Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 5/2009, s. 376-386
*Ewa Marcinowska-Suchowierska, Marek Tałałaj
Leczenie farmakologiczne osteoporozy
Osteoporosis – pharmacological therapy
Klinika Medycyny Rodzinnej i Chorób Wewnętrznych Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Ewa Marcinowska-Suchowierska
Streszczenie
Leczenie osteoporozy ma na celu zmniejszenie zagrożenia złamaniem. Obejmuje ono ograniczenie wpływu czynników ryzyka złamań, w tym zapobieganie upadkom oraz poprawę jakości kości z zastosowaniem terapii farmakologicznej. Leczenia wymagają osoby obciążone ryzykiem złamania osteoporotycznego większym od średniego ryzyka populacyjnego. Jego znajomość jest niezbędna do określenia progu interwencji leczniczej w każdym kraju osobno, gdyż jest wynikiem ugody i opracowań grup eksperckich, administracyjnych i ubezpieczycieli. W opracowaniu omówiono współczesne możliwości leczenia farmakologicznego, antyresorpcyjnego i anabolicznego w prewencji złamań osteoporotycznych.
Summary
The aim of osteoporosis treatment is to decrease fracture risk. It combines minimizing fracture risk factors effects including fall prevention and improvement of bone quality with applying pharmacotherapy. It is required for persons with fracture risk greater than average population risk. The knowledge of population risk is necessary to evaluate the intervention threshold in each country separately, because it is a result of agreement and guidelines developed by expert groups, administrators, and insurance companies representatives. This study presents current possibilities of pharmacological treatment of osteoporosis. Guidelines for antiresorptive and anabolic treatment in fracture prevention are described.
WPROWADZENIE
Celem leczenia w osteoporozie jest zapobieganie złamaniom kości: pierwszemu u osób, które nie doznały złamania, a następnym u tych osób, u których już wystąpiło złamanie. Leczenie osteoporozy obejmuje: ograniczenie wpływu czynników ryzyka złamań, w tym zapobieganie upadkom itp. oraz poprawę jakości kości.
Leczenie powinno być skierowane do osób, które są obciążone ryzykiem złamania powyżej ryzyka populacyjnego. Ryzyko to wynika z przyczyn klinicznych, pozaszkieletowych i szkieletowych, które oceniane łącznie (na podstawie wywiadu) określają poziom indywidualnego bezwzględnego (RB) zagrożenia złamaniem w przedziale 10-letnim (RB-10) i wyznaczają próg interwencji leczniczej.
Wysokość tego progu jest wynikiem ugody i opracowań różnych grup eksperckich, działających w oparciu o uwarunkowania ekonomiczne w swoim kraju. Wartości progu interwencji leczniczej dla złamania bliższej nasady kości udowej (bkku) określonego dla płci i wieku proponowane przez różnych autorów wahają się od 10% do 14% i 20%, a nawet 25%. Decyzja o konieczności wdrożenia leczenia farmakologicznego jest tym łatwiejsza, im indywidualne ryzyko złamania (RB-10) jest większe i im bardziej dotyczy bkku (1, 2).
W świetle danych literatury (brak pełnych opracowań polskich) wydaje się, że pacjentom przy RB-10 niższym niż 8% powinno zalecać się zdrowy styl życia, zapobieganie upadkom oraz poprawę ogólnej sprawności fizycznej (3, 4). Wysokie RB-10, tj. powyżej 14%, wymaga włączenia leczenia farmakologicznego niezależnie od wielkości masy kostnej (BMD). Przy średnim zagrożeniu złamaniem (RB-10 pomiędzy 8%-14%), o potrzebie leczenia może przesądzić wynik pomiaru BMD. Obniżona wartość BMD może przesunąć ocenę poziomu zagrożenia złamaniem powyżej 14% i zdecyduje o konieczności terapii, a prawidłowa wartość wskaże na celowość działań tylko profilaktycznych (ryc. 1) (1, 5).
Ryc. 1. Kryteria dyspensaryzacji i kwalifikacji do leczenia (26, 31).
Z dotychczasowych badań wynika, że zaistniałe złamanie jest niezależnym od BMD czynnikiem ryzyka złamania (tzn. ryzyko wystąpienia złamania rośnie – nawet przy prawidłowej BMD). Oznacza to, że leczenie farmakologiczne osteoporozy należy zastosować u wszystkich osób ze złamaniami po niewielkim urazie, zwłaszcza trzonów kręgowych, kości przedramienia, bliższego odcinka kości udowej (bez względu na wartość BMD) (1).
Terapia farmakologiczna osteoporozy wpływa na podstawowe procesy zachodzące podczas przebudowy tkanki kostnej, tj. resorpcję i/lub tworzenie kości, poprawia zatem jakość kości, zwiększając jej wytrzymałość mechaniczną i dlatego jest skuteczna (zwłaszcza leczenie antyresorpcyjne) tylko u osób z niską masą kostną.
Wprowadzenie do praktyki diagnozowania i leczenia zagrożenia złamaniami 10-letniego ryzyka złamania (RB-10), a nie diagnozowania „choroby” i wypełniania jej definicji (obniżenie BMD poniżej 2,5 odchylenia standardowego w stosunku do szczytowej masy kostnej), spowodowało jednak wymuszenie:
 poszukiwań leków zmniejszających ryzyko złamania u pacjentów z prawidłową masą kostną, u których owo ryzyko wypływa z przyczyn innych niż nadmierna resorpcja kości;
 badań nad innymi niż densytometria sposobami oceny jakości kości.
Unijne ustawodawstwo wykonało już istotny krok w tym kierunku. Europejska Agencja Medyczna (European Medicine Agency), opierając się na stwierdzonej częstości występowania złamań w grupach placebo w ramach przeprowadzonych badań klinicznych zaleca, by kryterium włączeniowym do badań nad nowymi lekami były następujące poziomy RB-10 złamania: bkku 5%-7,5%, głównych złamań osteoporotycznych pozakręgowych (bkku, Collesa, bliższy koniec ramienia, miednicy, żebra, bk piszczeli) 10%-15% oraz kręgosłupa 15%-20% (6).
Lekami zmniejszającymi ryzyko złamania, niezależnie od masy kostnej obecnie nie dysponujemy. Dlatego posługujemy się lekami, które spełniły dotychczasowe warunki rejestracji i rekomendacji leku do leczenia osteoporozy, to znaczy wykazały skuteczność w hamowaniu nowych złamań w próbie wieloośrodkowej, podwójnie ślepej, z losowo dobranymi pacjentami, pod kontrolą placebo, a wyniki zostały opublikowane w indeksowanym czasopiśmie. Metaanaliza wystandaryzowanych prób klinicznych (uznanych za dowód o najwyższej wiarygodności), oceniających wpływ badanej interwencji na ryzyko złamań, którą ostatnio przeprowadził Belgian Bone Club stanowi podstawę poniższego przeglądu (7). Opracowanie to obecnie jest szczególnie przydatne, ponieważ już wiemy, że większość złamań niskoenergetycznych ma miejsce w zakresie masy kostnej powyżej progu T-score – 2,5.
LECZENIE FARMAKOLOGICZNE – PODSTAWOWE DANE
Zasadniczym celem leczenia farmakologicznego osteoporozy jest zapobieganie złamaniom. Cel ten można realizować, wpływając na podstawowe procesy zachodzące w procesie przebudowy tkanki kostnej, tj. resorpcję (leki antyresorpcyjne) i/lub tworzenie kości (leki anaboliczne).
Skuteczność przeciwzłamaniowa leków antyresorpcyjnych jest konsekwencją zmian w cyklu remodelingu kości, w wyniku którego resorpcja jest wolniejsza od jej tworzenia, co powoduje niewielkie działanie anaboliczne związane z wytwarzaniem i mineralizacją kości przez osteoblasty, których aktywność nie jest hamowana przez leki antyresorpcyjne. Oznacza to, że leki antyresorpcyjne zapobiegają dalszej degradacji kości, nie powodują wzrostu grubości beleczek kostnych i liczby połączeń między nimi, nie pogrubiają części korowej przez przyrosty okostnowe i śródkorowe. Natomiast leki o działaniu anabolicznym stymulują głównie tworzenie nowej kości (wskutek pobudzającego działania na osteoblasty), a w mniejszym stopniu jej resorpcję, wpływają one korzystnie na makro- i mikroarchitekturę tkanki kostnej, co w ostatecznym efekcie przejawia się zmniejszeniem skłonności do złamań.
Jak już wspomniano, dotychczas warunkiem rejestracji i rekomendacji leku do leczenia osteoporozy była jego skuteczność w hamowaniu nowych złamań w próbie wieloośrodkowej, podwójnie ślepej, z losowo dobranymi pacjentami, pod kontrolą placebo. Warunek ten spełniają leki antyresorpcyjne, które działając drogą receptorową hamują aktywność resorpcyjną osteoklastów na różnych etapach ich dojrzewania. Należą do nich estrogeny/HT, niespecyficzne modulatory receptora estrogenowego (SERM) – raloksyfen, kalcytonina, a także leki anaboliczne – parathormon i stront pobudzające osteoblasty. Warunki te spełniają też działające drogą niereceptorową przez endocytozę (w czasie degradacji i resorpcji składników macierzy kostnej) bisfosfoniany – etydronian, alendronian, risedronian, ibandronian, zoledronian.
W tabeli 1 i 2 wymieniono leki zarejestrowane w Unii Europejskiej wraz z analizą ich skuteczności w hamowaniu złamań kręgów (tab. 1) i w hamowaniu złamań bkk udowej (tab. 2) u kobiet w trzech zakresach densytometrycznych: w osteopenii (T-score między -1,0 a -2,5), w osteoporozie bez złamań (T-score równe i poniżej -2,5) i w zaawansowanej osteoporozie (T-score poniżej -2,5 w obecności złamań).
Tabela 1. Skuteczność leków w hamowaniu złamań kręgów (w próbach klinicznych z pacjentkami losowo dobieranymi, leczonymi vs placebo + wapń i wit. D).
LekW osteopeniiW osteoporozie (u osób bez złamań kręgów)W zaawansowanej osteoporozie(ze złamaniami)
Raloksyfen¨¨¨
AlendronianDN¨¨
RisedronianDN¨¨
PTHDNDN¨
Ranelinian strontu¨¨¨
KalcytoninaDNDN¨
IbandronianDNDN¨
ZoledronianDNDN¨
DN – działanie nieudowodnione; - – działanie udowodnione w zaplanowanym badaniu klinicznym;  – działanie udowodnione w powtórnej analizie badania klinicznego.
Tabela 2. Skuteczność leków w hamowaniu złamań pozakręgowych, w tym bkku (w próbach klinicznych z pacjentkami losowo dobieranymi, leczonymi vs placebo + wapń i wit. D).
LekZłamania pozakręgoweZłamania bkku
w osteoporozie(u osób bez uprzednich złamań)w zaawansowanej osteoporozie(u osób z przebytymi złamaniami)w osteoporozie(u osób bez uprzednich złamań)w zaawansowanej osteoporozie(u osób z przebytymi złamaniami)
RaloksyfenDN¨DNDN
Alendronian¨¨DN¨
RisedronianDN¨DN¨
PTHDN¨DNDN
Ranelinian strontu¨ ¨¨¨
KalcytoninaDN¨DN
IbandronianDN¨DNDN
ZoledronianDN¨DNDN
DN – działanie nieudowodnione; - – działanie udowodnione w zaplanowanym badaniu klinicznym; – działanie udowodnione w powtórnej analizie badania klinicznego; – działanie udowodnione w zaplanowanym badaniu klinicznym w odrębnej podgrupie pacjentek.
LEKI ANTYRESORPCYJNE
Aktywność leków antyresorpcyjnych w hamowaniu nowych złamań jest zróżnicowana i wynosi 30-50% po 3. latach stosowania, a niektóre już w 1. roku wykazują ponad 60% skuteczność, utrzymując ją w 4. i 5. roku badania. Nie może to jednak służyć bezkrytycznemu stopniowaniu skuteczności leków antyresorpcyjnych, ponieważ były one stosowane w populacjach o różnym stopniu zaawansowania osteoporozy, czyli z innym poziomem zagrożenia złamaniami, co miało wpływ na końcowe wyniki (8).
Należy podkreślić i to, że każdy z leków antyresorpcyjnych przejawia również określoną aktywność w innych tkankach, będąc przydatnym w leczeniu innych zagrożeń zdrowotnych; np. działa na gruczoł piersiowy (przeciwnowotworowo), na naczynia krwionośne (zapobiega skutkom miażdżycy), przeciwbólowo itp. Mają one również działania uboczne a ponadto niektóre z nich wymagają specjalnej dyscypliny w przyjmowaniu leku. Znając te fakty lekarz wybiera leczenie farmakologiczne, kierując się bezpieczeństwem, skutecznością w hamowaniu złamań, korzyściami w oddziaływaniu leczniczym na inne tkanki i narządy, tolerancją leku i akceptacją jego ceny przez pacjenta, przewidywaną dyscypliną i możliwościami przyjmowania, a także kontynuowania leczenia przez pacjenta.
Zalecając leczenie antyresorpcyjne trzeba mieć świadomość, że jest ono skuteczne wyłącznie przy niskiej masie kostnej, T-score poniżej -2,0. Przed jego rozpoczęciem istnieje wymóg sprawdzenia BMD metodą DEXA w szyjce kości udowej. Powinno być stosowane łącznie z wapniem i witaminą D, niezależnie od stosowanego leku antyresorpcyjnego (9).
Hormonalna terapia zastępcza (HTZ)
Estrogeny zwalniają przyspieszony obrót kostny związany z menopauzą i zapobiegają utracie masy kostnej we wszystkich miejscach szkieletu, niezależnie od wieku i czasu trwania leczenia. Wyniki badań obserwacyjnych oraz badań z randomizacją wskazują, że estrogeny zmniejszają ryzyko złamań kręgów i innych kości (w tym bliższego odcinka kości udowej) o około 30%, niezależnie od wyjściowej BMD (10). Należy podkreślić, że po zakończeniu HTZ utrata masy kostnej zachodzi z prędkością obserwowaną po menopauzie, ale wpływ ochronny przed złamaniami może się utrzymywać jeszcze przez kilka lat (11).
Długoterminowe stosowanie HTZ jest niestety niekorzystne dla organizmu – pomimo ochronnego wpływu na kość. Wykazano bowiem (w badaniu Women´s Health Initiative – WHI), że odległe w czasie ryzyko stosowania HTZ przeważa nad korzyściami. W tej licznej populacji kobiet po menopauzie w wieku około 60 lat stosowanie estrogenu w połączeniu z octanem medroksyprogesteronu zwiększało o 30% ryzyko choroby wieńcowej i raka sutka, a ryzyko udaru mózgu o 40%. Zaobserwowano również nieznacznie zwiększone ryzyko otępienia i brak klinicznie istotnego wpływu na zależne od stanu zdrowia takich parametrów jakości życia, jak zaburzenia snu i objawy naczynioruchowe (12). W późniejszej analizie stwierdzono, że ryzyko raka sutka było znacznie mniejsze u kobiet niestosujących wcześniej HTZ (13). U kobiet po usunięciu macicy otrzymujących tylko skoniugowany estrogen stwierdzono znamiennie większe ryzyko udaru mózgu, ale nie choroby wieńcowej i raka sutka, co może wskazywać na szkodliwy wpływ octanu medroksyprogesteronu (14). Trwa dyskusja nad bilansem korzyści i ryzyka stosowania innych estrogenów i progestagenów oraz stosowania HTZ u młodszych kobiet po menopauzie, lecz dotychczas nie ma wyników badań z randomizacją wykazujących długoterminowe bezpieczeństwo takich alternatywnych sposobów leczenia.
W większości krajów zaleca się stosowanie HTZ wyłącznie w celu zwalczania objawów menopauzy, w możliwie najmniejszych dawkach i jak najkrócej. Dlatego aktualnie nie zaleca się już stosowania HTZ jako postępowania pierwszego wyboru w prewencji i leczeniu osteoporozy.
Wybiórcze modulatory receptora estrogenowego
Wybiórcze modulatory receptora estrogenowego (selective estrogen receptor modulators – SERM) to leki niesteroidowe łączące się z receptorem estrogenowym, działające agonistycznie lub antagonistycznie, zależnie od tkanki. Koncepcja SERM pojawiła się wtedy, gdy zaobserwowano, że tamoksyfen, antagonista receptora estrogenowego w tkance sutka, jest częściowym agonistą w kościach, zmniejszającym tempo utraty masy kostnej u kobiet po menopauzie. Raloksyfen jest jedynym dostępnym SERM do stosowania w zapobieganiu i leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej, choć kilka innych leków znajduje się w fazie prób klinicznych. Raloksyfen zapobiega utracie tkanki kostnej i zmniejsza o 30-50% ryzyko złamań kręgów u kobiet po menopauzie, o małej masie kostnej i z osteoporozą, z wcześniejszymi złamaniami lub bez złamań kręgów – co wykazano w badaniu MORE (15). Nie zaobserwowano znamiennej redukcji częstości złamań kości innych niż kręgi. U kobiet, które przed przystąpieniem do badania przebyły ciężkie złamania kręgów (czyli obarczonych największym ryzykiem kolejnych złamań), analiza post hoc wykazała znamienne zmniejszenie częstości złamań kości innych niż kręgi (16). W badaniu MORE i przedłużonej o 4 lata obserwacji tej samej populacji w grupie placebo i grupie kontrolnej (badanie CORE) jedynym ciężkim (choć rzadkim) skutkiem niepożądanym było zwiększenie częstości żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Zaobserwowano znamienne i trwałe zmniejszenie ryzyka inwazyjnego raka sutka (o ok. 60%), co potwierdzono następnie w dwóch innych dużych kohortach, w tym w badaniu STAR; podobną częstość raka sutka stwierdzono w czasie stosowania raloksyfenu i tamoksyfenu w grupach obciążonych dużym ryzykiem (17).
W badaniu RUTH, w którym brały udział kobiety po menopauzie, obciążone dużym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, stosowanie raloksyfenu nie miało wpływu na częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych ani na częstość występowania choroby wieńcowej i udaru mózgu (18). Podsumowując: bilans korzyści i ryzyka związanego ze stosowaniem raloksyfenu jest korzystny, a lek ten jest powszechnie dopuszczony do zapobiegania i leczenia osteoporozy u kobiet po menopauzie. Zaletą jest jego przyjmowanie raz dziennie, niezależnie od pory dnia ani posiłku.
Bisfosfoniany – podstawowe dane
Bisfosfoniany (BS) są syntetycznymi analogami naturalnych pirofosforanów (P-0-P), w których miejsce tlenu zajmuje atom węgla (P-C-P), co czyni te związki odpornymi na hydrolizę. Dołączenie do reszt fosforanowych i węgla łańcuchów bocznych, rodników, wpływa na siłę działania antyresorpcyjnego. Wspólną cechą BS jest duże powinowactwo wbudowywania się do nowopowstającego minerału tkanki w miejscach żywej przebudowy kości, odporność na hydrolizę i bardzo długa aktywność (w tkance kostnej) – wiele lat.
Mechanizm działania jest identyczny. Bisfosfoniany na powierzchni kości wiążą się z hydroksyapatytem, tworząc kompleksy (wiązanie P-C-P szkielet bisfosfonianów działa jak kotwica) niepoddające się hydrolizie enzymatycznej, chemicznej ani fizycznej, hamując jednocześnie proces tworzenia hydroksyapatytów. Kompleksy bisfosfonian-hydroksyapatyty usuwane są przez aktywne osteoklasty w procesie resorpcji. Efekt działania antyresorpcyjnego zależy od budowy rodników. Zatem farmakologiczne działanie BS to przede wszystkim hamowanie procesów osteoklastycznej resorpcji kości oraz jej mineralizacji w mechanizmie inhibicji tworzenia kryształów hydroksyapatytów (19).
Z klinicznego punktu widzenia istotna jest synteza i stosowanie BS, w których rozpiętość między dawką antyresorpcyjną, a hamującą mineralizację byłaby bardzo duża. Osiągnięto to w BS z grupą aminową (aminobisfosfoniany), która znacznie podnosi potencjał antyresorpcyjny bisfosfonianów, ale pozostaje bez wpływu na inhibicję krystalizacji hydroksyapatytów. Niemniej jednak siła ich działania, tj. stosunek dawki antyresorpcyjnej do hamującej mineralizację, wynosi mniej więcej od 1 do kilku tysięcy; oznacza to, że w dawkach antyresorpcyjnych nie powinno dochodzić do zaburzeń mineralizacji. To niekorzystne zjawisko, tj. zaburzenia mineralizacji, obserwuje się przy stosowaniu BS bezazotowych. Zatem łańcuchy boczne, rodniki (związane z atomem węgla) w bisfosfonianach określają aktywność, sposób działania i tym samym skuteczność terapeutyczną poszczególnych preparatów (20).
Wszystkie BS są substancjami źle wchłaniającymi się z przewodu pokarmowego (zaledwie 1-3% podanej dawki), nie ulegają metabolizacji i wydalane są w stanie niezmienionym z moczem i kałem. Wchłanianie bisfosfonianów dodatkowo obniża przyjmowanie ich razem z pokarmem, zwłaszcza bogatym w wapń lub inne dwuwartościowe kationy prowadzące do chelatacji w przewodzie pokarmowym. Z tego powodu tak ogromnie istotne jest przyjmowanie ich na pusty żołądek, popijając czystą, odwapnioną gotowaną wodą. Bisfosfoniany wykazują ponadto miejscowe działanie drażniące na górny odcinek przewodu pokarmowego, zwłaszcza przełyku. Dlatego nie należy ich ani rozgryzać, ani ssać, lecz połykać w całości, utrzymując pozycję wyprostną (siedząc lub stojąc) przez 30 minut po połknięciu tabletki. Niemożliwość utrzymania pozycji pionowej, przepuklina rozworu przełykowego, refluksowe zapalenie przełyku oraz czynna choroba wrzodowa stanowią przeciwwskazania do leczenia bisfosfonianami.
Obecne na rynku bisfosfoniany należą do dwóch grup. Jedna to bisfosfoniany proste o krótkim łańcuchu bocznym, bezazotowe (np. etydronian, tiludronian, klodronian), a druga to bisfosfoniany złożone, o długim łańcuchu bocznym – aminobisfosfoniany (zawierające jeden lub więcej atomów azotu), np. alendronian, risedronian, ibandronian, zoledronian, pamidronian (2, 21).
W wyniku prób klinicznych, w Polsce do zapobiegania osteoporozie i leczenia jej zarejestrowano: etydronian, alendronian, risedronian, ibandronian, zoledronian. Poniżej podano krótką charakterystykę poszczególnych bisfosfonianów z przytoczeniem wyników prób klinicznych, podaniem w jakiej grupie wiekowej i w jakim stopniu zagrożenia złamaniem był stosowany lek, a także po jakim czasie leczenia ujawnia się jego działanie przeciwzłamaniowe. Ma to pomóc w wyborze preparatu z grupy bisfosfonianów dla konkretnego pacjenta.
Etydronian
Etydronian (ET) był pierwszym i najprostszym zsyntetyzowanym bisfosfonianem (bezazotowym) stosowanym w leczeniu osteoporozy już w latach osiemdziesiątych. Wykazuje on działanie hamujące kościotworzenie, ale zmniejsza także mineralizację tkanki kostnej (stosunek dawki, przy której dochodzi do zahamowania mineralizacji do dawki antyresorpcyjnej zbliżony jest do 1), zwłaszcza przy stosowaniu długotrwałym. Dlatego terapii nie należy stosować dłużej niż dwa lata i prowadzić ją w sposób cykliczny (400 mg/d przez 2 tygodnie, następnie 76 dni przerwy, podczas której podaje się wapń i witaminę).
Opublikowana w 2001 r. metaanaliza wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem placebo, trwających od roku do 4. lat, wskazuje na 37% redukcję złamań trzonów kręgowych przy braku wpływu na redukcję złamań pozakręgowych (22).
Etydronian jest zarejestrowany w Polsce do leczenia osteoporozy pomenopauzalnej w sposób cykliczny. Przy powszechnej dostępności bisfosfonianów jest on stosowany sporadycznie i nie zaleca się go jako leku pierwszego rzutu.
Alendronian

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem , należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

otrzymano: 2009-03-27
zaakceptowano do druku: 2009-04-09

Adres do korespondencji:
*Ewa Marcinowska-Suchowierska
Klinika Medycyny Rodzinnej i Chorób Wewnętrznych Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego SPSK im. Prof. W. Orłowskiego
ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa
tel.: (0-22) 628-69-50, fax (0-22) 622-79-81
e-mail: e.marcinowska@cmkp.edu.pl

Postępy Nauk Medycznych 5/2009
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych