Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Postępy Nauk Medycznych » 2/2009 » Nowe zasady leczenia infekcji Helicobacter pylori 1)
- reklama -
Babuszka.pl
rosyjski online
z lektorem
Ski Spa - serwis narciarski Warszawa


- reklama -
Pobierz odtwarzacz Adobe Flash Player
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 2/2009, s. 103-106
*Witold Bartnik

Nowe zasady leczenia infekcji Helicobacter pylori 1)

New principles in the treatment of Helicobacter pylori infection
Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Klinika Gastroenterologii i Hepatologii w Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jarosław Reguła
Streszczenie
Zakażenie Helicobacter pylori (Hp) jest powszechne. Jednak tylko 10-20% osób zakażonych wymaga leczenia przeciwbakteryjnego. Głównymi wskazaniami do takiego leczenia są: choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, zanikowe zapalenie żołądka i objawy dyspepsji. Wytyczne europejskie Maastricht III uwzględniają dwa nowe wskazania do leczenia: samoistną plamicę małopłytkową i niedokrwistość z niedoboru żelaza. Standardowe leczenie zakażenia Hp polega na 7-dniowym stosowaniu jednego z inhibitorów pompy protonowej i dwóch spośród trzech antybiotyków: amoksycyliny, klaritromycyny i metronidazolu. Z powodu narastającej oporności bakterii na klaritromycynę zestaw leków pierwszego wyboru powinien się składać z inhibitora pompy protonowej, amoksycylinny i metronidazolu. Po nieskutecznej pierwszej kuracji, zalecanym leczeniem drugiego wyboru jest schemat czteroskładnikowy złożony z soli bizmutu, tetracykliny, metronidazolu i inhibitora pompy protonowej. Wytyczne Maastricht III dopuszczają użycie schematu czterolekowego już w leczeniu pierwszego wyboru oraz wydłużenie kuracji do14 dni. Nieskuteczność drugiego leczenia jest wskazaniem do oceny wrażliwości bakterii na antybiotyki. Nowymi antybiotykami stosowanymi do eradykacji Hp są lewofloksacyna i rifabutyna. Aktualne wytyczne nie przewidują czynnego wyszukiwania infekcji Hp w populacji bezobjawowej i leczenia osób zakażonych tą bakterią w celu zapobiegania rakowi żołądka.
Summary
The Helicobacter pylori (Hp) infection is universal. However, only 10-20% of infected persons need antibacterial treatment. The main indications for such a treatment are peptic ulcer disease, atrophic gastritis and dyspeptic symptoms. The European guidelines (Maastricht III) add two new indications for treatment: idiopathic trombocytopenic purpura and sideropenic anemia. Standard treatment of Hp infection is based on 7-day administration of one of the proton pump inhibitors and two out of three antibiotics: amoxicillin, clarithromycin and metronidazole. Due to increasing resistance of Hp to clarithromycin the first-line treatment should consist of a proton pump inhibitor, amoxicillin and metronidazole. After failure of the first-line treatment, the recommended second-line treatment is a quadruple regimen consisting of a bismuth salt, tetracycline, metronidazole and proton pump inhibitor. The Maastricht III guidelines allow using the quadruple regimen for the first-line treatment and prolongation of therapy up to 14 days. Ineffectiveness of the second-line treatment is an indication for bacterial susceptibility testing. New antibiotics used for Hp eradication treatment are levofloxacin and rifabutin. The current guidelines do not recommend an active search for the Hp infection in an asymptomatic population and treating persons infected with this bacterium in order to prevent gastric cancer.
Zakażenie Helicobacter pylori (Hp) jest powszechne – ponad połowa ludności świata jest zakażona tym drobnoustrojem. Rezerwuarem bakterii jest człowiek. Do czynników sprzyjających zakażeniu należą: duże rodziny z małymi dziećmi, zgęszczenie ludzi w mieszkaniach, złe warunki higieniczne oraz zanieczyszczenie żywności i wody. Rodzaj tych czynników wskazuje na szerzenie się infekcji od człowieka do człowieka. Jako drogi przenoszenia Hp wymienia się drogę ustno-pokarmową i kałowo-pokarmową. Do zakażenia dochodzi przeważnie w dzieciństwie, w obrębie własnej rodziny (między rodzicami a dziećmi lub między rodzeństwem) (1).
Zakażenie Hp nie zawsze oznacza chorobę. Pod wieloma względami drobnoustrój ten zachowuje się jak komensal, a nie jak patogen. Świadczy o tym między innymi to, że większość osób zakażonych nie ma żadnych objawów chorobowych i tylko u 10-20% rozwijają się choroby będące wskazaniem do leczenia przeciwbakteryjnego. Podstawową chorobą wywoływaną przez Hp jest zapalenie błony śluzowej żołądka. Od umiejscowienia i rozległości tego zapalenia zależą ostateczne skutki kliniczne infekcji. Dotychczas znamy trzy odrębne fenotypy chorobowe związane z zakażeniem Hp: fenotyp łagodnego zapalenia błony śluzowej żołądka, fenotyp wrzodu dwunastnicy i fenotyp raka żołądka. Najczęściej mamy do czynienia z fenotypem pierwszym, czyli „prostym” zapaleniem błony śluzowej żołądka, które przebiega bez istotnych zmian w wydzielaniu kwasu solnego i nie prowadzi do poważnych konsekwencji chorobowych. Fenotyp wrzodu dwunastnicy występuje u około 15% zakażonych osób i odznacza się zmianami zapalnymi w części przedodźwiernikowej żołądka oraz zwiększonym wydzielaniem gastryny i kwasu solnego. Osoby z taką konstelacją zaburzeń mają wrzody dwunastnicy i(lub) wrzody części przedodźwiernikowej żołądka. Najpoważniejszym rodzajem zmian jest fenotyp raka żołądka z zapaleniem trzonu, zanikiem błony śluzowej w tej części żołądka i zmniejszonym wydzielaniem kwasu solnego. Takie zmiany anatomiczne i zaburzenia czynnościowe dotyczą około 1% zakażonych i wybitnie zwiększają ryzyko raka żołądka. Fenotyp nowotworowy spotyka się częściej u osób zamieszkujących kraje azjatyckie, w których rak żołądka jest szczególnie częsty (2). Warto zwrócić uwagę, że fenotypy wrzodowy i nowotworowy wzajemnie się wykluczają i u chorych na wrzód dwunastnicy wywołany przez Hp nigdy nie rozwija się rak żołądka.
Wskazania do leczenia
W Polsce zakażenie Hp dotyczy 84% osób dorosłych i 32% dzieci do 18. roku życia (3). Choroby wywoływane przez ten drobnoustrój i wymagające leczenia antybiotykami są przedstawione w tabeli 1.
Choroba wrzodowa żołądka/dwunastnicy - aktywna, nieaktywna i powikłana
Chłoniak żołądka typu MALT
Zanikowe zapalenie żołądka
Stan po resekcji żołądka z powodu raka
Krewni I stopnia chorych na raka żołądka
Dyspepsja niediagnozowana lub czynnościowa
Długotrwałe leczenie inhibitorami pompy protonowej
Planowane dłuższe leczenie NSLPZ*
Samoistna plamica małopłytkowa
Niewyjaśniona niedokrwistość z niedoboru żelaza
Życzenie wyrażane przez pacjenta
*NSLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne
Wyniki leczenia chłoniaków typu MALT o małej złośliwości są bardzo dobre. Autorzy z Korei uzyskali niedawno 85% całkowitych remisji tego guza po eradykacji Hp. W szczególności leczeniu przeciwbakteryjnemu poddawały się guzy umiejscowione w dystalnej części żołądka. Nawroty chłoniaków obserwowano u 2, 8 i 9% chorych, odpowiednio po roku, 2 i 3 latach od eradykacji bakterii (4).
Z chorób wymienionych w tabeli, komentarza wymaga też dyspepsja definiowana jako przewlekły lub nawracający ból lub dyskomfort w nadbrzuszu. Jest to niezmiernie częsta dolegliwość ze strony przewodu pokarmowego, w której poprawę objawową można uzyskać na drodze leczenia przeciwbakteryjnego. Dotyczy to zarówno dyspepsji niediagnozowanej endoskopowo, jak i przypadków dyspepsji czynnościowej przebiegających z infekcją tym drobnoustrojem (5).
Innymi wskazaniami do eradykacji, będącymi do niedawna przedmiotem kontrowersji, są: długotrwałe stosowanie inhibitorów pompy protonowej (IPP) u pacjentów z chorobą refluksową przełyku oraz planowane dłuższe leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. W każdej z tych sytuacji należy wykonać test na obecność Hp i podjąć leczenie przeciwbakteryjne u osób zakażonych. Zalecenie to dotyczy również pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, którzy mają otrzymywać kwas acetylosalicylowy w małych dawkach, a przebyli wcześniej krwawienie wrzodowe. Oba te wskazania są wymienione w wytycznych europejskich opublikowanych w 2007 r. i znanych jako Raport Uzgodnieniowy Maastricht III (6). Poza tym, wytyczne europejskie zawierają dwa nowe wskazania do leczenia przeciwbakteryjnego, a mianowicie samoistną plamicę małopłytkową i niedokrwistość z niedoboru żelaza związaną z przewlekłym zapaleniem błony śluzowej żołądka wywołanym infekcją Hp. Oprócz chorób zależnych od Hp, wskazaniem do leczenia może być życzenie wyrażane przez pacjenta, pod warunkiem szczegółowego przedstawienia mu możliwych korzyści i powikłań wynikających z leczenia antybiotykami.
Poważnym problemem zdrowotnym w skali światowej jest rak żołądka odpowiedzialny za około 10% zgonów na nowotwory złośliwe u ludzi. W Polsce w 2004 roku zmarło na ten nowotwór 5700 osób (7). Związek raka żołądka umiejscowionego poza wpustem z zakażeniem Hp jest niewątpliwy. Wskazują na to wyniki licznych badań epidemiologicznych, kliniczno-patologicznych i eksperymentalnych (8).
Jeśli bakterie te mają rolę etiologiczną, powstaje pytanie, czy ich eradykacja może zapobiec rozwojowi raka żołądka? Wcześniejsze badania wykazały zwolnienie progresji, a nawet cofanie się zmian przedrakowych w żołądku pod wpływem leczenia zakażenia Hp. Metaanaliza badań z lat 2004-2006 nie dostarczyła jednak dowodów na zmniejszenie zachorowalności na raka u osób poddanych leczeniu eradykacyjnemu (9). Jedyne badanie z randomizacją i grupą kontrolną, w którym punktem końcowym był rak żołądka, wykazało, że eradykacja Hp może ograniczyć występowanie tego nowotworu pod warunkiem zastosowania leczenia u osób młodych bez zmian przedrakowych w żołądku (10). Badanie to było przeprowadzone w Chinach, w prowincji o bardzo dużej zachorowalności na raka żołądka. Reasumując, dotychczasowe dowody na prewencyjny wpływ eradykacji Hp na raka żołądka o lokalizacji pozawpustowej są słabe. W krajach rozwiniętych nie prowadzi się czynnego testowania populacji bezobjawowej w kierunku Hp i leczenia zakażonych osób. Z tego powodu zalecenie takie nie znalazło się w wytycznych Maastricht III.
Leczenie zakażeń
Zgodnie z aktualnymi wytycznymi Maastricht III i ostatnimi ustaleniami Grupy Roboczej Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii leczenie pierwszego wyboru przeciwko Hp opiera się na jednym z IPP i dwóch spośród trzech antybiotyków: amoksycylinie (2 x 1 g), klaritromycynie (2 x 500 mg) i metronidazolu (2 x 500 mg) (6, 11). Wszystkie te leki przyjmowane są 2 razy dziennie przez 7 dni. Rodzaj IPP stosowanych w dawkach standardowych nie ma istotnego wpływu na wynik leczenia.
Niestety odsetek eradykacji, wynoszący dawniej ponad 80%, obniżył się ostatnio do około 70%. Według Megrauda – światowego eksperta w tym zakresie, głównym problemem jest oporność Hp na klaritromycynę (12). Zastosowanie tego leku wobec bakterii opornych obniża odsetek eradykacji z 88 do 18%! Dlatego Raport Maastricht III dopuszcza stosowanie klaritromycyny jedynie na obszarach, na których pierwotna oporność bakterii na ten antybiotyk nie przekracza 15-20%. W Polsce odsetek szczepów opornych na klaritromycynę wynosi 15% u dorosłych i 28% u dzieci (13). Zgodnie z najnowszymi zaleceniami nie powinniśmy zatem stosować tego antybiotyku do eradykacji Hp bez wstępnej oceny wrażliwości bakterii. Ponieważ spełnienie tego warunku nie wydaje się możliwe, w leczeniu pierwszego wyboru wskazane jest stosowanie amoksycyliny i metronidazolu z pominięciem klaritromycyny (tab. 2). Wprawdzie pierwotna oporność Hp na metronidazol jest w Polsce jeszcze większa niż na klaritromycynę (42% opornych szczepów u dorosłych) (13), ale zjawisko oporności na metronidazol ma mniejszy wpływ na końcowy wynik leczenia (14).

LECZENIE PIERWSZEGO WYBORU
AMO 1000 mg + MET 500 kg + IPP
(wszystkie leki 2 x dz. przez 7 dni)

LECZENIE DRUGIEGO WYBORU
(może być zastosowane w pierwszej kuracji)
AMO 2 x 500 mg lub TET 4 x 500 mg + MET 3 x 500 mg+IPP 2 x dz.
(wszystkie leki przez 10-14 dni)

NASTEPNE KURACJE po ocenie wrażliwości bakterii na antybiotyki

AMO – amoksycylina,
MET – metronidazol,
TET – tetracyklina,
IPP – inhibitor pompy protonowej.
W przypadku nieskuteczności pierwszej terapii, zwykłym leczeniem drugiego wyboru jest zestaw 4 leków stosowanych przez 7-10 dni: sól bizmutu, IPP, tetracyklina (4 x 500 mg) i metronidazol (3 x 500 mg). Zamiast tego schematu autorzy włoscy proponują użycie ranitydyny z cytrynianem bizmutu (2 x 400 mg), amoksycyliny (2 x 1 g) i tynidazolu (2 x 500 mg) przez 14 dni. Postępowanie takie ma gwarantować 81% eradykację (15). Inne doniesienia potwierdzają celowość wydłużenia kuracji przeciwko Hp z 7 do 10-14 dni, między innymi dlatego, że wśród zakażonych dominują osoby z dyspepsją, u których szansa na powodzenie eradykacji w czasie 7-dniowego leczenia jest mniejsza niż u chorych na wrzód trawienny (16). W wytycznych Maastricht III dopuszczono wydłużenie leczenia antybiotykami do 14 dni oraz użycie schematu czterolekowego jako leczenia pierwszego wyboru. W Polsce sole bizmutu są niedostępne i dlatego proponuje się schemat trójlekowy zawierający IPP, amoksycylinę lub tetracyklinę oraz metronidazol.
Nowe sposoby leczenia
Nowym sposobem leczenia jest 10-dniowa kuracja sekwencyjna polegająca na stosowaniu najpierw inhibitora pompy protonowej z amoksycyliną (2 x 1 g) przez 5 dni, a następnie inhibitora pompy protonowej, klaritromycyny (2 x 500 mg) i tynidazolu (2 x 500 mg) przez kolejne 5 dni (17). Przy takim sposobie leczenia, odsetek eradykacji może przekraczać 90%, niezależnie od wieku pacjentów.
Wśród nowych leków służących do eradykacji Hp wymienia się lewofloksacynę i rifabutynę. Niedawne badania we Włoszech wykazały większą skuteczność lewofloksacyny podawanej łącznie z klaritromycyną i esomeprazolem w porównaniu z 7-dniowym leczeniem standardowym (18). Drugi lek – rifabutyna będzie miał mniejsze znaczenie w Polsce z powodu zwiększającej się zachorowalności na gruźlicę i ryzyka wyselekcjonowania prątków opornych na ten antybiotyk.
Probiotyki, polecane w piśmiennictwie jako leki wspomagające eradykację i zmniejszające działania niepożądane antybiotyków, nie znalazły się w wytycznych Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii i Maastricht III. Wydaje się, że największy wpływ na poprawę wyników leczenia eradykacyjnego w naszym kraju mogłoby mieć racjonalne stosowanie antybiotyków przez lekarzy oraz ścisłe przestrzeganie zaleceń przez pacjentów.
Po skutecznej eradykacji Hp nawroty zakażenia zdarzają się rzadko, zwłaszcza w krajach rozwiniętych (1-3%). W krajach rozwijających się odsetek ten przekracza 10% po pierwszym i tyleż po drugim roku od eradykacji, co świadczy raczej o ponownym zakażeniu niż wznowie utajonej infekcji (19). Jednym z czynników zwiększających ryzyko nawrotu zakażenia Hp jest choroba zębów wymagająca leczenia stomatologicznego (20).
W profilaktyce zakażenia Hp nie należy zapominać o najprostszych zaleceniach utrudniających szerzenie się bakterii, takich jak mycie rąk i osobne miejsca do spania dla dzieci. W przyszłości ważną rolę w zapobieganiu infekcji może mieć szczepionka przeciwko Hp. Pierwsze próby immunizacji ludzi antygenami tych bakterii wypadły pomyślnie (21).

1)Artykuł oparty częściowo na tekście opublikowanym w Polskim Archiwum Medycyny Wewnętrznej 2008; 118 (7-8): 426-430.
Piśmiennictwo
1. Rowland M et al.: Age-specific incidence of Helicobacter pylori.Gastroenterology 2006; 130: 65-72.
2. Naylor GM et al.: Why does Japan have a high incidence of gastric cancer? Comparison of gastritis between UK and Japanese patients. Gut 2006; 55: 1545-1552.
3. Łaszewicz W (Kierownik projektu): Wyniki badań nad zakażeniem Helicobacter pylori. Trans Humana – Wydawnictwo Uniwersyteckie: Białystok, 2004.
4. Kim JS et al.: Helicobacter pylori eradication for low-grade gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma is more successful in inducing remission in distal compared to proximal disease. Br J Cancer 2007; 96: 1324-1328.
5. Tack J et al.: Functional gastroduodenal disorders. Gastroenterology 2006; 130: 1466-1479.
6. Malfertheiner P et al.: Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56: 772-781.
7. Wojciechowska U et al.: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2004 roku. Wyd. Centrum Onkologii, Warszawa 2006.
8. Correa P, Houghton J-M: Carcinogenesis of Helicobacter pylori. Gastroenterology 2007; 133: 659-672.
9. Fuccio L et al.: Systematic review: Helicobacter pylori eradication for the prevention of gastric cancer. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 133-141.
10. Wong BC et al.: Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in a high-risk region of China: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 187-194.
11. Dzieniszewski J, Jarosz M i Grupa Robocza PTG: Postępowanie w zakażeniu Helicobacter pylori (rok 2004). Wytyczne opracowane przez Grupę Roboczą Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii. Gastroenterologia Polska 2004; 11: 41-48.
12. Megraud F: H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut 2004; 53: 1374-1384.
13. Dzierżanowska-Fangrat K et al.: Antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in Poland: a multicenter study. Int J Antimicrob Agents 2005; 26: 230-234.
14. Megraud F: Update on therapeutic options for Helicobacter pylori -related diseases. Curr Infect Dis Rep 2005; 7: 115-120.
15. Perri F et al.: Ranitidine bismuth citrate-based triple therapies after failure of the standard ´Maastricht triple therapy´: a promising alternative to the quadruple therapy? Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1017-1022.
16. Calvet X et al.: Seven versus ten days of rabeprazole triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a multicenter randomized trial. Am J Gastroenterol 2005; 100: 1696-1701.
17. Zullo A et al.: The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication: a pooled-data analysis. Gut 2007; 56: 1353-1357.
18. Nista EC et al.: Levofloxacin–based triple therapy in first-line treatment for Helicobacter pylori eradication. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1985-1990.
19. Niv Y, Hazazi R: Helicobacter pylori recurrence in developed and developing countries: meta-analysis of 13C-urea breath test follow-up after eradication. Helicobacter 2008; 13: 56-61.
20. Sheu B-S et al.: The presence of dental disease can be a risk factor for recurrent Helicobacter pylori infection after eradication therapy: A 3-year follow-up. Endoscopy 2007; 39: 942-947.
21. Malfertheiner P et al.: Safety and immunogenicity of an intramuscular Helicobacter pylori vaccine in noninfected volunteers: a phase I study. Gastroenterology 2008; 135: 787-795.
otrzymano: 2008-12-03
zaakceptowano do druku: 2009-01-07

Adres do korespondencji:
*Witold Bartnik
Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego,
Klinika Gastroenterologii i Hepatologii Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie
ul. Roentgena 5, 02-781 Warszawa
tel.: (0-22) 546-23-28
e-mail: gastrologia@coi.waw.pl

Postępy Nauk Medycznych 2/2009
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych

Zamów prenumeratę

Serdecznie zapraszamy do
prenumeraty naszego czasopisma.

Biuletyn Telegram*

W celu uzyskania najnowszych informacji ze świata medycyny oraz krajowych i zagranicznych konferencji warto zalogować się w naszym
Biuletynie Telegram – bezpłatnym newsletterze.*
*Biuletyn Telegram to bezpłatny newsletter, adresowany do lekarzy, farmaceutów i innych pracowników służby zdrowia oraz studentów uniwersytetów medycznych.
Strona główna | Reklama | Kontakt
Wszelkie prawa zastrzeżone © 1990-2014 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku