; 354: 2473-2483.
24. Levey AS et al.: A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new predictive equation. Modification of Diet in Renal Disease Study group. Ann Intern Med 1999; 130: 461-470.
25. Cockcroft DW, Gault MH: Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16: 31-41.
26. Kuan Y et al.: GFR prediction using the MDRD and Cockroft and Gault equations in patients with end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 2394-2401.
27. Hermida J, Tutor JC: Comparison of estimated filtration rate from serum creatinine and cystatin C in patients with impaired creatinine production. Clin Lab 2006; 52: 483-490.
28. Vickery S et al.: Does the ID-MS traceable MDRD equation work and is it suitable for use with compensated Jaffe and enzymatic creatinine assays? Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 2439-2445.
29. Ulbricht K et al.: Vergleich klinisch angewandter Clearancemethoden zur Einschätzung der Nierenfunktion bei Niereninsuffizienz. Nieren- und Hochdruckkrankheiten 2006; 35: 305-315.
30. Marchiewka Z: Low molecular weight biomarkers in the nephrotoxicity. Adv Clin Exp Med 2006; 15: 1129-1138.
31. Piwowar A, Warwas M: Cystatyna C jako wskaźnik przesączania kłębuszkowego nerek. Postępy Hig Med Doświad 2001; 55: 687-695.
32. Filler G et al.: Cystatin C as a maker of GFR: history, indications and future research. Clin Biochem 2005; 38: 1-8.
33. Hojs R et al.: Serum cystatin C as an endogenous marker of renal function in patients with mild to moderate impairment of kidney function. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 1855-1862.
34. Knight EL et al.: Factors influencing serum cystatin C, levels other than renal function and the impact on renal function maesurement. Kidney Int 2004; 651: 1416-1421.
35. Dharnidharka VR, Kvon C, Stevens G: Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis. Am J Kidney Dis 2002; 40: 221-226.
36. Shlipak MG, Praught ML, Sarnak MJ: Update on cystatin C: new insights into the importance of mild kidney dysfunction. Curr Opin Nephrol Hypertens 2006; 15: 270-275.
37. Zachran A, Qureshi M, Shoker A: Comparison between creatinine and cystatin C – ased GFR equations in renal transplantation. Nephrol dial Transplant 2007; 22: 2659-2668.
38. Bokenkamp A et al.: Cystatin C serum concentration underestimates glomerular filtration rate in renal transplant patients. Cllin chem 1999; 45: 1866-1868.
39. Van Rossum LK et al.: Renal extraction of cystatin C vs 125J-iothalmate in hypertensive patients. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 1253-1256.
40. Rule AD et al.: Glomerular filtration rate estimated by cystatin among different clinical presentations. Kidney Int 2066; 69: 399-405.
41. Manetti L et al.: Thyroid function differently affects cystatin C and creatinine concentrations. J. Endocrinol Invest 2005; 28: 346-349.
42. Tidman M, Sjöström P, Jones I: A comparison of GFR estimating formular based upon S-cystatin C and S-creatinine and a combination of the two. Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 154-160.
43. Uchino S et al.: An assestment of the Rifle criteria for acute renal failure in hospitalized patients. Crit Care Med 2006; 34: 1913-1917.
44. Waikar SS, Bonventure JV: Biomarkers for the diagnosis of acute kidney injury. Curr Opin Nephrol Hypertens 2007; 16: 557-563.
45. Nickolas TL, Barasch J, Devarajan P: Biomarkers in acute and chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008; 17: 127-132.
46. Melnikov VY, Molitoris BA: Improvements in the diagnosis of acute kidney injury. Saudi J Kidney Dis transplant 2008, 19: 637-644.
47. Mori K et al.: Endocytic delivery of lipocalin siderophore-iron complex rescues the kidney from ischemia- reperfusion injury. J Clin Invest 2005;115: 610-621.
48. Bachorzewska-Gajewska H et al.: Neutrophil gelatinase associated lipocalin and renal function after percutaneous coronary interventions. Am J Nephrol 2006; 26: 87-292.
49. Mishra J et al.: Amelioration of ischemic acute renal injury by NGAL. J Am Soc. Nephrol 2004; 15: 3073-3082.
50. Wagener G et al.: Association between increases in urinary neutrophil gelatinase associated lipocalin and acute renal dysfunction after adult cardiac surgery. Anesthesiology 2006; 105: 485-491.
51. Mishra J et al.: Kidney NGAL is a novel marker of acute injury following transplantation. Pediatr Nephrol 2006; 21: 856-863.
52. Parikh CR et al.: Urine NGAL and Il-18 are predictive biomarkers for delayed graft function following kidney transplantation. Am J Transplant 2006; 6: 1639-1645.
53. Hirsch R et al.: NGAL is an early predictive biomarker of contrast induced nephropathy in children. Pediatr Nephrol 2007; 22: 2089-2095.
54. Nickolas TL et al.: Sensitivity and specificity of a single emergency department measurement of urinary neutrofil gelatinase associated lipocalin for diagnosing acute kidney injury. Am Intern Med 2008; 148: 810-819.
55. Mishra J et al.: Neutrophil gelatinase-associated lipocalin, a novel early urinary biomarker for cisplatin nephrotoxicity. Am J Nephrol 2004; 24: 307-315.
56. Parikh CR et al.: Urine Il-18 is an early diagnostic marker for acute kidney injury and predicts mortality in the intensive care unit. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 3046-3052.
57. Parikh CR et al.: Urinary Il-18 is an early predictive biomarker of acute kidney injury after cardiac surgery. Kidney Int 2006; 70: 199-203.
58. Parikh CR et al.: Urinary inerleukin-18 is a marker of human acute tubular necrosis. Am J Kidney Dis 2004; 43: 405-414.
59. Han Wk et al.: Kidney injury molecule-1 (KIM-1) a novel biomarker for human proximal tuule injury. Kidney Int 2002; 62: 237-244.
60. Vaidya VS et al.: Urinary kidney injury molecule-1: a sensitive quantitative biomarker for early detection of kidney tubular injury. Am J Physiol Renal Physiol 2006; 290: F517-F529.
61. Zhang Z, Humphreys BD, Bonventre JV: Shedding of the urinary biomarker kidney injury molecule-1 (KIM-1) is regulated by MAP kinases and juxtamembrane region. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2704-2714.
62. Liangos O et al.: Urinary N-acetyl-beta-(d)-glucoseaminidase activity and kidney injury molecule-1 level are associated with adverse outcomes in acute renal failure. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 904-912.
63. Endre ZH, Westhuyzen J: Early dection of acute kidney injury: emerging new biomarkers. Nephrology 2008; 13: 91-98.
64. Trof RJ et al.: Biomarkers of acute renal injury and renal failure. Shock 2006; 26: 245-253.
65. Woywodt A, Kirsh T, Haubitz M: Circulating endothelial cells in renal disease: markers and mediators of vascular damage. Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 7-10.
66. Zoccali C: Biomarkers in chronic kidney disease: utiliy and issues towards better understanding. Curr Opin Nephrol Hypertens 2005; 14: 532-537.
otrzymano: 2008-11-17
zaakceptowano do druku: 2008-12-17

Adres do korespondencji:
*Franciszek Kokot
Katedra i Klinika Nefrologii,
Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii ŚUM
ul. Francuska 20, 40-027 Katowice
tel.: (0-32) 259-14-20

Postępy Nauk Medycznych 1/2009
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych