Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 2/2009, s. 118-122
*Magdalena Chruścielewska-Kiliszek
Mikroskopowe zapalenie jelita grubego – dwie choroby czy jedna?
Microscopic colitis – one or two diseases?
Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Klinika Gastroenterologii i Hepatologii w Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Jarosław Reguła
Streszczenie
Mikroskopowe zapalenie jelita grubego należy do grupy nieswoistych chorób zapalnych o łagodnym przebiegu, do której zalicza się dwie postacie – kolagenową i limfocytową. Niedoszacowanie epidemiologiczne tego rozpoznania wiąże się z podobieństwem klinicznym do biegunki czynnościowej bez weryfikacji histopatologicznej. Choroba ta charakteryzuje się obecnością mikroskopowych zmian w błonie śluzowej jelita grubego przy prawidłowym obrazie endoskopowym i radiologicznym. Częstość występowania oceniana jest – w zależności od źródeł – na 10 do 20% pacjentów diagnozowanych z powodu nawracającej biegunki. Obie postacie charakteryzują się podobnym przebiegiem klinicznym przy odrębnych histopatologicznych kryteriach rozpoznania. W kolagenowym zapaleniu główną zmianą jest podnabłonkowe pogrubienie kolagenu, a w limfocytowym – znamienna limfocytoza śródnabłonkowa. Leczenie rozpoczyna się od prostych leków przeciwbiegunkowych (np. loperamid), pochodnych kwasu 5-aminosalicylowego, cholestyraminy bądź soli bizmutu. W przypadkach opornych dobre efekty uzyskiwane są za pomocą steroidoterapii (budezonid), a przy steroidoporności za pomocą leków immunosupresyjnych (azatiopryna lub 6-merakptopuryna). Historia naturalna choroby nie wskazuje na zwiększenie ryzyka nowotworowego w przewodzie pokarmowym w porównaniu z populacją ogólną.
Summary
Microscopic colitis is one of the mild course inflammatory bowel diseases. There are two subtypes of microscopic colitis: lymphocytic and collagenous. The epidemiology is underestimated due to clinical similarity to functional diarrhea without histopathological verification of the diagnosis. Microscopic changes in colonic mucosa with normal endoscopic and radiologic examination of the colon are typical for that entity. The incidence – regarding different data – is estimated at 10 to 20% of cases with refractory diarrhea. The clinical course is similar in both subtypes of the disease; the histopathological criteria of a diagnosis are different. The pathognomonic feature in collagenous colitis is thickened subepithelial collagenous band; in lymphocytic colitis – the increased number of intraepithelial lymphocytes.
The first-line treatment are antidiarrheal drugs (e.g.: loperamid), 5-aminocalicylates derivatives, cholestyramine or bismuth salts. The steroidotherapy (budesonid) is a good choice in severe cases; in steroid resistant cases – immunosuppressant drugs are used (azatioprine or 6-mercaptopurine). The risk of gastrointestinal neoplasia in these patients doesn´t seem to be increased in comparison with general population.
Mikroskopowe zapalenie jelita grubego (MZJG) jest przewlekłą idiopatyczną chorobą zapalną przewodu pokarmowego o nieznanej etiologii. Stanowi częstą przyczynę przewlekłej, bezkrwistej biegunki, szczególnie u osób powyżej 70. roku życia (10-20% przypadków diagnozowanych z tego powodu) (1). Rozpoznanie to obejmuje dwie postacie kliniczne: zapalenie kolagenowe i limfocytowe. Wspólnym mianownikiem dla obu postaci jest obecność mikroskopowych zmian histopatologicznych przy prawidłowym obrazie endoskopowym i radiologicznym u pacjentów z przewlekłą biegunką bez domieszek patologicznych.
Kolagenowe zapalenie jelita grubego (KZJG) zostało opisane po raz pierwszy przez dwie grupy badaczy: Lindstrom oraz Freemana i wsp. w 1976 r. (2, 3). Pierwsza z wymienionych publikacji dotyczyła przypadku 48-letniej pacjentki z przewlekłą, wodnistą biegunką bez domieszki krwi, z kolkowymi bólami brzucha oraz rozpoznanym w badaniu histopatologicznym pogrubieniem podnabłonkowej warstwy kolagenu w biopsji pobranej z makroskopowo prawidłowej odbytnicy. W 1980 r. Read i wsp. wprowadzili termin mikroskopowego zapalenia jelita grubego (MZJG), a w 1989 r. wykazano, że u części pacjentów z analogicznym obrazem klinicznym mikroskopowe zmiany zapalne występowały m.in. pod postacią śródnabłonkowych nacieków limfocytarnych bez pogubienia warstwy kolagenu. W związku z tym Lanzeby i wsp. wprowadzili termin limfocytowego zapalenia jelita grubego (LZJG) (4, 5).
Ze względu na niejasny związek obydwu postaci, niektórzy autorzy postulują istnienie klinicznego zespołu MZJG, w którym KZJG i LZJG stanowią odrębne podtypy histopatologiczne. W zespole tym specyficzne zmiany zapalne pod postacią nacieków zapalnych z komórek plazmatycznych i limfocytarnych w blaszce właściwej błony śluzowej oraz limfocytoza śródnabłonkowa występują z lub bez towarzyszącego pogrubienia podnabłonkowej warstwy kolagenu. Objawy i obraz kliniczny są podobne (6).
Niekiedy wyróżniane są jeszcze inne podtypy histologiczne MZJG (7, 8):
– z komórkami olbrzymimi (zmiany mikroskopowe o typie ”giant cell colitis”),
– zapalenie limfocytarne krypt,
– skąpokomórkowe LZJG,
– zapalenie mikroskopowe nieokreślone (NOS=not otherwise specified),
– KZJG z tworzeniem błon rzekomych,
– MZJG z odczynem ziarniniakowym,
– MZJG ze zmianami imitującymi nieswoiste choroby zapalne ( colitis ulcerosa i chorobę Leśniowskiego-Crohna).
Obserwuje się rosnącą rozpoznawalność MZJG w ciągu ostatnich dwudziestu lat. Liczba nowych przypadków w zależności od źródeł waha się od 0,8 do 6,1/100 000 mieszkańców w populacji europejskiej dla KZJG oraz od 0,6 do 5,7/100 000 dla LZJG (9). W USA dane populacyjne wskazują na średnią roczną zachorowalność sięgającą 8,6 przypadków/100 000 osobo-lat dla obydwu postaci MZJG z zaznaczeniem wyraźnego wzrostu w ostatnich latach (do 19,6 przypadków/100 000 osobo-lat). Podobne statystyki dotyczą populacji kanadyjskiej (10 przypadków/100 000 osobo-lat) (10, 11). Chorobowość (w USA) oceniono na 103 przypadki/100 000 ludności (39,3 dla KLZJG i 63,7 dla LZJG). Szczyt zapadalności to 60.-65. rok życia. U pacjentów powyżej 65. r.ż. istnieje 5-krotnie większe ryzyko wystąpienia MZJG niż u osób młodszych. KZJG 20 razy częściej dotyczy kobiet niż mężczyzn. U starszych kobiet z wywiadami nowotworowymi, u pacjentów z chorobą trzewną oraz niedoczynnością tarczycy MZJG występuje częściej. Nie rejestrowano zwiększonej częstości występowania nowotworów jelita grubego u chorych z MZJG. Dotychczas opisano pojedyncze przypadki raka płuc u pacjentek z KZJG, co może pozostawać w związku z większą liczbą aktywnych palaczy w tej grupie chorych w porównaniu z pacjentami z LZJG (12). Pojawiły się też doniesienia o trzech przypadkach chorób limfoproliferacyjnych w KZJG. W badaniach populacyjnych nie znaleziono danych na określenie ryzyka tych chorób w MZJG (9).
Przypuszcza się istnienie predyspozycji genetycznej do zachorowania na MZJG. Haplotyp antygenu układu zgodności tkankowej HLA-DR3-DQ2 częściej występuje u pacjentów z MZJG (w obydwu jego postaciach). Związek tego antygenu z predyspozycją do choroby trzewnej może tłumaczyć zwiększoną częstość tej ostatniej u osób z MZJG (13).
Z MZJG często współwystępują choroby z kręgu autoimmunologicznych – reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Hashimoto, zespół Sjögrena, miastenia gravis, cukrzyca oraz choroba trzewna (14). Nawet do 30% pacjentów z chorobą trzewną spełnia kryteria rozpoznania MZJG (postaci limfocytowej). Zmiany mikroskopowe sugerujące chorobę trzewną w jelicie cienkim u chorych z MZJG dotyczą od 2 do 40% pacjentów. Obecność przeciwciał antygliadynowych oraz antyendomysialnych w populacji pacjentów z MZJG oceniono na 2 do 17%. Pojawiła się hipoteza, że u osób z MZJG i celiakią istotną rolę w etiologii zmian mikroskopowych odgrywają alergie pokarmowe, np. na białko mleka krowiego („milk-colitis”) (15, 16).
W patofizjologii biegunki w przebiegu MZJG uwzględnia się: zaburzenia wchłaniania kwasów żółciowych, wpływ toksyczny leków, zwłaszcza niesteroidowych leków przeciwzapalnych (tab. 1), działanie nieznanego czynnika patogennego o charakterze obcego antygenu w świetle jelita u osób z predyspozycją do powstawania zmian o typie MZJG, przebyte infekcje jelitowe (zwłaszcza bakteriami z grupy Yersinia enterocolitica i Campylobacter jejuni), zwiększona aktywność indukowanej syntazy tlenku azotu (iNOS) wytwarzanej przez nabłonek jelitowy (9). Mechanizm biegunki ma dwojaki charakter – osmotyczny i sekrecyjny. Uznaje się, że u podłoża zaburzeń absorpcji jelitowej wody, chlorków i sodu leży uszkodzenie tzw. międzykomórkowych połączeń ścisłych oraz białka do transportu cząsteczek wody znajdującego się na komórkach walcowatych nabłonka jelitowego zwanego akwaporyną (17, 18). Na poziomie komórkowym rolę inicjującą odgrywa aktywacja czynnika jądrowego kappa B w komórkach nabłonka jelita grubego (19). Również zaburzenia syntezy prostaglandyn z grupy E odgrywają rolę w patogenezie biegunki w MZJG (20).
Tabela 1. Wysokie i pośrednie prawdopodobieństwo związku między różnymi lekami a mikroskopowym zapaleniem jelita grubego (MZJG) (31).
Nazwa preparatuPrawdopodobieństwo związku z MZJG
AkarbozaWysokie
Kwas acetylosalicylowyWysokie
KarbamazepinaPośrednie
FlutamidPośrednie
LanzoprazolWysokie
LisinoprilPośrednie
Madopar (lewodopa+benserazyd)Pośrednie
Niesteroidowe leki przeciwzapalneWysokie
ParoksetynaPośrednie
RanitydynaWysokie
SertralinaWysokie
SimwastatynaPośrednie
TardyferonPośrednie
TiklopidynaWysokie
Głównym objawem klinicznym MZJG jest wodnista biegunka bez domieszek przy ujemnych wynikach badań mikrobiologicznych kału. Opisywano przypadki łącznej dobowej ilości oddanego stolca przekraczającej 2 l, okazjonalnie – zaburzenia trzymania kału, stolce tłuszczowe i rzadko objawy odwodnienia. Charakterystycznym zjawiskiem jest dodatni wynik próby głodowej (istotne ograniczenie biegunki w okresie głodzenia). W sporadycznych, ciężkich przypadkach obserwowano utratę białka, anemię i hipoalbuminemię. W około 40% przypadków współwystępują kolkowe bóle brzucha oraz ubytek masy ciała (jako jedyny objaw niedoborowy). U 1/3 chorych miało miejsce gwałtowne wystąpienie pierwszych objawów, często poprzedzone infekcją pokarmową. Czas trwania biegunki przed rozpoznaniem MZJG waha się od 2 miesięcy do 20 lat. Choroba w większości przypadków ma jednak przebieg łagodny. Charakteryzują ją duża częstość spontanicznych remisji – dla LZJG sięgająca nawet 60-93% po 3-4 latach obserwacji, w KZJG – do 34% w ciągu 6 miesięcy (12, 15).
Kryteria histopatologiczne rozpoznania KZJG, to:
– pogrubienie podnabłonkowej warstwy kolagenu powyżej 10 μm (w warunkach prawidłowych grubość ta nie przekracza 3 μm),
– nacieki zapalne z komórek jednojądrzastych w obrębie blaszki właściwej błony śluzowej jelita,
– zwiększenie liczby limfocytów śródnabłonkowych (IEL).
Depozyty kolagenu zbudowane są z kolagenu typu I, III i IV. Tylko typ IV występuje w tej lokalizacji w warunkach prawidłowych; typ I i III to kolagen typu naprawczego. Warstwa podnabłonkowego kolagenu w klasycznym barwieniu hematoksyliną-eozyną jest silnie kwasochłonna. Rutynowe metody służące wizualizacji warstwy kolagenu, to barwienia z zastosowaniem trichromu i azanu (ryc. 1). Dla pewnego rozpoznania KZJG wymagane jest prawidłowe zorientowanie bioptatów (biopsja prostopadła do powierzchni błony śluzowej; cięcie styczne może skutkować fałszywie dodatnim wynikiem oceny grubości kolagenu). Nacieki zapalne w obrębie blaszki właściwej składają się z limfocytów jednojądrowych CD4+, komórek plazmatycznych, granulocytów kwasochłonnych, komórek tucznych i makrofagów. Limfocytoza sródnabłonkowa nie jest tak nasilona jak w LZJG (20).
Ryc. 1. Błona śluzowa jelita grubego z pogrubieniem podnabłonkowej warstwy kolagenu – obraz KZJG. Barwienie HE i trichromem (zdjęcie dzięki uprzejmości dr n. med. Doroty Jarosz, Centrum Onkologii).
Depozyty kolagenu zlokalizowane są ogniskowo między kryptami. Wstępowanie pojedynczych ropni krypt nie wyklucza rozpoznania MZJG, jeśli pozostałe jego kryteria są spełnione. Gęstość skupisk kolagenu wzrasta proksymalnie do zagięcia esiczo-odbytniczego, stąd najwyższą wartość diagnostyczną wykazują bioptaty z prawej części jelita grubego (14). Biopsje z rejonu zagięcia esiczo-odbytniczego mogą wypaść fałszywie negatywnie w 40% przypadków (21). Inne badania sugerują, że w ramach diagnostyki przewlekłej wodnistej biegunki jako wystarczające dla histopatologiczngo rozpoznania MZJG jest badanie fibrosigmoidoskopwe z pobraniem wycinków z dystalnych 60 cm jelita (22).
LZJG charakteryzuje się:
– naciekami śródnabłonkowymi z limfocytów (IEL) w liczbie ≥ 20/100 komórek nabłonka powierzchniowego jelita (ryc. 2),
Ryc. 2. Błona śluzowa jelita grubego z zaznaczoną limfocytozą śródnabłonkową – obraz LZJG. Barwienie HE i immunohistochemiczne (zdjęcie dzięki uprzejmości dr n. med. Doroty Jarosz, Centrum Onkologii).
– naciekami z jednojądrowych komórek zapalnych w blaszce właściwej błony śluzowej (jak w KZJG),
– prawidłową grubością podnabłonkowej warstwy kolagenu (poniżej 10 μm) (23).
W warunkach prawidłowych liczba IEL nie przekracza 5/100 komórek nabłonka powierzchniowego jelit. W LZJG krypty jelitowe mogą być minimalnie uszkodzone, podobnie komórki nabłonka (drobne ubytki komórkowe, odwarstwienia i spłaszczenie komórek nabłonka). Mogą też być obecne niewielkiego stopnia zmiany regeneracyjne (24). Niektórzy autorzy wyróżniają dwa podtypy LZJG: klasyczny i atypowy (ten drugi, gdy spełnione są kryteria histopatologiczne rozpoznania, ale obraz kliniczny i endoskopowy odbiega od typowego) (25).
W leczeniu zalecana jest wyjściowo eliminacja potencjalnych czynników egzogennych odpowiadających za wywołanie objawów MZJG – oprócz leków wymienionych w tabeli 1, również produktów nabiałowych, kofeiny i alkoholu (9, 26).
Według tegorocznej analizy bazy Cochrane, za najbardziej wiarygodne spośród opublikowanych badań oceniających wyniki leczenia KZJG uznano leczenie budezonidem przez 6-8 tygodni w dawkach zmniejszających się od 9 mg/dobę (skuteczność 81%) (27). W najnowszym badaniu oceniającym efekty terapii podtrzymującej budezonidem, stosowanej przez 24 tygodnie, skuteczność wynosiła 76%. Po kolejnych 24 tygodniach obserwacji (od czasu odstawienia leczenia) remisję udało się utrzymać jedynie u 23,5% pacjentów. Ryzyko nawrotu po 24 tygodniach terapii podtrzymującej jest podobne do analogicznego ryzyka po 6 tygodniach terapii indukcyjnej (28).
Jako badania z ograniczoną wiarygodnością uznano prace z salicylanem bizmutu (262 mg p.o./8 tygodni – skuteczność blisko 100%) oraz z zastosowaniem mesalazyny (800 mg dziennie p.o.) łącznie z cholestyraminą (4 g na dobę) przez 6 miesięcy (skuteczność również około 100%). Próby lecznicze z ekstraktem Boswellia serrata (wyciąg z żywicy kadzidłowca) oraz probiotykami ( Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium animalis subsp.) nie mają udowodnionej skuteczności (27).
W LZJG również udowodniono skuteczność leczenia budezonidem. Salicylan bizmutu oraz mesalazyna stosowana łącznie z cholestyraminą nie uzyskały wystarczających dowodów skuteczności (29).
W ciężkich przypadkach MZJG stosowano leczenie immunosupresyjne (azatiopryna/6-merkaptopuryna lub metotreksat) z dobrym efektem (30, 9). Skrajnie wyniszczający przebieg KZJG wymagał leczenia chirurgicznego – totalnej lub subtotalnej kolektomii.
Długoterminowe rokowanie w obydwu postaciach MZJG w większości przypadków jest dobre. Często pacjenci reagują na popularne leki przeciwbiegunkowe (loperamid). Przypadki wymagające kortykoterapii charakteryzują się wysoką nawrotowością oraz uporczywym przebiegiem z objawami niedoborowymi i upośledzeniem jakości życia.
Należy podkreślić, że rozpoznanie MZJG dotyczy dużej liczby chorych, którzy spełniają kryteria zespołu jelita nadwrażliwego, a przeprowadzona diagnostyka w kierunku MZJG wynika z coraz powszechniejszej świadomości istnienia tej choroby zapalnej. Istnieją doniesienia o przejściu – po wielu latach – jednej postaci choroby w drugą (limfocytowej w kolagenową), co może przemawiać za istnieniem dwóch postaci tej samej choroby, a nie dwóch odrębnych jednostek o podobnym obrazie klinicznym.
Piśmiennictwo
1. Olesen M et al.: Microscopic colitis: a common diarrhoeal disease. An epidemiological study in Örebro, Sweden, 1993-1998. Gut 2004; 53: 346-350.
2. Lindstrom CG: „Collagenous colitis” with watery diarrhoea – a new entity? Pathol Eur 1976; 11: 87.
3. Freeman HJ et al.: Watery diarrhea syndrome associated with a lesion of the colonic basement membrane (CD)-lamina propria (LP) interface. Ann R Coll Phys Surg Can 1976; 9: 45.
4. Read NW et al.: Chronic diarrhea of unknown origin. Gatrsoenterology 1980; 78: 264-271.
5. Lanzeby AJ et al.: Lymphocytic (microscopic) colitis: a comparative histopatologic study with particular reference to collagenous colitis. Hum Pathol 1989; 20: 18-28.
6. Schiller LR: Pathophysiology and tretament of microscopic colitis-syndrome. The Lancet 2000; 355: 1198-1199.
7. Chang F, Deere H, Vu Ch: Atypical forms of microscopic colitis: morphological features and a review of the literature. Adv Anat Pathol 2005; 12: 203-211.
8. Warren BF, Edwards CM, Travis SPL: Microscopic colitis: classification and terminology. Histopathology 2002: 40: 374-376.
9. Nyhlin N et al.: Systematic review: microscopic colitis. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 1525-1534.
10. Pardi DS et al.: The epidemiology of microscopic colitis: a population based study in Olmsted County, Minnesota. Gut 2007; 56: 504-508.
11. Williams JJ et al.: Microscopic colitis – defining incidence rates and risk factors: a population-based study. Clin Gastroentreol Hepatol 2008; 6: 35-40.
12. Pardi DS, Smyrk TC, Tremaine WJ: Microscopic colitis: a review. Am J Gastrenterol 2002; 97, 4: 794-802.
13. Koskela RM et al.: Human leucocyte antigen and TNF alpha polymorphism in microscopic colitis. Eur J Gatrsoenterol Hepatol 2008; 20: 276-82.
14. Cruz-Correa M, Giardiello FM, Bayless TM: Atypical forms of inflammatory bowel disease: microscopic colitis and pouchitis. Curr Opin Gastroenterol 2000; 16: 343-348.
15. Sartor RB, Murphy ME, Rydzak E: [w:] Yamada T, Textbook of Gastroenterology, VI edition, Lippincott Williams&Wiklins, Philadelphia 2003: 1857-1861.
16. Fine KD, Meyer RL, Lee EL: The prevalence and causes of chronic diarrhea in patients with celiac sprue treated with gluten-free diet. Gastroenterology 1997; 112: 1830-1838.
17. Bűrgel N et al.: Mechanism of diarrhea in collagenous colitis. Gastroenterology 2002; 123: 433-443.
18. Rubio CA et al.: Correspondence: Mechanism of diarrhea in collagenous colitis. Gastroenterology 2003; 124: 2000-2009.
19. Andresen L et al.: Activation of nuclear factor ęB in colonic mucosa from patients with collagenous and ulcerative colitis. Gut 2005; 54: 503-509.
20. Bohr J: A review of collagenous colitis. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 2-9.
21. Carpenter HA et al.: Sequential histologic evaluations in collagenous colitis. Correlations with disease behavior and sampling strategy. Dig Dis Sci. 1992; 37: 1903-9.
22. Fine KD, Seidel RH, Do K: The prevalence, anatomic distribution, and diagnosis of colonic causes of chronic diarrhea. Gastrointest Endosc 2000; 51: 318-26.
23. Olesen M et al.: Lymphocytic colitis: a retrospective clinical study of 199 Swedish patients. Gut 2004; 53: 536-541.
24. Baert F et al.: Lymphocytic colitis: a distinct clinical entity? A clinicopathological confrontation of lymphocytic and collagenous colitis. Gut 1999; 45: 375-381.
25. Wang N et al.: Colonic epithelial lymphocytosis without a thickened subepithelial collage table. Am J Surg Pathol 1999; 23: 1068-1074.
26. Fernandez-Banares F et al.: Drug consumption and the risk of microscopic colitis. Am J Gastroenetrol 2007; 102: 324-330.
27. Chande N, McDonald JW, Macdonald JK: Intervention for treating collagenous colitis. Cochrane Database Syst Rev 2008; 16: CD003575.
28. Bonderup OK et al.: Long-term budesonide treatment of collagenous colitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Gut Online July 31,2008,10.1136/Gut.2008.156513.
29. Chande N, McDonald JW, Macdonald JK: Intervention for treating lymphocytic colitis. Cochrane Database Syst Rev 2008; 16: CD006096.
30. Pardi DS et al.: Treatment of refractory microscopic colitis with azathiopryne and 6- mercaptopurine. Gastroenterolgy 2001; 120: 1483-1484.
31. Beaugerie L, Pardi DS: Review article: drug-induced microscopic colitis – proposal for a scoring system and review of the literature. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 277-284.
otrzymano: 2008-12-03
zaakceptowano do druku: 2009-01-07

Adres do korespondencji:
*Magdalena Chruścielewska-Kiliszek
Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Klinika Gastroenterologii i Hepatologii w Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie
ul. Roentgena 5, 02-781 Warszawa
tel.: (0-22) 546-23-28
e-mail: mchrusc@mp.pl

Postępy Nauk Medycznych 2/2009
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych