Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Anestezjologia Intensywna Terapia 3/2001, s. 191-196
Bogdan Modzelewski, Marcin Sarzała
Znaczenie glikokortykosteroidów w rozwoju zespołu septycznego
Glicocorticoids in septic syndrome
z KlinikI Chirurgii Ogólnej i Transplantacyjnej;
Kierownik: prof. dr hab. J. Wasiak – AM w Łodzi
We wciąż niepokojąco wysokim odsetku zgonów chorych z ciężkim zakażeniem bądź rozległym urazem istotną rolę odgrywa posocznica. Ponieważ jej kliniczne objawy trudno jest odróżnić od wstrząsu septycznego, obie te jednostki chorobowe obecnie przyjęto określać wspólnym mianem „zespołu septycznego” (ZS) [1]. Bez względu na etiologię urazu odpowiedź ustroju ma charakter uogólniony i jest określana jako zespół uogólnionej reakcji zapalnej ( systemic inflammatory response syndrome – SIRS). Reakcja ta przebiega w podobny sposób zarówno u chorych zakażonych, jak i w następstwie ciężkiego urazu będącego procesem pierwotnie jałowym. Opanowanie zakażenia u chorego nie zawsze prowadzi do ustąpienia objawów SIRS. Posocznica spowodowana przez drobnoustroje i toksyny pochodzące z hydrofobowej części błony komórkowej bakterii Gram ujemnych (endotoksyny-lipopolisacharydy – LPS), rzadziej Gram dodatnich (superantygeny) jest septyczną, uogólnioną reakcją zapalną ( septic SIRS) [2,3]. Zatem pod określeniem SIRS rozumiana jest nieswoista reakcja ustroju wywołana zarówno działaniem czynników egzo- jak i endogennych.
Dość dobrze jest poznany złożony wpływ glikokortykosteroidów (GKS) na przebieg uogólnionej reakcji zapalnej w ZS. Nie mniej dla zrozumienia sposobu działania GKS w ostrym stanie septycznym wskazane jest bliższe poznanie procesów zachodzących na poziomie molekularnym. Obecnie prowadzonych jest wiele badań nad poznaniem wpływu GKS na przebieg i rozwój SIRS. Prace te przynoszą jednak rozbieżne wyniki.
GKS można podzielić na substancje naturalnie występujące w organizmie oraz związki syntetyczne, często o zmodyfikowanej budowie chemicznej. Zmian tych dokonuje się w celu pozyskania określonych właściwości farmakologicznych leku. I tak powszechnie znany deksametazon jest syntetycznym glikokortykosteroidem o silnym działaniu przeciwzapalnym, natomiast praktycznie nie wykazuje on działania mineralokortykoidowego.
Niewątpliwie GKS w organizmie dotkniętym urazem nie działają przyczynowo, a jedynie zmniejszają objawy zapalenia. Działanie to dotyczy zarówno wczesnej reakcji zapalnej jak i zmian występujących w późniejszym okresie. Przez swoje działanie przeciwzapalne GKS wpływają korzystnie na ustrój wygaszając nadmiernie nasilony odczyn, który może prowadzić do uszkodzenia wielu narządów aż do wystąpienia niewydolności wielonarządowej ( multiorgan disfunction syndrome – MODS). Z drugiej strony liczni autorzy uważają, że GKS powodując upośledzenie aktywności nieswoistych mechanizmów obronnych oraz wytłumienie odpowiedzi immunologicznej, mogą zwiększyć ryzyko nadkażenia i przyczynić się do zwiększenia śmiertelności. Uważają też, że GKS aktywują apoptozę wielu komórek biorących udział w odpowiedzi immunologicznej. [4,5,6,7,8,9]. Do tej pory nie ustalono w sposób jednoznaczny, czy zastosowanie GKS w warunkach klinicznych może przynieść wyraźnie korzystne efekty.
Odpowiedź ustroju na uraz ma charakter dynamiczny i może przebiegać w trzech fazach. Początkowo w rejonie oddziaływania czynników szkodliwych rozwija się reakcja zapalna o charakterze miejscowym ( local inflammatory reaction syndrome – LIRS). Stopień nasilenia działania bodźca szkodliwego odgrywa tu decydującą rolę. Początkowo LIRS znajduje się pod kontrolą mechanizmów regulujących ustroju i zmierza do przywrócenia homeostazy. Czynniki patogenne uwolnione w tym okresie prowadzą do kontrolowanej przez organizm odpowiedzi humoralnej i komórkowej. We wczesnej fazie LIRS, GKS regulując aktywność cytokin prozapalnych korzystnie wpływają na odporność komórkową, a limfocytom T ułatwiają rozpoznawanie antygenów. Biorą one również udział w różnicowaniu, dojrzewaniu i aktywacji limfocytów B, przez co stymulują je do wydzielania wszystkich rodzajów immunoglobulin. Zachodzące procesy zapalne mobilizują zatem mechanizmy obronne ustroju i początkowo wykazują działanie korzystne. W okresie tym, zwanym efektem uwalniania ( spill over efect), obserwuje się wydzielanie wielu białek osocza, w tym nieswoistego białka C-reaktywnego (CRP), składników dopełniacza, wzrost aktywności kinin osoczowych, czynników aktywujących krwinki płytkowe oraz uwalnianie tlenku azotu i wolnych rodników tlenowych. Szczególnie ważną rolę przypisuje się cytokinom prozapalnym. Uważa się, że większość objawów wywołanych działaniem urazu na ustrój jest wyrazem układowego działania cytokin. Duża śmiertelność obserwowana w ZS wynika najprawdopodobniej z destruktywnego wpływu na organizm niekontrolowanych reakcji zapalnych zapoczątkowanych i pobudzanych przez cytokiny. Już we wczesnym okresie ZS są one wydzielane w sposób gwałtowny. Najważniejszą rolę odgrywają tu interleukina 1beta (IL-1 beta), interleukina 6 (IL-6), czynnik martwiczy guza ( Tumor Necrosis Factor – TNF-alfa) oraz jego rozpuszczalne receptory – p55 i p75 ( soluble TNF Receptors – sTNF-R) [1,7,10,11,12,13]. TNF-alfa jest cytokiną aktywującą kaskadę mediatorów reakcji zapalnej. Udokumentowano, że w niepobudzonych monocytach stwierdza się niski poziom TNF-alfa i jego matrycowego RNA. Natomiast po stymulacji makrofagów przez LPS dochodzi do powielania mRNA i znacznej jego akumulacji z jednoczesnym wzrostem transkrypcji i translacji [14]. Drogą wzmożenia ekspresji genów dochodzi do wzbudzenia jądrowych czynników wpływających na transkrypcję genów kodujących wydzielanie cytokin i do uwolnienia w ciągu kilku minut dojrzałej cytokiny. W tej sytuacji szczególnego znaczenia nabiera fakt, że już małe dawki steroidów hamują translację mRNA – TNF-alfa. Przez spowodowanie wzrostu stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP drogą zahamowania fosfodiesterazy prowadzą one do zmniejszenia ilości TNF-alfa. Aczkolwiek hamujący wpływ na poziomie transkrypcji aminokwasów wykazują także niektóre inhibitory cyklooksygenazy jak pentoksyfilina, to głównym inhibitorem jest deksametazon [14,15,16,17,18,19]. Glikokortykosteroidy niewątpliwie hamują wydzielanie TNF-alfa w rozwijającej się posocznicy, ale nie jest to równoznaczne ze zmniejszeniem odsetka zgonów.
Efekt biologiczny działania cytokin zależy od połączenia się jej ze swoistym receptorem na powierzchni komórki oraz od dalszego przekazania sygnału do jądra komórkowego. Natomiast GKS łącząc się z receptorami tworzą kompleksy immunologiczne, które hamują transkrypcję w jądrze komórkowym i tą drogą uniemożliwiają generowanie cytokiny. Kompleksy te powodują zahamowanie przekazywania sygnału pobudzenia jądrowego ( signaling).
Liczne badania dokumentują wiodącą rolę czynnika jądrowego kappa B (NFkappaB) w procesie przekazywania sygnału do jądra komórkowego. Czynnik ten początkowo, w nie pobudzonej komórce, znajduje się w stadium inhibicji. Wynika to ze związania NFkappaB z jego inaktywatorem I kappa B. Następnie w cytoplazmie komórki przy współdziałaniu kinaz dochodzi do procesów jego fosforylacji, a w konsekwencji do dysocjacji i uaktywnienia. Zjawisko to ma kluczowe znaczenie w początkowych etapach rozwoju reakcji zapalnej [15,16,17,18,19]. Rola GKS polega w tym procesie na tym, że przyczyniają się do sekrecji czynnika inhibicyjnego kappa B i w ten sposób wykazują silne działanie hamujące wydzielanie NFkappaB. GKS drogą tą wtórnie nie tylko łagodzą cytotoksyczne oddziaływanie kachektyny (TNF-alfa), ale również blokują jej funkcję aktywującą kaskadę cytokin [14,15,16].
Nie budzi dziś wątpliwości fakt łatwego przenikania GKS przez błonę komórkową do cytoplazmy i wiązania się ze swoistym białkiem receptorowym, które wykryto w większości komórek organizmu ludzkiego [20]. Receptor ten w postaci nieaktywnej ma złożoną budowę i składa się głównie z białka wstrząsu cieplnego ( heat shock protein – hsp90), immunofiliny i białek stabilizujących. Uważa się, że efekt biologiczny działania GKS na komórkę efektorową w dużym stopniu zależy od syntezy tego właśnie białka. Natomiast dysocjacja hsp90 jest warunkiem połączenia glikokortykosteroidu z receptorem (21). Białko wstrząsu cieplnego pełni zatem funkcję zabezpieczającą przed wniknięciem receptora do jądra.
W rozwoju ostrej reakcji zapalnej szczególną rolę pełnią neutrofile. Pod wpływem uwolnionych mediatorów dochodzi do ich aktywacji ( priming) i wędrówki do ogniska zakażenia. Tam wraz z licznymi komórkami jak monocyty/makrofagi, fibroblasty, komórki tuczne, komórki śródbłonka naczyń oraz limfocyty B i T wydzielają cytokiny prozapalne. Początkowo powstają one w sposób parakrynny w ognisku objętym zakażeniem i tam wywołują reakcję miejscową, natomiast po przedostaniu się do krwi są odpowiedzialne za objawy ogólnoustrojowe. W miarę rozwoju reakcji zapalnej ilość cytokin szybko narasta. Cytokiny te, wywołując zmiany na powierzchni śródbłonków naczyniowych, sprzyjają migracji i diapedezie makrofagów do przestrzeni pozanaczyniowej oraz powodują wzrost indeksu fagocytarnego i wzmożenie zdolności zabijania wewnątrzkomórkowego bakterii. Wiąże się z tym degranulacja ziarnistości wtórnych neutrofilów z uwalnianiem licznych enzymów lizosomalnych. Po okresie nadreaktywności dochodzi do depresji układu immunologicznego z upośledzeniem czynności limfocytów B i T. Obniża się zwłaszcza liczba i czynność komórek supresorowych T. Dochodzi do zmniejszenia aktywności chemotaktycznej oraz zdolności fagocytarnej neutrofilów. Z drugiej strony po przejściowej neutropenii wzrasta w wyniku redystrybucji krwinek białych przy współudziale GKS ich liczba w ognisku zapalnym [4,6,25,26].
Obecność w krążeniu dużych ilości mediatorów reakcji zapalnej przyczynia się do zburzenia równowagi pomiędzy mechanizmami obronnymi (CARS), a uogólnioną reakcją zapalną (SIRS). Stan ten jest określony jako mieszana reakcja zapalna ( mixed inflamatory reaction syndrome). Początkowo chwiejna równowaga istniejąca pomiędzy reakcjami prozapalnymi i przeciwzapalnymi ulega zachwianiu. Faza ta trwa krótko i przechodzi w trzeci okres – uogólnionej reakcji zapalnej (SIRS).
W przypadku rozwoju uogólnionej reakcji zapalnej dynamika uwalniania mediatorów prozapalnych jest bardzo duża, ale jednocześnie uwalniane są kolejne inhibitory stanu zapalnego, które unieczynniają krążące cytokiny [7,10,17,20,22]. Makrofagi wzbudzane przez TNF-alfa wydzielają do krążenia prostaglandynę E2 (PGE2), która w małych stężeniach stymuluje dalsze wydzielanie TNF-alfa, natomiast duże jej ilości działają inhibicyjnie w stosunku do kachektyny [27]. Ponadto makrofagi są pobudzane do „złuszczania” ( shedding) ze swej powierzchni receptorów dla TNF-alfa typu I (p55) oraz typu II (p75) [27,28]. Krążące w osoczu rozpuszczalne receptory i prostaglandyna E2 wspólnie wykazują działanie hamujące w stosunku do cytotoksyczności TNF-alfa, tworząc pętle hamowania zwrotnego. Natomiast w stosunku do IL-1beta GKS zwiększają ekspresję jej receptorów. Takie zwiększenie potencjalnej aktywności receptorów IL-1beta pozwala na uwidocznienie działania tej interleukiny nawet przy niskich stężeniach. Udokumentowano, że w zależności od stężenia cytokin i ekspresji ich receptorów powierzchniowych na komórce efektorowej GKS posiadają zdolność potęgowania lub hamowania ich aktywności. Udokumentowano też hamujący wpływ GKS na uwalnianie wielu mediatorów zapalenia, jak GM-CSF, CSF, IL-1,2,3,4,5,6,8,11,12,13, syntetazy tlenku azotu, fosfolipazy A2, cyklooksygenazy oraz receptora neuropeptydowego Nk-1.Wśród białek przeciwzapalnych wrażliwych na działanie GKS szczególne znaczenie odgrywa lipokortyna-1, endopeptydazy, endonukleazy i leukocytarny czynnik hamujący powstawanie protein [29].

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Hubl W., Wolfbauer G., Streicher J.: Differential expression of tumor necrosis factor receptor subtypes on leukocytes in systemic inflammatory response syndrome. Critical Care Medicine 1999, 27, 319-324.
2. Calvano S.E., van der Poll T., Coyle S.M.: Monocyte tumor necrosis factor receptor levels as a predictor of risk in human sepsis. Archives of Surgery 1996, 131, 434-437.
3. Takala A., Jousela I., Olkkola K.T.: Systemic inflammatory response syndrome without systemic inflammation in acutely ill patients admitted to hospital in a medical emergency. Clinical Science (London) 1999, 96, 287-295.
4. Tchórzewski H.: TNF-a (kachektyna) jako limfokina regulacyjna. Acta Haematologica Polonica 1994, 25, Supl. 1, 56-61.
5. Chang C.K., Llanes S., Schumer W.: Effect of dexamethasone on NF-kB activation, tumor necrosis factor formation, and glucose dyshomeostasis in septic rats. Journal of Surgical Research 1997, 72, 141-145.
6. Bohuslav J., Kravchenko V.V., Parry G.C.: Regulation of an essential innate immune response by the p50 subunit of NF-kappaB. Journal of Clinical Investigation 1998, 102, 1645-1652.
7. Baumann H., Gauldie J.: The acute phase response. Immunology Today 1994, 15, 74-80.
8. Comstock K.L., Krown K.A., Page M.T.: LPS-induced TNF-alpha release from apoptosis in rat cardiomyocytes: obligatory role for CD14 in mediating the LPS response. Journal of Molecular and Cellular Cardiology 1998, 30, 2761-2775.
9. Schleimer R.P.: Inhibition of inflamatory cell recriuitments by glicocorticoids: cytokines as primary targets. American Academy of Allergy and Asthma Meeting 1997. San Francisco, Rhone-Poulenc Rohrer Symposium, 5-24.
10. Torok K., Nemeth K., Erdo F.: Measurement and drug induced modulation of interleukin-1 level during zymosan peritonitis in mice. Inflammatory Research 1995, 44, 248-252.
11. Refsum S.E., Halliday M.I., Campbell G.: Modulation of TNF alpha and IL-6 in a peritonitis model using pentoxifylline. Journal of Pediatric Surgery 1996, 31, 928-930.
12. Alaaeddine N., Di-Battista J.A., Pelletier J.P.: Inhibition of tumor necrosis factor alpha – induced prostaglandin E2 production by the antiinflammatory cytokines interleukin-4, interleukin-10, and interleukin-13 in osteoarthritic synovial fibroblasts: distinct targeting in the signaling pathways. Arthritis and Rheumatism 1999, 42, 710-718.
13. Modzelewski B.: Release of tumor necrosis factor alpha and its soluble receptor p55 in clinical septic syndrome. Archivum Immunology and Therapy Experimentalis 1997, 45, 213-219.
14. Battafarano R.J., Burd R.S., Kurrelmeyer K.M.: Inhibition of splenic macrophage tumor necrosis factor alpha secretion in vivo by antilipopolysaccharide monoclonal antibodies. Archives of Surgery 1994, 129, 179-180.
15. Modzelewski B., Markert R.: Znaczenie rozpuszczalnego receptora tumor necrosis factor w rozwoju zespołu septycznego. Polski Przegląd Chirurgiczny 1997, 69, 319-324.
16. Echtenacher B., Hultner L., Mannel D.N.: Cellular and molecular mechanisms of TNF protection in septic peritonitis. Journal of Inflammatory 1995-96, 47, 85-89.
17. Getting S.J., Flower L.J., Perretti M.: Inhibition of neutrophil and monocyte recruitment by endogenous and exogenous lipocortin-1. British Journal of Pharmacology 1997,120 ,1075-1082.
18. Leeper-Woodford S.K., Detmer K.: Acute hypoxia increases alveolar macrophage tumor necrosis factor activity and alters NF-kappaB expression. American Journal of Physiology 1999, 276, L909-L916.
19. Bohuslav J., Kravchenko V.V., Parry G.C.:Regulation of an essential innate immune response by the p50 subunit of NF-kappaB. Journal of Clinical Investigate 1998, 102,1645-1652.
20. Martinez M.A., Pena J.M., Fernandez A.: Time course and prognostic significance of hemostatic changes in sepsis: relation to tumor necrosis factor alpha. Critical Care Medicine 1999, 27, 1303-1308.
21. Barnes P.J.: Molecular mechanism of steroid activation in asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology 1996, 97, 159-168.
22. Nozoe T., Matsumata T., Kitamura M.: Significance of preoperative elevation of serum C-reactive protein as an indicator for prognosis in colorectal cancer. American Journal of Surgery 1998, 176, 335-338.
23. Wu C.C., Liao M.H., Chen S.J.: Pentoxifylline improves circulatory failure and survival in murine models of endotoxemia. Europen Journal of Pharmacology 1999, 373, 41-49.
24. Arons M.M., Wheeler A.P., Bernard G.R.: Effects of ibuprofen on the physiology and survival of hypothermic sepsis. Ibuprofen in Sepsis Study Group. Critical Care Medicine 1999, 27, 699-707.
25. Mercer-Jones M.A., Hadjiminas D.J., Heinzelmann M.: Continuous antibiotic treatment for experimental abdominal sepsis: effects on organ inflammatory cytokine expression and neutrophil sequestration. British Journal of Surgery 1998, 85, 385-389.
26. Mercer-Jones M.A., Shrotri M.S., Heinzelmann M.: Regulation of earlyperitoneal neutrophil migration by macrophage inflamatory protein-2 and mast cells in experimental peritonitis. Journal of Leukocyte. Biology 1999, 65, 249-255.
27. Oberhoffer M., Karzai W., Meier-Hellmann A.: Sensitivity and specificity of various markers of inflammation for the prediction of tumor necrosis factor–alpha and interleukin-6 in patients with sepsis. Critical Care Medicine 1999, 27, 1814-1818.
28. Ajuebor M.N., Gibbs L., Flower L.J.: Investigation of the functional role played by the chemokine monocyte chemoattractant protein-1 in interleukin-1 induced murine peritonitis. British Journal of Pharmacology 1998, 125, 319-326
29. Barber A.E., Coyle S.M., MaranoM.A., Fisher E., Calvano S.E.,Fong Y.,Moldawer L.L., Lowry S.A.: Glucocorthycoid therapy alter hormonal and cytokine response to endotoxin in man. Journal of Immunology 1993, 150, 1999-2006.
30. Clark M.A., Plank L.D., Connolly A.B.: Effect of a chimeric antibody to tumor necrosis factor–alpha on cytokine and physiologic response in patients with severe sepsis – randomized, clinical trial. Critical Care Medicine 1998, 26, 1650-1659.
31. Pinckard, K.J., Sheehan K. C., Arthur C.D.: Constitutive shedding of both p55 and p75 murine TNF receptors in vivo. Journal of Immunology 1997, 157, 3869-3873.
32. Saladino R., Garcia C., Thompson C.: Efficacy of recombinant neutralizing protein in rabbits with Escherichia coli sepsis. Circulatory Shock 1994, 42, 104-110.
33. Yaffe M.B., Xu J., Burke P.A.: Priming of the neutrophill respiratory burst is species-dependent and involves MAP kinase activation. Surgery 1999, 126, 248-254.
34. Saladino R.A., Stack A.M., Thompson C.: High-dose recombinant endotoxin neutralizing protein improves survival in rabbits, with Escherichia coli sepsis. Critical Care Medicine 1996, 24, 1203-1207.
35. Lopez-Aguirre Y., Paramo J.A.: Endothelial cell and hemostatic activation in relation to cytokines in patients with sepsis. Thrombosis Research 1999, 94, 95-101.
36. Egerman R.S., Mercer B. M., Doss J.L.: A randomized controlled trial of oral and intramuscular dexamethasone in prevention of neonatal respiratory distrese syndrome. American Journal of Obsterics and Gynecolgy 1998, 179, 1120-1123.
37. Getting S.J., Flower L.J., Perretti M.: Inhibition of neutrophil and monocyte recruitment by endogenous and exogenous lipocortin-1. British Journal of Pharmacology 1997, 120(6), 1075-1082.
38. Topley N., Petersen M.M., Mackenzie R.: Human peritoneal mesothelial cell prostaglandin synthesis: induction of cyclooxygenase mRNA by peritoneal macrophage-derived cytokines. Kidney International 1994, 46, 900-909.
39. Rue C.A., Mortensen R.F., Marsh C.B.: Acute phase levels of C-reactive protein enhance IL-1b and IL-1ra production by human blood monocytes, but inhibit IL-1b and IL-1ra production by alveolar macrophages. Journal of Immunology 1996, 156, 1594-1600.
40. Zamir O., Hasselgreen P.O., Kukel S.L.:Evidence that tumor necrosis factor participates in the regulation of muscle proteolysis during sepsis. Archives of Surgery 1992, 127, 163-170.
41. Ciesielski L., Modzelewski B.: Pathogenesis and treatment of multiorgan failure dysfunction syndrome in shock. Annales Academiae Medicensis Bialostocensis 1995, 40, 1, 13-24.
42. Habenich A.J.R., Janssen-Timmen U.,Ziegler R., Schetter G.: Lipoproteins and their function. Clinical Investigation 1994, 72, 639-644.
Adres do korespondencji:
Klinika Chirurgii Ogólnej i Transplantacyjnej
SPZOZ Szpital Kliniczny nr 1
ul. Kopcińskiego 22
90-153 Łódź

Anestezjologia Intensywna Terapia 3/2001