Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 2/2009, s. 99-102
*Andrzej Pawełas
Rodzinne występowanie pierwotnej żółciowej marskości wątroby w materiale jednego ośrodka referencyjnego w Polsce
Familial occurrence of primary biliary cirrhosis in patients under care of single center in Poland
Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Klinika Gastroenterologii i Hepatologii w Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jarosław Reguła
Streszczenie
Pierwotna żółciowa marskość wątroby (ang. primary biliary cirrhosis, PBC) jest przewlekłą autoimmunologiczną cholestatyczną chorobą wątroby o nieustalonej etiologii. Do rozwoju choroby dochodzi u osób z predyspozycją genetyczną po zadziałaniu niejasnych czynników środowiskowych. Wywiady rodzinne PBC są czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby i stwierdza się je u 1,33-6,4% pacjentów. Brak jest danych na temat rodzinnego występowania PBC w Polsce.
Materiał i metody: Analiza retrospektywna dokumentacji medycznej z lat 1992-2007 pacjentów z ustalonym rozpoznaniem PBC objętych opieką gastroenterologiczną w Klinice Gastroenterologii i Hepatologii CMKP.
Wyniki: Rodzinne występowanie tej choroby w materiale 150 chorych z PBC stwierdzono u 8 osób z 4 rodzin (2,66%). Osoby te były płci żeńskiej i poza jedną rodziną pozostawały wobec siebie w relacji pokrewieństwa pierwszego stopnia.
Summary
Primary biliary cirrhosis (PBC) is chronic autoimmune cholestatic liver disease with unknown etiology. Environmental and genetic factors contribute to development of the disease. Family history of PBC is considered risk factor for development of this disease. Data from the literature report familial prevalence of PBC of 1.33-6.4%, but the prevalence of familial cases of PBC among Polish population of patients has not been reported yet.
Material and methods: Retrospective analysis of medical records of patients with established diagnosis of PBC seen in 1992-2007 in single gastroenterology tertiary referral center in Poland.
Results: Eight individuals from 4 families (2.66%) among 150 patients with diagnosis of PBC were identified. All were female and almost all have one first-degree relative with PBC.
Wstęp
Pierwotna żółciowa marskość wątroby (ang. primary biliary cirrhosis, PBC) jest chorobą autoimmunologiczną o niejasnej etiologii, w przebiegu której dochodzi do uszkodzenia wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, a następnie do postępującego włóknienia i marskości wątroby. Serologicznym wykładnikiem choroby stwierdzanym u ponad 90% chorych są przeciwciała przeciwmitochondrialne (ang. antimitochondrial autoantibodies, AMA), skierowane przeciw kompleksowi dehydrogenazy bursztynianowej, a dokładniej podjednostce E2 (frakcja M2 przeciwciał), obecnej w obrębie mitochondriów różnych komórek ustroju (1, 2).
Na udział czynników genetycznych w rozwoju PBC wskazuje częstsze występowanie tej choroby w rodzinach osób chorych, u bliźniąt jednojajowych i podatność chorych na PBC do zachorowania na inne choroby autoimmunologiczne (1, 2).
Pierwsze opisy przypadków rodzinnego występowania PBC pochodzą z 1972 roku, natomiast w latach 1994-1999 ukazało się 5 prac epidemiologicznych pochodzących z różnych regionów geograficznych świata, według których zapadalność na PBC u członków rodziny osób chorych wynosi 1,33-6,4% i przeszło 100-krotnie przekracza zapadalność w populacji ogólnej (3-7). Nie jest znana częstość rodzinnego występowania PBC w Polsce.
Cel
Celem pracy jest przedstawienie danych epidemiologicznych i klinicznych na temat rodzinnego występowania PBC w materiale referencyjnego ośrodka gastroenterologicznego.
Materiał i metody
Analizą objęto dokumentację medyczną z lat 1992-2007 chorych z rozpoznaniem pierwotnej żółciowej marskości wątroby, którzy byli leczeni w Klinice Gastroenterologii i Hepatologii CMKP w Warszawie. Rozpoznanie choroby oparto na powszechnie przyjętych kryteriach (biochemiczne wykładniki cholestazy utrzymujące się powyżej 6 miesięcy, obecność przeciwciał przeciwmitochondrialnych, obraz morfologiczny wątroby). U chorych z rodzinnym występowaniem PBC zbierano informacje dotyczące innych członków rodziny. Dodatkowo, u krewnych pierwszego stopnia wywodzących się z 2 spośród zidentyfikowanych rodzin oceniono obecność przeciwciał przeciwmitochondrialnych.
Wyniki
Rodzinne występowanie PBC stwierdzono u 8 chorych należących do 4 rodzin, co po odliczeniu 4 chorych krewnych w celu uniknięcia podwójnej kwalifikacji daje zapadalność rzędu 2,66% (4/150). Rozpoznanie PBC u wszystkich osób zostało postawione lub potwierdzone w naszym ośrodku w oparciu o charakterystyczny profil biochemiczny, obecność autoprzeciwciał i ocenę morfologiczną bioptatu wątroby (z wyjątkiem 1 osoby, u której istniały przeciwwskazania do biopsji w postaci koagulopatii). W tabeli 1 przedstawiono dane kliniczne, serologiczne i histopatologiczne zidentyfikowanych pacjentów, przedstawiając chronologicznie przypadki PBC w poszczególnych rodzinach.
Tabela 1. Charakterystyka rodzinnego występowania pierwotnej żółciowej marskości wątroby.
Rodzina i stopień pokrewieństwaWiek w chwili rozpoznania (rok)Stopień PBC w ocenie histologicznejAutoprzeciwciałaInne choroby autoimmunologicznePrzebieg
1siostra (EB)45 (1991)IIIAMA (+)
M2 1:51200
LKM (+)
bielactwo zespół SjögrenaPW (2000),
zgon (2000)
siostra (KG)65 (1996)IIIAMA (+)
M2 (+)
SMA (+)
nie maprzebieg stabilny
2siostra (TM)54 (1992)nie wykonanoAMA (+)
M2 (+)
SMA (+)
nie mazgon z powodu niewydolności wątroby (1998)
siostra (KB)56 (1998)IIIAMA (+)choroba HashimotoPW (2005),
zgon (2005)
3

 

siostra cioteczna (EO)43 (1993)brak danychAMA (+)nie maPW (2000),
zgon (2000)
siostra cioteczna (WM)51 (1997)IIIAMA (+)nie maprzebieg stabilny
4

 

córka (EP)42 (1994)II/IIIAMA 1:5120nie maPW (2007)
matka (TW)69 (2004)III/IVAMA 1:2560
ANA 1:1280
niedokrwistość złośliwa bielactwo choroba Hashimoto reumatoidalne zapalenie stawów zespół antyfosfolipidowyzgon z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego (2006)
Objaśnienia:
AMA – przeciwciała przeciwmitochondrialne,
M2 – przeciwciała przeciwmitochondrialne podtyp M2,
ANA – przeciwciała przeciwjądrowe,
SMA – przeciwciała przeciw mięśniom gładkim,
LKM – przeciwciała przeciw mikrosomom komórek wątroby i nerki,
PW – przeszczepienie wątroby (zabieg lub ustalenie wskazań do jego wykonania).
Wszyscy chorzy z rodzinnym PBC byli płci żeńskiej i poza jednym przypadkiem (rodzina 3-2 siostry cioteczne) pozostawały w relacji pokrewieństwa pierwszego stopnia (siostra – siostra, matka – córka). Średni wiek w chwili rozpoznania wyniósł 53,1 lat (42-69 lat), a okres obserwacji 8,1 lat (2-13 lat). W chwili rozpoznania 3 osoby miały cechy nadciśnienia wrotnego (żylaki przełyku i/lub wodobrzusze), w tym 1 potwierdzoną histologicznie marskość wątroby. Przebieg choroby był postępujący u 5 pacjentów: osoby te zostały zakwalifikowane do przeszczepienia wątroby z powodu postępującej niewydolności wątroby lub następstw nadciśnienia wrotnego, wśród nich 4 zmarły w oczekiwaniu na przeszczepienie lub z powodu powikłań potransplantacyjnych (wiek w chwili zgonu średnio 56,8 lat, zakres 50-53 lata); u 2 osób przebieg choroby jest stabilny, 1 osoba zmarła z powodu choroby układu sercowo-naczyniowego.
U 3 pacjentek stwierdzono współistnienie innych chorób autoimmunologicznych. Jedna z tych chorych miała jednocześnie 5 chorób autoimmunologicznych.
U wszystkich zbadanych krewnych pierwszego stopnia z rodziny 1 i 3 (uzyskano próbki surowicy odpowiednio od 8 z 12 i od 8 z 10 żyjących krewnych) nie stwierdzono obecności przeciwciał przeciwmitochondrialnych.
Dyskusja
W materiale chorych z PBC leczonych w latach 1992-2007 w Klinice Gastroenterologii i Hepatologii CMKP, rodzinne występowanie choroby stwierdzono u 2,66% pacjentów. Wyniki dotyczące tego zagadnienia publikowane w literaturze anglojęzycznej przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2. Rodzinne występowanie pierwotnej żółciowej marskości wątroby (PBC) wg różnych doniesień.
RokKraj (pozycja piśmiennictwa)Liczba badanych pacjentów z PBCLiczba pacjentów z wywiadami rodzinnymi PBCCzęstość
1994Stany Zjednoczone (3)405266,4%
1995Wielka Brytania (4)736101,33%
1997Włochy (5)15663,8%
1999Japonia (6)156185,1%
1999Wielka Brytania (7)157106,4%
Ryzyko zachorowania na PBC jest najwyższe u bliźniąt i wynosząc 0,63 (8) jest jednym z najwyższych wśród chorób autoimmunologicznych (tab. 3). Powyższa wartość dotyczy tylko bliźniąt monozygotycznych (u 5 na 8 par bliźniąt oboje bliźniąt chorowało na PBC; w pozostałych 3 parach – tylko jedno), zaś wśród 8 par bliźniąt dwuzygotycznych nie stwierdzono par, w których obie osoby chorowałyby na PBC. W większości par bliźniąt rozpoznanie choroby postawiono w tym samym wieku, a obraz i przebieg kliniczny u połowy z nich był zbliżony. Dane te potwierdzają rolę czynników genetycznych w patogenezie PBC, wskazują jednak na dodatkową rolę czynników epigenetycznych i środowiskowych (9, 10).
Tabela 3. Częstość zachorowań na choroby autoimmunologiczne wśród bliźniąt jednojajowych i dwujajowych w materiale wieloośrodkowym wg Selmi i wsp. (8).
 Bliźnięta jednojajoweBliźnięta dwujajowe
Pierwotna marskość żółciowa wątroby0,630,00
Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowychpoj. pary bliźniąt-
Toczeń rumieniowaty układowy0,240,02
Zespół Sjögrenapoj. pary bliźniąt-
Cukrzyca typu 10,21-0,700,00-0,13
Reumatoidalne zapalenie stawów0,12-0,150,035-0,036
Choroba Graves-Basedowa0,17-0,290,00-0,02
Stwardnienie rozsiane0,25-0,310,03
Celiakia0,75-0,830,11
Klasycznymi markerami genetycznymi podatności na choroby autoimmunologiczne są antygeny układu HLA. Badania nad polimorfizmem genów układu HLA u pacjentów na PBC wykazały brak związku między polimorfizmami w układzie zgodności tkankowej MHC I (HLA-A, -B i –C) a podatnością na PBC, natomiast wyniki dotyczące genów MHC II (HLA-DR, -DP i –DQ) są niejednoznaczne (9-12). U osób rasy kaukaskiej najsilniej udowodniony jest związek między obecnością genu HLA-DR8 (DRB1*0801) a zachorowaniem na PBC, jednak jest on słabszy niż w przypadku innych chorób o podłożu immunologicznym. W publikowanych seriach przypadków rodzinnego występowania PBC nie analizowano związku pomiędzy genami układu HLA a zachorowaniem na PBC. Kolejnymi badanymi czynnikami genetycznymi były polimorfizmy dla regionów promotorowych czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), genu TAP i CTLA-4, interleukiny 1 i 10 (IL-1, IL-10) i receptora dla witaminy D (VDR), ale związek tych genów z zachorowaniem i przebiegiem klinicznym PBC nie został ostatecznie ustalony.
Innym dowodem na rolę czynników genetycznych w patogenezie PBC jest częstsze występowanie wśród członków rodzin pacjentów, zaburzeń w zakresie układu immunologicznego, takich jak podwyższone stężenia niektórych klas immunoglobulin oraz obecność autoprzeciwciał i chorób autoimmunologicznych (13, 14, 15, 16).
Występowanie PBC wśród członków rodzin jest większe w porównaniu z populacją ogólną. Uzyskane wartości są prawdopodobnie zaniżone w związku ze sposobem zbierania danych (analiza dokumentacji, wywiady medyczne z pacjentem) i możliwością nieuwzględnienia w analizie osób bez objawów klinicznych przewlekłej cholestatycznej choroby wątroby.
W naszym materiale wszystkie przypadki rodzinnego występowania PBC dotyczyły kobiet, co pozostaje w zgodności z epidemiologią tej choroby, w której częstość zachorowań wśród kobiet ponad dziesięciokrotnie przewyższa częstość wśród mężczyzn. Fakt ten w świetle ostatnich danych może być tłumaczony m.in. częstszym występowaniem zaburzeń genetycznych dotyczących chromosomu X wśród kobiet dotkniętych chorobą (17).
W zestawieniu Bach i wsp. ze Stanów Zjednoczonych (3) najczęściej obserwowanymi relacjami pokrewieństwa były „matka – córka” i „siostra – siostra” (odpowiednio 7/17 i 5/17 rodzin); opisano także 2 rodziny, w której chorowało 3 członków (relacja „2 siostry – córka” i „2 siostry – kuzynka”) oraz 1 z 4 zachorowaniami na PBC (relacja „2 bracia – 2 siostry”). Podobne relacje występowały w grupie „rodzinnej” PBC z Wielkiej Brytanii (7) (wśród 10 rodzin – 6 w relacji „matka – córka”, 2 „siostra – siostra”, 1 „kuzynka – kuzynka”, 1 – „babcia – wnuczka”). W cytowanej pracy w przypadku relacji „matka – córka” choroba była wcześniej rozpoznana i przy mniejszym zaawansowaniu w ocenie kliniczno-histopatologicznej u córki niż u matki (39±10,2 lat vs 53,6±8,5 lat), co obserwowaliśmy także w naszej grupie pacjentek.
Obecność u 3 osób spośród 8 omawianych przypadków innych chorób autoimmunologicznych nie stanowi zaskoczenia; takie współistnienie innych chorób autoimmunologicznych z PBC jest częste. Najczęściej współistniejącymi z PBC chorobami są zespół Sjögrena i autoimmunologiczne choroby tarczycy (1, 2, 15). Wartym odnotowania jest stwierdzenie u jednej z pacjentek dodatkowo 5 różnych chorób autoimmunologicznych (niedokrwistość złośliwa, bielactwo, choroba Hashimoto, reumatoidalne zapalenie stawów, zespół antyfosfolipidowy), przy braku żadnej z tych chorób u jej córki.
Na osobny komentarz zasługuje niestwierdzenie przeciwmitochondrialnych u 16 badanych krewnych spośród 22 żyjących w 2 rodzinach z PBC. W świetle ostatnich danych występowanie tych autoprzeciwciał jest częstsze w rodzinach osób chorych niż w grupie kontrolnej (13). Autorzy tej pracy postulują, że członkowie rodzin chorych z PBC, u których wykryto przeciwciała przeciwmitochondrialne są w grupie ryzyka rozwoju tej choroby i powinni być pod nadzorem (enzymy wątrobowe). Dotyczy to zwłaszcza kobiet w średnim wieku.
Podsumowanie
W polskim materiale chorych z PBC częstość rodzinnego występowania tej choroby jest podobna do częstości obserwowanej w innych krajach.
Piśmiennictwo
1. Kaplan MM, Gershwin ME: Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med. 2005; 353: 1261-1273.
2. Talwalkar JA, Lindor KD: Primary biliary cirrhosis. Lancet 2003; 362: 53-61.
3. Bach N, Schaffner F: Familial primary biliary cirrhosis. J Hepatol 1994; 20: 698-701.
4. Brind AM et al.: Prevalence and pattern of familial disease in primary biliary cirrhosis. Gut 1995; 36: 615-617.
5. Floreani A, Naccarato R, Chiaramonte M: Prevalence of familial disease in primary biliary cirrhosis in Italy. J Hepatol 1997; 26: 737-8.
6. Tsuji K et al.: Familial primary biliary cirrhosis in Hiroshima. J Autoimmun 1999; 13: 171-8.
7. Jones DE et al.: Familial primary biliary cirrhosis reassessed: a geographically-based population study. J Hepatol 1999; 30: 402-407.
8. Selmi C et al.: Primary biliary cirrhosis in monozygotic and dizygotic twins: genetics, epigenetics, and environment. Gastroenterology 2004; 127: 485-492.
9. Invernizzi P et al.: From bases to basis: linking genetics to causation in primary biliary crrhosis. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2005; 3: 401-410.
10. Tanaka A et al.: Genetic and familial considerations of primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 2001; 96: 8-15.
11. Agarwal K, Jones DE, Bassendine MF: Genetic susceptibility to primary biliary cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11: 603-606.
12. Gershwin ME: The natural history of primary biliary cirrhosis: of genes and cooperation. J Hepatol 2001; 35: 412-415.
13. Lazaridis KN et al.: Increased prevalence of antimitochondrial antibodies in first-degree relatives of patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 2007; 46: 785-792.
14. Caldwell SH et al.: Antimitochondrial antibodies in kindreds of patients with primary biliary cirrhosis: antimitochondrial antibodies are unique to clinical disease and are absent in asymptomatic family members. Hepatology 1992; 16: 899-905.
15. Parikh-Patel A et al.: Risk factors for primary biliary cirrhosis in a cohort of patients from the United States. Hepatology 2001; 33: 16-21.
16. Bittencourt PL et al.: Prevalence of immune disturbances and chronic liver disease in family members of patients with primary biliary cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 873
17. Invernizzi P et al.:. Frequency of monosomy X in women with primary biliary cirrhosis. Lancet 2004; 363: 533-535.
otrzymano: 2008-12-03
zaakceptowano do druku: 2009-01-07

Adres do korespondencji:
*Andrzej Pawełas
Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego,
Klinika Gastroenterologii i Hepatologii w Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie
ul. Roentgena 5, 02-781 Warszawa
tel.: (0-22) 546-23-28
e-mail: pawelas@coi.waw.pl

Postępy Nauk Medycznych 2/2009
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych