Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1/2009, s. 50-54
*Włodzimierz Januszewicz1, Andrzej Januszewicz2, Aleksander Prejbisz2
Ważne badania w dziedzinie nadciśnienia tętniczego
Important studies and trials in hypertension
1Warszawa
2Klinika Nadciśnienia Tętniczego, Instytut Kardiologii, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Januszewicz
Streszczenie
Nadciśnienie tętnicze jest jednym z najważniejszych czynników ryzyka zmian w układzie sercowo-naczyniowym. Postęp w dziedzinie nadciśnienia tętniczego dokonał się dzięki osiągnięciom wielu dyscyplin klinicznych i nauk podstawowych.
W artykule omówiono badania, które zadecydowały o postępie w zakresie patogenezy, diagnostyki i leczenia nadciśnienia tętniczego.
Summary
It is well established that arterial hypertension is a major risk factor for cardiovascular events. In this article the most important advances in pathophysiology, diagnostic procedures and pharmacotherapy of arterial hypertension are discussed.
O postępie, jaki dokonał się w dziedzinie nadciśnienia tętniczego na przestrzeni ostatnich dziesięcioleci zadecydowały osiągnięcia wielu dyscyplin, zarówno klinicznych, jak i nauk podstawowych. W niniejszym artykule zostaną omówione przede wszystkim te badania, które miały największe przeniesienie do praktyki lekarskiej.
Wielkie znaczenie dla poznania historii naturalnej nadciśnienia tętniczego miały badania epidemiologiczne rozpoczęte pod koniec lat czterdziestych we Framingham w Stanach Zjednoczonych. Framingham to małe miasteczko w stanie Massachusetts w Stanach Zjednoczonych liczące 28 tysięcy mieszkańców. Spośród nich wyodrębniono 5 tysięcy osób, których objęto wieloletnią obserwacją. Uważano, że miasto to jest reprezentatywne dla amerykańskiego stylu życia w mieście. W owym czasie badania we Framingham stanowiły model badań epidemiologicznych chorób układu sercowo-naczyniowego prowadzonych na tak wielką skalę (1). Dostarczyły one bezspornych dowodów, że nadciśnienie tętnicze jest jednym z najważniejszych czynników ryzyka udaru mózgu, choroby wieńcowej, niewydolności serca i niewydolności nerek. Wykazały, że 10-letnie ryzyko udaru mózgu wzrasta w zależności od czynników ryzyka współistniejących z nadciśnieniem tętniczym.
Badania Framingham dostarczyły dowodu, że izolowane nadciśnienie skurczowe wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych (2). Prowadzone przez kolejne dekady duże międzynarodowe badania epidemiologiczne w istotny sposób poszerzyły wiedzę o roli czynników sprzyjających rozwojowi nadciśnienia i związanych z nim powikłań. Szczególne znaczenie miały badania wskazujące na narastającą epidemię otyłości, mającą początek już w młodym wieku. Trzeba odnotować duże osiągnięcia w dziedzinie epidemiologii nadciśnienia tętniczego ośrodków klinicznych w Polsce: w Warszawie, Krakowie, Wrocławiu i Gdańsku. Szczególne znaczenie miały badania Pol-Monica, NATPOL-PLUS, WOBASZ i Polkard (3,4). W niedawno opublikowanej pracy wybitni znawcy przedmiotu piszą „Bardzo wiarygodna i wszechstronna informacja o sytuacji epidemiologicznej w kraju umożliwia wyznaczenie najważniejszych kierunków działań dla edukacji zdrowotnej oraz nowoczesnej profilaktyki nadciśnienia tętniczego i innych czynników ryzyka” (4).
Mówiąc o historii badań nad nadciśnieniem tętniczym trzeba podkreślić, że przełomowe znaczenie miało skonstruowanie aparatu do pomiaru ciśnienia krwi. W 1896 r. włoski lekarz Scipione Riva-Rocci opublikował w Gazetta Medica di Torino artykuł, w którym opisał skonstruowany przez siebie sfigmomanometr (5). Stosowana przez niego metoda pozwalała jedynie na ocenę ciśnienia skurczowego. Słusznie zauważa w swojej monografii Bogdan Wyrzykowski, że „często zapomina się o tym, że od nazwiska Riva-Rocciego pochodzi skrót RR, potocznie używany jako synonim ciśnienia skurczowego” (6). Mikołaj Korotkow, rosyjski chirurg, podczas osłuchiwania tętnic stwierdził, że zmniejszenie ich ucisku powoduje powstanie zjawisk osłuchowych – noszą one dziś nazwę tonów Korotkowa. Swoją obserwację opisał w 1905 r. w rosyjskim czasopiśmie medycznym (7). Dzięki obserwacji Korotkowa stał się możliwy pomiar ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. W ostatnich dekadach opracowano nieinwazyjną metodę całodobowego pomiaru ciśnienia krwi. Metoda ta stworzyła nową jakość w diagnostyce, rokowaniu i ocenie leczenia hipotensyjnego u chorych z nadciśnieniem tętniczym.
Istotny postęp w diagnostyce nadciśnienia tętniczego zawdzięczamy opracowaniu nieinwazyjnych metod wizualizacyjnych. Były to: ultrasonografia, angiografia, tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny, scyntygrafia i pozytronowa tomografia komputerowa (8).
O znaczeniu tych metod dla medycyny świadczy fakt przyznania twórcom tomografii komputerowej (A.M. Cormack i G.N. Hounsfield) w 1979 r. nagrody Nobla. Z kolei twórcom rezonansu magnetycznego (P.C. Lauterbur i P. Mansfield) nagroda ta została przyznana w 2003 r.
Ze względu na dużą czułość, swoistość i bezpieczeństwo metody te stworzyły nowe możliwości w diagnostyce zarówno nadciśnienia pierwotnego, jak i jego wtórnych postaci. Wymienić tu należy przede wszystkim pierwotny hiperaldosteronizm, pheochromocytoma i nadciśnienie naczyniowo-nerkowe. Nie można tu pominąć dużego znaczenia rozwoju badań na poziomie molekularnym, które na przestrzeni ostatnich lat zostały wdrożone do kliniki. Umożliwiły one poznanie dziedzicznie uwarunkowanych postaci guza chormochłonnego (9), a także pierwotnego hiperaldosteronizmu. Tak więc badania genetyczne stały się istotnym elementem diagnostyki nadciśnienia wtórnego (10).
Warto w tym miejscu przypomnieć badania, które zadecydowały o postępie wiedzy o patogenezie nadciśnienia tętniczego. W latach pięćdziesiątych wiedza o patogenezie nadciśnienia tętniczego była bardzo uboga. Uważano, że dwa czynniki decydują o rozwoju nadciśnienia tętniczego – czynnik nerwowy i nerkowy czynnik presyjny (ryc. 1). Wielki wpływ na poznanie roli nerki w patogenezie nadciśnienia tętniczego miało klasyczne badanie Harry Goldblatta, który w 1934 r. wywołał u psa nadciśnienie tętnicze uciskając tętnice nerkowe (11). W 1949 r. wybitny badacz amerykański Irvine Page sformułował teorię mozaikową nadciśnienia tętniczego. Wielką zasługą tego badacza było to, że pierwszy zwrócił uwagę na wieloczynnikowy charakter patogenezy nadciśnienia tętniczego (12, 13). W następnych latach burzliwy rozwój badań doświadczalnych i klinicznych wykazał, jak wiele różnych czynników może odgrywać rolę w rozwoju nadciśnienia tętniczego (ryc. 1). Hipoteza I. Page´a została w pełni potwierdzona (14,15).
Ryc. 1. Rozwój wiedzy na patogenezą nadciśnienia tętniczego.
W ostatnich dekadach dokonał się niesłychanie dynamiczny rozwój badań nad biologią ściany naczynia (16).
Wykrycie wytwarzanych przez śródbłonek ściany naczynia tlenku azotu i prostacykliny, substancji o działaniu naczyniorozszerzającym i endoteliny posiadającej właściwości wazokonstrykcyjne ukazały wielką aktywność biologiczną śródbłonka (17, 18, 19, 20). Jego prawidłowa funkcja zapewnia integralność ściany naczynia.
W latach 50 i 60-tych ubiegłego stulecia, wiedza o angiotensynie II ograniczała się głównie do jej właściwości wazokonstrykcyjnych. Badania prowadzone w kolejnych dekadach zmieniły nasze zapatrywania na właściwości biologiczne tego hormonu. Stało się to możliwe dzięki poznaniu działania mitogennego, prozapalnego i prozakrzepowego angiotensyny II. Badania doświadczalne wskazują na wielokierunkowy wpływ angiotensyny II na różne etapy rozwoju miażdżycy Na podstawie ich wyników postuluje się, by tę substancję uznać za czynnik ryzyka rozwoju miażdżycy. Trzeba też wspomnieć, że katecholaminy, oprócz działania presyjnego posiadają właściwości mitogenne, co może mieć znaczenie w rozwoju przerostu mięśnia serca. Wiele danych wskazuje na związek wzmożonej aktywności współczulnej, z zaburzeniami metabolicznymi często współistniejącymi z nadciśnieniem (21). Warto odnotować, liczne badania doświadczalne które wykazały, że aldosteron poza klasycznym wpływem na gospodarkę wodno-elektorlitową sprzyja procesom włóknienia w mięśniu serca i ścianie naczyń. Odznacza się działaniem prozakrzepowym, prozapalnym i proarytmogennym (22). Przytoczone powyżej fakty świadczą o głębszym poznaniu mechanizmów patofizjologicznych leżących u podłoża rozwoju zmian w układzie sercowo-naczyniowym w przebiegu nadciśnienia tętniczego. Wiedza ta pomaga lekarzowi na podejmowanie właściwych decyzji terapeutycznych.
Postęp w terapii nadciśnienia tętniczego dobrze ilustrują losy chorego ze złośliwym nadciśnieniem tętniczym (23). W latach 40-tych jedynie 25% chorych przeżywało 1 rok, a 1% chorych przeżywało 5 lat. W latach osiemdziesiątych następuje dramatyczna poprawa, gdyż około 90% chorych przeżywało 1 rok, a około 80% chorych – 5 lat.
Po długim okresie nihilizmu i bezradności terapeutycznej przełomowe znaczenie miało wprowadzenie do kliniki diuretyków i beta blokerów (24, 25) i w późniejszych latach wprowadzenie leków blokujących alfa receptory adrenergiczne oraz antagonistów wapnia. Te ostatnie leki mają dzisiaj ugruntowaną pozycję w leczeniu nadciśnienia tętniczego.
Za jedno z najważniejszych osiągnięć współczesnej farmakoterapii należy opracowanie leków hamujących aktywność enzymu odpowiedzialnego za przekształcanie angiotensyny I do angiotensyny II. W 1977 r. Ondetti i Cushman zsyntetyzowali pierwszy lek z tej grupy – kaptopryl (26, 27). W latach 90-tych na rynku farmaceutycznym pojawiły się leki blokujące receptory angiotensyny II. Zwiększyły one znacząco możliwości terapii nadciśnienia tętniczego ze względu na dużą skuteczność hipotensyjną i bardzo dobrą tolerancję przez pacjentów (28).
Możliwość hamowania aktywności reniny zapoczątkowującej kaskadę procesów enzymatycznych prowadzących do powstania angiotensyny II budziła od wielu lat duże zainteresowanie licznych ośrodków badawczych (29). Ostatnio wiele uwagi poświęca się inhibitorowi reniny nowej generacji o nazwie aliskiren (30). Wykazuje dużą skuteczność hipotensyjną i można sądzić, że lek ten wzbogaci farmakoterapię nadciśnienia tętniczego. Mimo ogromnego postępu w leczeniu nadciśnienia tętniczego wciąż trwają poszukiwania nowych metod mogących przyczynić się do optymalizacji terapii nadciśnienia. Duże zainteresowanie wzbudziły ostatnio opublikowane badania wskazujące na działanie hipotensyjne szczepionki przeciwko angiotensynie II (31, 32, 33). Wyrażono opinię, że szczepionka ta może stanowić nową, obiecującą metodę leczenia nadciśnienia. Trzeba jednak podkreślić, że konieczne są dalsze badania, które pozwolą określić skuteczność i bezpieczeństwo tej metody u chorych z nadciśnieniem tętniczym. Konieczne jest też poznanie odległych konsekwencji dla ustroju ingerencji w jego układ immunologiczny.
Do nowych metod terapii nadciśnienia należy zaliczyć stymulację baroreceptorów zatoki szyjnej (34, 35, 36). Może ona znaleźć zastosowanie głównie u chorych z opornym nadciśnieniem tętniczym. Ocena przydatności klinicznej i bezpieczeństwa wspomnianej metody wymaga jednak dalszych, właściwie zaplanowanych badań. Należy też wspomnieć o pionierskich badaniach Akiro Endo i wsp., którzy w połowie lat siedemdziesiątych dokonali odkrycia statyn. Jak słusznie zauważył D. Steinberg – wybitny uczony amerykański – odkrycie to zapoczątkowało nową erę w kardiologii prewencyjnej (37).
Szczególne znaczenie dla wykazania korzyści związanych z leczeniem nadciśnienia tętniczego miały badania prowadzone w Stanach Zjednoczonych znane jako Veterans Administration Cooperative Study. Badaniami tymi kierował Edward Fries profesor z Georgetown University. Te pionierskie badania wykazały bezsporne korzyści, jakie odnoszą chorzy z nadciśnieniem otrzymujący leki hipotensyjne w porównaniu z chorymi otrzymującymi placebo (38, 39). Prowadzone w późniejszych latach badania wykazały, że leczenie hipotensyjne zmniejsza częstość udarów mózgu o 40%, choroby wieńcowej o 15% oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych o 20% (40).
Duże znaczenie dla oceny skuteczności leczenia hipotensyjnego u chorych z nadciśnieniem tętniczym miały szeroko zakrojone, prospektywne, randomizowane programy lekowe (41). Kolejne lata przynoszą też duże metaanalizy. Poza oceną poszczególnych leków hipotensyjnych dostarczyły wiele ważnych informacji odnośnie skuteczności „nowych” grup leków w porównaniu ze „starymi”. Wykazano, że niektóre grupy leków, a zwłaszcza te, które hamują aktywność układu renina-angiotensyna przynoszą korzyści wykraczające poza ich działanie hipotensyjne. Wyniki tych badań miały duże znaczenie dla opracowania wytycznych postępowania u chorych z nadciśnieniem tętniczym przez różne gremia ekspertów w kraju i zagranicą. Mówiąc o wielkim postępie w leczeniu nadciśnienia tętniczego nie można pominąć faktu, że odsetek chorych, u których nadciśnienie jest skutecznie kontrolowane pozostaje wciąż wysoce niezadowalający.
Ostatnio do klasyfikacji ciśnienia krwi wprowadzono pojęcie wysokiego prawidłowego ciśnienia (stan przednadciśnieniowy, prehypertension). Wykazano, że u osób zaliczonych do grupy wysokiego prawidłowego ciśnienia wzrasta ryzyko rozwoju nadciśnienia tętniczego i powikłań sercowo-naczyniowych (42, 43).
Wdrożenie prozdrowotnego stylu życia w tej populacji może stwarzać nowe możliwości zapobiegania rozwojowi nadciśnienia. Duże zainteresowanie wywołały opublikowane badania znane pod akronimem TROPHY (44). Wykazano, że zastosowanie antagonisty receptora angiotensyny – kandesartanu u osób z wysokim prawidłowym ciśnieniem zmniejsza częstość występowania nowych przypadków nadciśnienia. Ostatnio opublikowano wyniki prospektywnych badań pod nazwą PHARAO. Stwierdzono, że inhibitor konwertazy – ramipril opóźnia rozwój nadciśnienia tętniczego w badanej populacji osób z wysokim prawidłowym ciśnieniem krwi (45).
Omówione w niniejszym artykule badania w istotny sposób poszerzyły wiedzę o patogenezie nadciśnienia. Pozwoliły uznać nadciśnienie tętnicze jako jeden z najważniejszych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Dowiodły, że leczenie hipotensyjne zmniejsza chorobowość i śmiertelność i wydłuża życie chorego. Zaakcentowały też potencjalną możliwość farmakoterapii w prewencji nadciśnienia. Można oczekiwać, że dalszy rozwój metod biologii molekularnej umożliwi podjęcie prób terapii genowej.
Kończąc należy stwierdzić, że historia nadciśnienia to wielki sukces medycyny, ale trzeba mieć świadomość, że droga do osiągnięcia pełnego sukcesu jest wciąż długa.
Piśmiennictwo
1. Stulecie nadciśnienia tętniczego. N Postel – Vinay (red.), wyd. polskie Via Medica, Gdańsk 1998.
2. Kannel WB: Update on hypertension as a cardiovascular risk factor [W:] Manual of hypertension (red.) G. Mancia, J. Chalmers, S. Julius i wsp. Churchill Livingstone 2002.
3. Rywik S, Broda G, Zdrojewski I: Epidemiologia nadciśnienia tętniczego. [W:] Nadciśnienie tętnicze (red.) A. Januszewicz, W. Januszewicz, E. Szczepańska-Sadowska, M. Sznajderman, Medycyna Praktyczna, Kraków 2004.
4. Zdrojewski T et al.: Epidemiologia nadciśnienia tętniczego w Polsce. Podsumowanie badań wykonywanych w ramach Narodowego Programu POLKARD w latach 2002-2007. Terapia 2008; (211-212), 6-9.
5. Scipione Riva-Rocci. Un nuovo sfigmomanometro. Gazetta Medica di Torino 1896; 47: 981-1001.
6. Wyrzykowski B: Nadciśnienie tętnicze, terapia i leki. Via Medica, Gdańsk 2001.
7. Swales J D (red.): Textbook of hypertension Blackwell Scientific Publications, Oxford 1994.
8. Hoffman P i wsp.: Atlas nadciśnienia tętniczego. Medycyna Praktyczna, Kraków 2006.
9. Neumann HPH et al.: Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocyhtoma. N Engl J Med 2002; 346:1459-1466.
10. Wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia chorych z guzem chromochłonnym. Grupa Robocza Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze 2006; 10: 1-19.
11. Goldblatt J et al.: Studiem on experimental hypertension 1. the production of persistant elevation of systolic blood pressure by means of renal ischemia. J Exp Med 1934; 59: 347-379.
12. Page IH: Pathogenesis of arterial hypertension. JAMA 1949; 140: 451-458. Page IH. Hypertension Research. A Memoir 1920-1960. Pergamon Press, New York 1988.
13. Januszewicz W, Grodzicki T: Stare i nowe elementy mozaiki Page´a w patogenezie nadciśnienia tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze 2003; 7: 191-195.
14. Januszewicz W, Sznajderman M: Patogeneza nadciśnienia tętniczego – nowe spojrzenie. Kardiologia Zapobiegawcza (red.) M. Naruszewicz, Verso s.c., Szczecin 2003.
15. Januszewicz A: Nadciśnienie tętnicze, zarys patogenezy, diagnostyki i leczenia. Medycyna Praktyczna, Kraków 2007.
16. Alexander RW, Dzau VJ: Vascular biology, the past 50 years. Circulation 2000; 102: IV112-IV116.
17. Moncada S et al.: An enzyme isolated from arterie transforms prostaglandyn endoperoxides to an unstable substancje that inhibits platelet aggregation. Nature 1976; 263: 663-665.
18. Furchgott RF, Zawadzki JV: The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylocholine. Nature 1980; 288: 373-376.
19. Yanagisawa M et al.: A novel potent vasocontrictor peptide producent by endothelial cells. Nature 1988; 332: 411-415.
20. Szczeklik A: Prostacyclin: discovery, properties and first clinical applications. Kard Pol 2006; 65 (Supl. 1), 12-13.
21. Narkiewicz K: Rola układu współczulnego w rozwoju nadciśnienia tętniczego I jego powikłań. Post Nauk Med 2002, 15, 123-128.
22. Dobrucki T i wsp.: Aldosteron – hormon o nowym obliczu. Nadciśnienie Tętnicze 2001; 271-279.
23. Januszewicz W, Sznajderman M: Nadciśnienie złośliwe z perspektywy półwiecza. Nadciśnienie Tętnicze 2001; 5: 211-227.
24. Fries EO i wsp.: Treatment of hypertension with chlorothiazide (Diuril). JAMA 1958; 166.
25. Prichard BN, Gillam PM: Use of propranolol (Inderal) in treatment of hypertension. Br Med J 1964; 5411: 725-727.
26. A. Januszewicz, W. Januszewicz, W. Rużyłło (red.): Inhibitory konwertazy angiotensyny w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Medycyna Praktyczna, Kraków 2005; str. 15.
27. Ondetti MA, Rubin B, Suchman DW: Design of specific inhibitors of angiotensin-converting enzyme. Science 1977; 196: 441-444.
28. A. Januszewicz, W. Januszewicz, W. Rużyłło (red.) Antagoniści receptora angiotensyny II w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Medycyna Praktyczna, Kraków 2006.
29. Januszewicz W, Januszewicz A, Prejbisz A. Inhibitory reniny. Nefrologia i Nadciśnienie Tętnicze 2006; 27: 9-14.
30. Wood JM i wsp.: Structure-based design of aliskiren, a novel orally effective hennin inhibitor. Biochem Biophys Res Commun 2003; 308: 698-705.
31. Ambuhl PM et al.: A vaccine for hypertension on virus-like particle; preclinical efficacy and phase I safety and immunogenicity. J Hypertens 2007; 25: 63-72.
32. Menard J: A vaccine for hypertension. J Hypertens 2007; 25: 41-46.
33. Materek I, Kapusta P, Moczulski P: Szczepionka – przyszłość leczenia nadciśnienia tętniczego. Terapia 2008; (211-212), 71-75.
34. Leeuw PW et al.: Baroreflex hypertension therapy with chronically implanted system: preliminary efficacy and safety results from Rheos DEBUT-HT study in patients with resistant hypertension. J Hypertens 2006; 24: S300-S301.
35. Mohaupt MG, Schmidli J, Luft FC: Management of uncontrollable hypertension with a carotid sinus stimulation device. Hypertension 2007, 48, 825-
36. Rojek A et al.: Stymulacja baroreceptorów szyjnych jako nowa metoda terapii opornego nadciśnienia tętniczego. Terapia 2008, (211-212) 68-70.
37. Steinberg D: The statins in preventive cardiology. N Engl J Med 2008; 359: 1426-1427.
38. Veterans Administration Cooperative Study Group on antihypertensive agents. Effects of treatment on morbidity and mortality in hypertension. Results in patients with diastolic blood pressure averaging 115 through 129 mm Hg. JAMA 1967; 202: 116.
39. Veterans Administration Cooperative Study Group on antihypertensive agents. Effects of treatment on morbidity and mortality in hypertension II Results in patients with diastolic blood pressure averaging 90 trough 114 mm Hg. JAMA 1970; 213: 143-152.
40. Collins R et al.: Blood pressure, stroke and coronary heart disease Part II. Lancet 1996; 335: 827-836.
41. Prejbisz A: Duże badania kliniczne. [W:] A. Januszewicz (red.), Nadciśnienie tętnicze, zarys patogenezy, diagnostyki i leczenia. Medycyna Praktyczna, Kraków 2005.
42. Leitschuh M et al.: High-normal blood pressure progression to hypertension in the Framingham Heart Study. Hypertension 1991; 17: 22-27.
43. Vasan RS et al.: Impact of high – normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 2001; 345: 1291-1297.
44. Julius S et al.: Feasibility of treating prehypertension with an angiotensin – receptor blocker. N Engl J Med 2006; 354: 1685-1697.
45. Luders S et al: The PHARAO study: prevention of hypertension with the angiotensin – converting enzyme inhibitor ramipril in patients with high -normal blood pressure – a prospective randomized, controlled prevention trial of the German Hypertension Leage. J Hypertens 2008; 26: 1487-1496.
otrzymano: 2008-11-17
zaakceptowano do druku: 2008-12-17

Adres do korespondencji:
*Włodzimierz Januszewicz
ul. Prezydencka 3, 02-072 Warszawa

Postępy Nauk Medycznych 1/2009
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych