Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Postępy Nauk Medycznych » 5/2009 » Przewlekła obturacyjna choroba płuc
- reklama -
Usługi na jak najwyżym poziomie - serwis narciarski Warszawa


- reklama -
Pobierz odtwarzacz Adobe Flash Player
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 5/2009, s. 340-344
*Agnieszka Jasik, Ewa Marcinowska-Suchowierska

Przewlekła obturacyjna choroba płuc

Chronic obturative pulmonary disease
Klinika Medycyny Rodzinnej i Chorób Wewnętrznych Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Ewa Marcinowska-Suchowierska
Streszczenie
W artykule przedstawiono zaktualizowaną wiedzę na temat etiologii, diagnostyki i sposobów leczenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Podstawowym sposobem leczenia zaostrzeń POChP jest stosowanie wziewnych bronchodilatatorów i glikokortykoidów. Antybiotyki stosujemy tylko w niektórych przypadkach zaostrzeń, a nie rutynowo. Jednym z ważnych zadań w leczeniu zaostrzenia POChP jest leczenie schorzeń współistniejących, głównie sercowo-naczyniowych.
Summary
The article provides up-to-date information on the etiology, diagnosis and methods for treatment of chronic obturative pulmonary disease (COPD). The basic method of treatment of COPD exacerbations is the use of inhaled bronchodilators and corticoids. The antibiotics should be used in some cases of exacerbations, but not routinely. One of the important points in acute exacerbation of COPD is treatment of co-morbidities especially cardiovascular disease.
WPROWADZENIE
Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) jest poważnym problemem medycznym i społecznym. Nieuchronnie prowadzi do inwalidztwa oddechowego i śmierci. Na dzień dzisiejszy jest schorzeniem nieuleczalnym. Według danych WHO na umiarkowaną lub ciężką postać POChP choruje około 80 milionów ludzi na świecie, a w 2005 r. zmarło na nią ponad 3 miliony (1). W Polsce na POChP choruje ponad 20% populacji powyżej 40. roku życia. Jest to obecnie czwarta co do częstości przyczyna zgonów w Polsce i na świecie (2).
Obowiązujące w praktyce klinicznej zalecenia dotyczące diagnostyki i leczenia tej choroby zawarte są w wytycznych opracowanych przez Polskie Towarzystwo Ftyzjopulmonologiczne w 2004 r. oraz w aktualizowanych co rok raportach GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease). Ostatnia taka aktualizacja odbyła się w listopadzie 2008 r. (3).
Według definicji zamieszczonej w raporcie GOLD, POChP jest schorzeniem charakteryzującym się niecałkowicie odwracalnym ograniczeniem przepływu powietrza w drogach oddechowych, z równoczesnym występowaniem zmian pozapłucnych, które są następstwem choroby i mają istotny wpływ na jej przebieg (4).
Występowanie POChP jest ściśle związane z nałogiem palenia tytoniu, ale jednocześnie wiadomo, że nie u każdego palacza dojdzie do rozwoju POChP (zachorowuje tylko ok. 25% osób palących). Około 30% chorych na POChP to ludzie, którzy nigdy nie palili tytoniu. Pewną rolę (w tym ostatnim przypadku) może odgrywać narażenie na dym tytoniowy, czyli tzw. palenie bierne. Osoby niepalące należy więc koniecznie zapytać o bierną ekspozycję na dym tytoniowy w domu albo w pracy. Pozostałe przyczyny, jak wpływ szkodliwych pyłów i gazów występujących w środowisku oraz czynniki genetyczne (np. niedobór alfa1 antytrypsyny) lub nabyte w życiu płodowym mają niewielki udział.
Patogeneza choroby wynika z toczącego się przewlekle procesu zapalnego o charakterze neutrofilowym oraz z zaburzeń równowagi proteazowo-antyproteazowej, zapoczątkowanych przez substancje szkodliwe zawarte głównie w dymie tytoniowym (3, 4).
Aktualnie zwraca się uwagę na systemowe oddziaływanie procesu chorobowego i objęcie nim nie tylko układu oddechowego, ale i narządów pozapłucnych. W związku z tym zmienia się podejście kliniczne do POChP, która jest postrzegana jako zapalna choroba ogólnoustrojowa i wielonarządowa (5).
OBRAZ KLINICZNY POCHP
Różnorodny obraz kliniczny POChP zależy od nasilenia objawów płucnych, pozapłucnych i od występowania chorób współistniejących, a nie wyłącznie od ograniczenia przepływu powietrza w drogach oddechowych. Objawy płucne to kaszel, duszność i pogorszenie wydolności fizycznej. Do głównych zmian pozapłucnych zaliczamy: zaburzenia stanu odżywienia, zmniejszenie masy i osłabienie siły mięśni szkieletowych, zaburzenia ze strony układu nerwowego, zmiany w układzie krążenia, zmniejszenie gęstości tkanki kostnej, przewlekłą niedokrwistość normocytową, zaburzenia endokrynologiczne.
POChP występuje głównie u wieloletnich palaczy w wieku> 50. roku życia, dlatego często spotyka się u nich inne choroby związane zarówno z paleniem tytoniu, jak i z wiekiem.
Wśród chorób współistniejących z POChP wymienić należy: schorzenia sercowo-naczyniowe (np. choroba wieńcowa, zawał serca, nadciśnienie tętnicze, udar i przemijające niedokrwienie mózgu, niedokrwienie kończyn dolnych, niewydolność serca, nadciśnienie płucne), cukrzycę typu 2, lęk i depresję, zaburzenia snu, refluks żołądkowo-przełykowy.
Zaawansowanie i wpływ tych chorób na ogólny stan zdrowia jest różny u poszczególnych osób i zmienia się w czasie (3, 4, 6, 7).
DIAGNOSTYKA POChP
Rozpoznanie POChP, podobnie jak w przypadku innych schorzeń, można stwierdzić na podstawie przeprowadzonego wywiadu, badania fizykalnego i wykonanych badań dodatkowych.
U chorego zgłaszającego przewlekłą duszność, przewlekły kaszel z odkrztuszaniem plwociny i/lub narażeniem na czynniki ryzyka, w tym szczególnie palenie papierosów, powinno się brać pod uwagę rozpoznanie POChP, które należy potwierdzić wykonaniem badania spirometrycznego, wykrywającego nieodwracalną po lekach rozkurczowych obturację.
Spirometria jest więc podstawowym badaniem dodatkowym pozwalającym stwierdzić istnienie przewlekłej obturacji (brak normalizacji wskaźnika odsetkowego FEV1% FVC po leku rozkurczowym), co warunkuje rozpoznanie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.
Biorąc za podstawę pomiary uzyskane w spirometrii oraz zgłaszane przez chorego objawy kliniczne, GOLD wyróżniło cztery stopnie zaawansowania POChP: stopień I – łagodna postać POChP (FEV1% FVC<70%, FEV1 w normie + duszność wysiłkowa); stopień II – umiarkowana postać POChP (FEV1% FVC<70%, 50% ≤ FEV1<80% wartości należnej + narastanie objawów: kaszel, odkrztuszanie plwociny, duszność wysiłkowa); stopień III – ciężka postać POChP (FEV1% FVC<70%, 30% ≤ FEV1<50% wartości należnej + nasilenie objawów i powtarzające się zaostrzenia); stopień IV – bardzo ciężka postać POChP (FEV1% FVC<70%, FEV1<30% wartości należnej lub FEV1<50% wartości należnej + niewydolność oddechowa lub kliniczne objawy prawokomorowej niewydolności serca; częste zaostrzenia, które mogą być zagrożeniem życia).
W diagnostyce POChP wskazane jest również wykonanie przynajmniej następujących badań: rtg klatki piersiowej (wykluczenie nieprawidłowości), gazometrii (ocena wydolności oddechowej), morfologii krwi (ocena niedokrwistości lub policytemii), EKG i/lub ECHO serca (ocena wydolności prawej komory) (3, 4). Należy pamiętać, że istnieją stany, które nasilają lub mają podobne objawy jak w POChP. Najczęstsze z nich to: zaostrzenie niewydolności serca, zapalenie płuc, odma opłucnowa, płyn w jamie opłucnej, zatorowość płucna, zaburzenia rytmu serca, zawał mięśnia sercowego.
LECZENIE STABILNEJ POSTACI POChP
Wśród sposobów leczenia POChP można wyróżnić:
1. profilaktykę,
2. farmakoterapię,
3. tlenoterapię,
4. wentylację mechaniczną inwazyjną i nieinwazyjną,
5. leczenie chirurgiczne,
6. rehabilitację i edukację chorego.
Główne cele leczenia chorego na POChP to: zapobieganie postępowi choroby, poprawa funkcji układu oddechowego, łagodzenie objawów, zwiększenie tolerancji wysiłku, zapobieganie zaostrzeniom i ich leczenie, zapobieganie powikłaniom i ich leczenie, poprawa ogólnego stanu zdrowia, zmniejszenie śmiertelności.
Profilaktyka w POChP
Profilaktyka w POChP polega przede wszystkim na zwalczaniu nałogu palenia papierosów. U wszystkich chorych zalecane są również szczepienia przeciw grypie, a u osób powyżej 65. roku życia poliwalentna szczepionka przeciwko pneumokokom.
U wielu pacjentów w trakcie trwania choroby dochodzi do spadku masy ciała. Wynika to z trudności w przyjmowaniu posiłków z powodu duszności, z osłabionego wchłaniania z przewodu pokarmowego wynikającego z hipoksji oraz zwiększonego zapotrzebowania energetycznego spowodowanego wzmożoną pracą mięśni oddechowych. Chorzy, którzy mają niedowagę znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka zgonu. Właściwe leczenie żywieniowe zmniejsza to zagrożenie.
Farmakoterapia w POChP
Podstawę farmakoterapii stanowią leki rozszerzające oskrzela, podawane drogą wziewną. Wybór między β2-mimetykiem, cholinolitykiem, metyloksantyną i terapią kombinowaną zależy od dostępności leków, indywidualnej odpowiedzi każdego chorego na stosowane preparaty oraz od ich działań niepożądanych. Regularne leczenie długodziałajacymi bronchodilatatorami jest efektywniejsze i wygodniejsze niż stosowanie preparatów krótkodziałających. Kombinacja leków rozszerzających oskrzela z różnych grup może poprawić skuteczność i zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych, związanych ze zwiększaniem dawki pojedynczych bronchodilatatorów.
Aktualnie jako leki rozszerzające oskrzela pierwszego rzutu polecane są na równi β2-mimetyki i cholinolityki. Metyloksantyny zaliczane są do leków drugiego rzutu.
Stosowane glikokortykoidy wziewne w leczeniu POChP nadal budzą wiele kontrowersji, ale w ostatnich latach osiągnięto pewien konsensus. Regularne stosowanie sterydów wziewnych wprawdzie nie poprawia FEV1, ale redukuje częstość zaostrzeń POChP i poprawia jakość życia u pacjentów z FEV1 poniżej 50%. Zalecane są więc jako leki kolejnego rzutu u pacjentów z ciężkim i bardzo ciężkim POChP oraz u chorych, u których występują częste zaostrzenia. Należy pamiętać, że nagłe przerwanie przyjmowania glikokortykoidów wziewnych może spowodować zaostrzenie choroby. Do najlepiej przebadanych w POChP sterydów wziewnych należą: beklometazon, budezonid, triamcynolon i flutikazon.
Stosowanie łączne sterydu wziewnego i długodziałającego β2-mimetyku jest skuteczniejsze niż każdego z tych preparatów oddzielnie. Terapia kombinowana nie zmniejsza jednak śmiertelności z powodu POChP, może nawet powodować wzrost częstości występowania zapaleń płuc, co potwierdzają opublikowane wyniki w badaniu TORCH. Do najlepiej zbadanych preparatów złożonych należy formoterol/budezonid i salmeterol/flutikazon.
Przewlekłe stosowanie doustnych glikokortykoidów w leczeniu POChP nie jest uzasadnione. Poza wieloma znanymi działaniami niepożądanymi wynikającymi z przewlekłej sterydoterapii należy zwrócić uwagę na miopatię posterydową. POChP jako choroba systemowa wiąże się z uszkodzeniem mięśni obwodowych i oddechowych, a przewlekłe stosowanie glikokortykosteroidów doustnych jeszcze potęguje te objawy i może prowadzić do rozwoju niewydolności oddechowej.
W przeciwieństwie do przewlekłego leczenia sterydami wziewnymi krótkotrwałe podawanie sterydów doustnych nie budzi kontrowersji. Zalecane są do stosowania w zaostrzeniach POChP, w dawce 30-40 mg (w przeliczeniu na prednison) podawane w jednorazowej dawce porannej przez 10-14 dni. Błędem jest stosowanie długodziałających domięśniowych preparatów triamcynolonu z uwagi na wiele działań niepożądanych związanych z takim leczeniem. W przypadku klinicznej nieskuteczności glikokortykoidów stosowanych w zaostrzeniu POChP nie należy zwiększać ich dawki, ale zastosować raczej inne leczenie, jak nieinwazyjna wentylacja mechaniczna w przypadku nasilonej hiperkapnii lub zwiększyć dawkę krótkodziałających wziewnych β2-mimetyków.
Udowodniono, że podanie doustnych sterydów w trakcie zaostrzenia skraca czas jego trwania, poprawia czynność płuc mierzoną FEV1, obniża CRP o około 60%, zmniejsza hipoksemię i ryzyko nawrotu zaostrzenia oraz skraca okres hospitalizacji (3, 4, 8, 9, 10).
Tlenoterapia w POChP
U wielu chorych wraz z postępem choroby rozwija się hipoksemia. Przy spadku ciśnienia parcjalnego tlenu do 60 mmHg zaczynają pojawiać się cechy serca płucnego głównie w postaci obrzęków obwodowych, nasila się poliglobulia i rośnie ciśnienie w krążeniu małym. W takiej sytuacji pięcioletnie przeżycie ocenia się na poniżej 50%.
Do metod leczniczych, których wpływ na przedłużenie życia chorych został udowodniony, należy domowa tlenoterapia. Główne mechanizmy, które poprawiają rokowanie u chorych z przewlekłą niewydolnością oddechową, to zmniejszenie ciśnienia w tętnicy płucnej i poprawa utlenowania serca (dzięki wzrostowi ciśnienia parcjalnego tlenu w krwi tętniczej). Tlenoterapia poprawia również jakość życia. Chorzy do domowego leczenia tlenem (DLT) są kwalifikowani na podstawie ściśle określonych kryteriów gazometrycznych. Ważne jest, aby kierowany do Poradni DLT pacjent, otrzymywał maksymalne leczenie farmakologiczne i nie był w okresie zaostrzenia choroby (3, 4, 8, 11).
Wentylacja nieinwazyjna
Stanowi ona obecnie podstawę leczenia hiperkapnicznej niewydolności oddechowej. Takie leczenie możliwe jest w warunkach oddziałów internistycznych lub na OIOM-ie. Warunkiem wstępnym jest jednak współpraca chorego oraz brak dużej ilości wydzieliny w drogach oddechowych. Chorzy, u których zastosowano wentylację nieinwazyjną rzadziej wymagają intubacji i śmiertelność w tej grupie pacjentów jest mniejsza (11).
Leczenie chirurgiczne w POChP
W leczeniu chirurgicznym POChP stosuje się zabiegi zmniejszające objętość płuc (wycinanie pęcherzy rozedmowych) oraz przeszczepianie jednego lub obu płuc. Zmniejszenie objętości płuc usprawnia mechanikę oddychania. Jest wiele informacji w piśmiennictwie o bardzo wyraźnej poprawie stanu zdrowia chorego po tych zabiegach. Dziś szansa przeżycia 5-letniego po przeszczepieniu płuca wynosi około 50%. W większości ośrodków do przeszczepu nie kwalifikuje się chorych powyżej 65. roku życia (8, 11).
LECZENIE ZAOSTRZEŃ POCHP
Zaostrzenie POChP jest to nagłe zdarzenie w naturalnym przebiegu choroby, podczas którego dochodzi do nasilenia takich przewlekle występujących objawów, jak duszność, kaszel, odkrztuszanie plwociny, wykraczające poza normalną dzienną zmienność i wymagające zmiany leczenia farmakologicznego.
Przyczyną ponad 70% zaostrzeń w POChP są zakażenia, z czego 50-70% wywołują bakterie. Najczęstszymi patogenami są: H. influenzae, S. pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa oraz drobnoustroje atypowe. Najsilniejszą odpowiedź zapalną wywołuje P. aeruginosa i H. influenzae. Typowe objawy infekcyjnego zaostrzenia POChP to: nasilenie duszności, nasilenie kaszlu, zwiększona objętość odkrztuszanej plwociny oraz zmiana jej charakteru ze śluzowego na ropny. Za bakteryjną etiologią zaostrzenia choroby przemawia występowanie albo wszystkich ww. objawów klinicznych, albo co najmniej dwóch, w tym ropnej plwociny.
W przypadku zakażeń wirusowych dominują takie objawy ze strony górnych dróg oddechowych jak: wodnisty katar, zapalenie gardła, bóle kostno-mięśniowe, gorączka. Łagodne zaostrzenia choroby z objawami typowymi dla etiologii wirusowej nie wymagają antybiotykoterapii. Należy przede wszystkim zastosować zintensyfikowane leczenie objawowe; w przypadku braku poprawy można dołączyć glikokortykoidy doustne. Wskazaniem do stosowania antybiotyków w zaostrzeniu POChP wg European Respiratory Society (ERS) są objawy zaostrzenia o etiologii bakteryjnej i ciężkie zaostrzenie wymagające zastosowania wentylacji mechanicznej.
O konieczności hospitalizacji chorego z zaostrzeniem POChP decyduje:
1. wyraźny wzrost nasilenia objawów, a zwłaszcza nagła duszność spoczynkowa;
2. ciężkie POChP w wywiadach;
3. wystąpienie nowych objawów jak obrzęki, sinica;
4. nieskuteczne leczenie zaostrzenia w domu;
5. nowopowstałe zaburzenia rytmu serca;
6. niepewne rozpoznanie;
6. starszy wiek;
7. niewystarczająca opieka domowa.
W leczeniu ambulatoryjnym zaostrzeń POChP o etiologii bakteryjnej zalecane są: amoksycylina z kwasem klawulonowym (2x1 g), cefalosporyny drugiej generacji (np. cefuroksym 2x500 mg), cefalosporyny trzeciej generacji (np. ceftibuten 1x400 mg) lub makrolidy (klaritromycyna 2x500 mg, azitromycyna 1x500 mg – pierwsza dawka, a następnie przez 4 dni 1x250 mg lub 1x500 mg przez 3 dni). W przypadku chorych hospitalizowanych z powodu ciężkiego zaostrzenia stosuje się antybiotykoterapię parenteralną.
Jednym z pięciu głównych patogenów odpowiedzialnych za zakażenie bakteryjne w POChP jest P. aeruginosa. Zakażenie tą bakterią należy brać pod uwagę w przypadku chorych niedawno hospitalizowanych, często leczonych antybiotykami (4 kursy leczenia w ciągu ostatniego roku), z ciężkim zaostrzeniem POChP, z FEV1 poniżej 35%. W tym przypadku antybiotykami pierwszego rzutu są ciprofloksacyna 2x500 mg lub lewofloksacyna (1 lub 2x500 mg). Pacjenci hospitalizowani otrzymują antybiotyki parenteralnie.
W leczeniu zaostrzeń, jak wspomniano wyżej, stosowanie systemowych glikokortykoidów wskazane jest przez okres nie dłuższy niż 10-14 dni. Oprócz tego należy stosować leki bronchodilatacyjne w formie wziewnej oraz mukolityki, a w warunkach szpitalnych również tlenoterapię.
W przypadku wystąpienia zaostrzenia przed włączeniem leczenia zawsze należy różnicować jego etiologię (4, 12, 13).
PODSUMOWANIE
Przewlekła obturacyjna choroba płuc stanowi nadal duży problem zdrowotny, ekonomiczny i społeczny. Jej główną przyczyną jest palenie papierosów zarówno czynne, jak i bierne. Rozpoznanie POChP musi być potwierdzone spirometrią. Choroba ta jest nadal nieuleczalna i nieuchronnie prowadzi do śmierci. Leki, którymi dysponujemy mają działanie głównie objawowe. Pewną nadzieję na przełom w leczeniu POChP dają wyniki niedawno opublikowanego badania UPLIFT, w którym chorzy byli leczeni tiotropium (długodziałający cholinolityk). Dotychczas jedyną metodą powstrzymującą spadek FEV1 było wczesne zaprzestanie palenia tytoniu. Z badania UPLIFT wynika, że jak dotychczas jedynym lekiem mającym takie działanie jest tiotropium. Najważniejszą obserwacją wynikającą z tego badania jest stwierdzenie zmniejszenia śmiertelności chorych z POChP leczonych tiotropium (14).
W farmakoterapii postaci stabilnej i zaostrzonej POChP podstawą są wziewne β2-mimetyki i cholinolityki.
Należy pamiętać, że nie w każdym zaostrzeniu POChP wskazana jest antybiotykoterapia.
Piśmiennictwo
1. http://www.who.int/respiratory/copd/burden/en/index.html, 2008.
2. Niżankowska-Mogilnicka E i wsp.: Częstość występowania POChP i rozpowszechnienie palenia tytoniu w Małopolsce – wyniki badania BOLD w Polsce. Pol Arch Med Wewn 2007; 117: 402-10.
3. GOLD 2008. http://www.goldcopd.com
4. GOLD 2006. http://www.goldcopd.com
5. Agusti AG: COPD, a multicomponent disease: implications for management. Respiratory medicine 2005; 99: 670-82.
6. Soriano JB et al.: Patterns of Comorbidities in Newly Diagnosed COPD and Asthma in Primary Care. Chest 2005; 128: 2099-107.
7. Batura-Gabryel H: Naturalny przebieg POChP a współistnienie innych chorób. Medycyna po Dyplomie 2008; supl. nr 01/08: 16-21.
8. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Ftyzjopneumonologicznego rozpoznawania i leczenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Pneumonol Alergol Pol 2002; 70, Supl. 2: 1-44.
9. Calverley PM et al.: TORCH investigators. Salmeterol and fluticasonepropionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356 (8): 775-89.
10. Nowiński A, Górecka D: Skuteczność glikokortykosteroidów w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP). Medycyna po Dyplomie 2008; supl. nr 01/08: 27-31.
11. Halpin D, Rudolf M: Najistotniejsze informacje w skrócie. [W:] POChP. Medycyna po Dyplomie 2008; Zeszyt eduk. nr 1(4): 14-28.
12. Fangrat A: Zakażenia w przewlekłych chorobach układu oddechowego. Medycyna po Dyplomie 2008; Zeszyt eduk. nr 12(15): 57-64.
13. Barg W, Obojski A: Ciężkie zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Medycyna po Dyplomie 2008; 17/11: 97-105.
14. Tashin DP et al.: A 4-year trial of Tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359: 1543-1554.
otrzymano: 2009-03-27
zaakceptowano do druku: 2009-04-09

Adres do korespondencji:
*Agnieszka Jasik
Klinika Medycyny Rodzinnej i Chorób Wewnętrznych Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego SPSK im. Prof. W. Orłowskiego
ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa
tel.: (0-22) 628-69-50, fax (0-22) 622-79-81
e-mail: jasik@mp.pl

Postępy Nauk Medycznych 5/2009
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych

Zamów prenumeratę

Serdecznie zapraszamy do
prenumeraty naszego czasopisma.

Biuletyn Telegram*

W celu uzyskania najnowszych informacji ze świata medycyny oraz krajowych i zagranicznych konferencji warto zalogować się w naszym
Biuletynie Telegram – bezpłatnym newsletterze.*
*Biuletyn Telegram to bezpłatny newsletter, adresowany do lekarzy, farmaceutów i innych pracowników służby zdrowia oraz studentów uniwersytetów medycznych.
Strona główna | Reklama | Kontakt
Wszelkie prawa zastrzeżone © 1990-2014 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku
polityka cookies