Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 6/2009, s. 420-428
*Piotr Chojnowski, Jaromir Wasyluk, Iwona Grabska-Liberek
Cukrzyca – epidemiologia i patogeneza
Diabetes mellitus – epidemiology and pathogenesis
Klinika Okulistyki Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Iwona Grabska-Liberek
Streszczenie
Cukrzyca jest chorobą społeczną, charakteryzującą się zaburzeniami gospodarki węglowodanowej. Typ 2 cukrzycy jest najczęściej spotykanym, stanowiącym około 90% przypadków cukrzycy. Choroba ta przyczynia się do powstania zmian patologicznych w wielu narządach wewnętrznych. Jednym z powikłań cukrzycy jest retinopatia cukrzycowa, która może prowadzić do ciężkiego upośledzenia widzenia. Celem niniejszej pracy jest przedstawienie aspektów epidemiologicznych cukrzycy i jej ocznych powikłań w postaci retinopati cukrzycowej oraz mechanizmów patogenetycznych prowadzących do ich powstania.
Summary
Diabetes is a social disease characterized by carbohydrate metabolism disorders. Type 2 diabetes is the most common form of diabetes and represents 90% of disease cases. The disease causes pathological changes to many internal organs. One of the diabetes complications is diabetes retinopathy which may be the reason of hard impairment of vision. The main purpose of this article is to present the aspect of epidemiological diabetes as well as an optic complication in diabetes retinopathy and leading their revolts pathogenic mechanisms.
Definicja
Wg definicji WHO, cukrzyca to grupa chorób metabolicznych charakteryzujących się hiperglikemią wynikającą z defektu wydzielania lub działania insuliny. Przewlekła hiperglikemia w cukrzycy wiąże się z uszkodzeniem, zaburzeniem czynności i niewydolnością różnych narządów, szczególnie oczu, nerek, nerwów, serca i naczyń krwionośnych.
Epidemiologia
Epidemiologia to dział medycyny badający przyczyny, rozwój i szerzenie się chorób (poprzednio głównie zakaźnych) masowo występujących w różnych populacjach ludzkich. W odniesieniu do cukrzycy dane epidemiologiczne mogą uwzględniać dwa rodzaje wskaźników: opisowe – charakteryzujące występowanie choroby w zależności od różnych parametrów, takich jak: wiek, płeć, rasa, stosunki geograficzne i społeczne; analityczne – czyli te, które mogą mieć wpływ i znaczenie patogenetyczne w ujawnianiu się tego schorzenia, a należą do nich: czynniki środowiskowe, styl życia i odżywiania, a także choroby towarzyszące. Dane epidemiologiczne pozwalają na określenie takich wskaźników, jak chorobowość i zapadalność. Chorobowość to liczba przypadków danego schorzenia w odniesieniu do ogólnej populacji, a zapadalność to liczba nowych przypadków danego schorzenia przybywających w określonej jednostce czasu, na przykład roku, w odniesieniu do ogólnej populacji (1, 2).
Badania epidemiologiczne dotyczące zapadalności na cukrzycę typu 1 w naszym kraju, prowadzone i koordynowane przez Szybińskiego i wsp. (3) w latach 1983-1986 w trzech dużych ośrodkach polskich, wykazały, że średni wskaźnik zapadalności dla wieku 0-29 lat wynosił 4,8 na 100 tysięcy i był większy dla mężczyzn – 5,8 na 100 tysięcy w porównaniu z kobietami, dla których wynosił 4,1 na 100 tysięcy. W kolejnych badaniach tego autora, prowadzonych w latach 1998-1999 w siedmiu odmiennych obszarach Polski zamieszkałych przez ponad 30% populacji naszego kraju, w grupach wiekowych 0-14 i 15-29 lat stwierdzono zróżnicowane wskaźniki zapadalności na cukrzycę. Współczynniki zapadalności uzyskane w poszczególnych ośrodkach różniły się w granicach od 14,6 na 100 tysięcy do 8,4 na 100 tysięcy – średnio 10,4 na 100 tysięcy w 1998 roku oraz od 14,7 na 100 tysięcy do 9,3 na 100 tysięcy – średnio 11,2 na 100 tysięcy w 1999 roku (tab. 1) (1, 4).
Tabela 1. Standaryzowane współczynniki zapadalności na cukrzycę typu 1 w grupie wiekowej 0-14 lat (4).
Ośrodek 1998 rok
IR/100 000
1999 rok
IR/100 000
Krakowski
Warszawski
Wrocławski
Białostocki
Rzeszowski
Olsztyński
Poznański
13,2
14,5
9,1
12,0
9,0
14,6
8,4
14,7
12,7
13,7
13,2
9,6
14,0
9,3
Ogółem 10,4 11,2
Obliczone, standaryzowane współczynniki zapadalności na cukrzycę typu 1 w tej grupie wiekowej w latach 1998-1999 nie wykazywały znamiennej różnicy w częstości zachorowań zależnych od płci. Natomiast wykazano znamienne różnice w zapadalności na cukrzycę typu 1 pomiędzy grupami wiekowymi 0-4, 5-9, 10-14 odpowiednio 7,81; 13,2; 10,3 na 100 tysięcy w 1998 roku i 7,77; 11,88; 13,98 na 100 tysięcy w 1999 roku, jak również w odniesieniu do płci badanych. W tym ostatnim przypadku stwierdzono, że u dziewczynek szczyt zachorowań występuje w okresie 5-9 lat, a u chłopców w okresie 10-14 lat (tab. 2 i 3) (1, 4).
Tabela 2. Standaryzowane współczynniki zapadalności na cukrzycę typu 1 (IR) w zależności od podziału na grupy wiekowe (4).
Grupy wiekowe (lata)
Rok 0-4 5-9 10-14 0-14
1998
1999
7,81
7,77
13,2
11,88
10,3
13,98
10,4
11,2
Tabela 3. Standaryzowane współczynniki zapadalnością cukrzycę typu 1 w zależności od grupy wiekowej i płci w całym obszarze badania w latach 1998-1999 (4).
IR/100 000 Grupy wiekowe (lata)
Płeć 0-4 5-9 10-14 0-14
K
M
8,9
6,7
14,2
10,9
11,9
12,3
11,7
10,0
Porównując wyniki tych badań z danymi z 1986 roku – w grupie wiekowej 0-14 lat nastąpił średni, ~ 3-krotny wzrost liczby przypadków cukrzycy. Różniły się one zarówno pomiędzy ośrodkami, jak i w zależności od płci. Standaryzowany współczynnik zapadalności na cukrzycę typu 1 w tej grupie wiekowej dla całego obszaru wyniósł w 1998 roku 7,0 na 100 tysięcy, a w 1999 roku 6,9 na 100 tysięcy i nie był znamienny (tab. 4) (1, 5).
Tabela 4. Standaryzowane współczynniki zapadalności na cukrzycę typu 1 w grupie wiekowej 15-29 (5).
Ośrodek 1998 rok 1999 rok
Krakowski
Warszawski
Białostocki
Rzeszowski
Olsztyński
11,2
6,3
4,7
7,3
5,6
10,4
3,4
5,8
4,4
12,3
Ogółem 7,0 6,9
Porównując standaryzowane współczynniki zapadalności na cukrzycę typu 1 w grupach wiekowych 15-19, 20-24 i 25-29 lat, stwierdzono znamiennie większą zapadalność wśród mężczyzn w porównaniu z kobietami – 4,9 na 100 tysięcy i 8,9 na 100 tysięcy. Występowała ona w grupach wiekowych 15-19 i 20-24 lata (tab. 5) (1, 5).
Tabela 5. Standaryzowane współczynniki zapadalności na cukrzycę typu 1 w zależności od grupy wiekowej i płci w całym obszarze badania w latach 1998-1999 (5).
Grupy wiekowe (lata)
Płeć 15-19 20-24 25-29 15-29
K
M
4,4
10,4
4,0
9,1
6,4
7,3
4,9
8,9
W porównaniu z obserwacjami z 1986 roku dotyczącymi tej samej grupy wiekowej 15-29 lat wyniki tych badań wykazały dwukrotny wzrost częstości cukrzycy typu 1. Jednak z uwagi na trudności w ewidencji wszystkich nowych przypadków cukrzycy w tej grupie wiekowej, dane te mogą być nieobiektywne (1, 4, 6).
Jeśli chodzi o cukrzycę typu 2, wskaźnik częstości standaryzowany do całej populacji Polski wynosi 5,37% i wykazuje stałą tendencję wzrostową (7, 8). Liczbowo odpowiada to ponad 2 milionom osób chorujących na tę postać cukrzycy (na podstawie źródeł krajowych), z czego ponad połowa nie wie o tym, że ma cukrzycę. Podobne oszacowania znajdują się w publikacji Mac Mahon i wsp. (9). Sytuację występowania cukrzycy typu 2 w wybranych krajach świata przedstawia tabela 6 (1, 9).
Tabela 6. Występowanie cukrzycy typu 2 [szacunkowe liczby bezwzględne (mln)] w różnych krajach świata (9).
Indie
Chiny
Stany Zjednoczone
Rosja
Japonia
Brazylia
Indonezja
Pakistan
Meksyk
Ukraina
Polska
20,8
17,1
14,3
9,2
6,5
5,3
4,9
4,7
4,2
3,7
2,0
Oceniając zapadalność na cukrzycę typu 1 na świecie – największą notuje się w Finlandii, 45 na 100 tysięcy w 1996, a szacuje się, że w pierwszej dekadzie XXI wieku będzie wahał się w granicach 50-55 na 100 tysięcy. Ponadto wysoką zapadalność obserwuje się w północnej (kraje skandynawskie) i wschodniej (kraje bałtyckie) Europie. Najniższe wskaźniki zapadalności zaobserwowano w krajach azjatyckich 1-2 na 100 tysięcy (Japonia) (tab. 7) (1, 10, 11, 12).
Tabela 7. Wskaźniki zapadalności na cukrzycę typu 1 w Europie i na świecie w grupie wiekowej 0-14 (10-12).
Kraj IR/100 000 Lata badań
Austria
Dania
Finlandia
Francja
Niemcy
Norwegia
Szwecja
Wielka Brytania
Kanada
Stany Zjednoczone Japonia
Izrael
7,7
21,5
45,0
7,6
7,4
20,8
24,4
13,5
17,2
16,2
1,0
4,5
1989/1990
1989/1990
1996
1980/1990
1960/1989
1989/1990
1978/1987
1988
1971/1985
1988
1985/1988
1988
Chorobowość – określa częstość przypadków danego schorzenia w populacji ogólnej. Wyraża się go najczęściej w odsetkach lub promilach. Wskaźnik ten zależy od wielu różnych czynników, takich jak: cechy genetyczne populacji, rasy, środowisko zewnętrzne, styl i standard życia, sposób odżywiania i inne. Wskaźnik ten określany dla naszego kraju u osób w wieku 0-29 lat wynosił dla cukrzycy typu 1 dla mieszkańców miast 0,42%, wsi 0,35%. W wielu krajach Europy i w Stanach Zjednoczonych wskaźnik ten kształtuje się w granicach 0,1-0,4%. Najniższe wartości w Europie osiągał w Jugosławii (0,022%), w Hiszpanii (0,025%) i we Francji (0,024-0,049%), a najwyższe w Finlandii (0,59%). W krajach azjatyckich wskaźniki te są dużo niższe niż w Europie. Dla populacji wielkomiejskiej wskaźnik chorobowości w odniesieniu do cukrzycy typu 2 wynosi w naszym kraju 4-7% oraz 2-4% dla pozostałej ludności. W większości krajów europejskich zawiera się on w granicach 2-6%, a w Stanach Zjednoczonych pomiędzy 2-4%. Dla populacji w wieku powyżej 40 lat jest on wyższy i wynosi 5-10%: w Niemczech 5,1%, w Stanach Zjednoczonych 6,9%, ale w Japonii 2,28%, a w Chinach tylko 0,67% (1).
Umieralność to stosunek liczby zmarłych na dane schorzenie w ciągu roku do wielkości populacji ogólnej. W Polsce wskaźnik ten dla cukrzycy oscyluje w granicach 13,0-14,0 na 100 tysięcy (ze względu na fakt nierzetelnego wypełniania kart zgonu w Polsce, dane te mogą być nieobiektywne). W latach 90. kształtował się on następująco: w 1990 roku 15,2 na 100 tysięcy; w 1995 roku 13,0 na 100 tysięcy i w 1996 roku 13,1 na 100 tysięcy. Wskaźnik umieralności na cukrzycę na świecie przedstawia tabela 8 (1, 2, 12, 13, 14).
Tabela 8. Wskaźnik umieralności na cukrzycę na świecie w latach 1990-1992 [U/100 000] (1, 2, 12, 13, 14).
Kanada
Stany Zjednoczone
Chiny
Japonia
Izrael
Australia
Austria
Dania
Finlandia
Malta
Niemcy
Polska
Szwecja
Wielka Brytania
Rosja
Portoryko
14,9
16,7
6,2
7,9
14,7
12,8
15,7
16,1
8,6
30,8
16,4
12,2
16,7
13,3
4,2
42,6
Podsumowując – chorobowość cukrzycy przekracza 1% i stale rośnie. Przewiduje się, że w 2030 roku na świecie będzie około 360 mln osób z cukrzycą. Chorobowość zwiększa się we wszystkich grupach wiekowych, a najbardziej u osób w średnim wieku. Zjawisko to jest szczególnie wyraźne w krajach rozwijających się. Cukrzycę rozpoznaje się w coraz młodszym wieku. Tylko 50-60% przypadków stanowi cukrzyca znana, pozostałe 40-50% – cukrzyca nierozpoznana (17).
Patogeneza
Cukrzyca insulinozależna (Insulin-Dependent Diabetes Mellitus-IDDM) typu 1
Stanowi 10% wszystkich przypadków cukrzycy. Może pojawić się w każdym wieku, najczęściej jednak występuje w dzieciństwie lub okresie dojrzewania. Klinicznie charakteryzuje się hiperglikemią oraz skłonnością do kwasicy ketonowej i wymaga leczenia insuliną, czyli jest wynikiem bezwzględnego niedoboru insuliny (18).
Cukrzyca typu 1 może być uwarunkowana immunologicznie (typ 1a) lub mieć charakter idiopatyczny (1b). Najwięcej uwagi poświęcono patogenezie cukrzycy uwarunkowanej zniszczeniem komórek beta trzustki (ponad 90%) przez układ immunologiczny, dlatego jest ona lepiej poznana niż jej postać idiopatyczna. W preparatach histopatologicznych stwierdza się obecność zdegranulowanych komórek beta, naciek zapalny i zachowane inne rodzaje komórek wyspowych. Naciek zapalny składa się z limfocytów (komórek CD4 i CD8), komórek NK oraz granulocytów. Ilość zajętych wysp trzustkowych może być rożna, a przebieg kliniczny procesu ich niszczenia wolny lub szybki (19).
Cukrzyca typu 1 ma podłoże genetyczne. Zwiększoną zapadalność obserwuje się wśród bliźniąt monozygotycznych i krewnych pierwszego stopnia osób chorych na cukrzycę typu 1. Geny odpowiedzialne za rozwój cukrzycy typu 1 znajdują się na chromosomie 6 w regionie głównego układu zgodności tkankowej (MHC, major histocompatobility complex), zwanego inaczej locus HLA. Około 40% przypadków rodzinnego występowania cukrzycy typu 1 o podłożu autoimmulogicznym jest związanych z genami MHC, a szczególnie z antygenami HLA klasy II DQ i DR. U 95% chorych na cukrzycę typu 1 stwierdza się obecność antygenów HLA D3, D4 lub obu, w porównaniu z 45% w populacji ogólnej. Wydaje się, że specyficzne allele HLA-DQ są ściślej związane z ryzykiem wystąpienia cukrzycy typu 1 niż antygeny HLA-DR. Stwierdzono, że obecność kwasu asparaginowego w pozycji 57 łańcucha beta cząsteczki DQ chroni przed rozwojem cukrzycy typu 1. Genetyczna predyspozycja do cukrzycy typu 1 jest prawdopodobnie uwarunkowana przez wiele genów (19).
Na wystąpienie autoimmunologicznej destrukcji komórek beta i cukrzycy typu 1 u osób z predyspozycjami genetycznymi wywierają wpływ czynniki środowiskowe, takie jak infekcje wirusowe (wirus różyczki, świnki, Coxsackie B), niektóre związki chemiczne (nitrozaminy) lub skażenie chemiczne żywności (18).
Obecność autoprzeciwciał w surowicy zapowiada rozwój cukrzycy typu 1 i ma też wartość diagnostyczną. Jako pierwsze pojawiają się przeciwciała przeciwko wyspom trzustkowym. W 80% przypadków świeżo wykrytej cukrzycy typu 1 stwierdza się obecność przeciwciał wyspowych cytoplazmatycznych (Islets Cell Cytoplasmic Antibodies – ICA), przeciwciał wyspowych powierzchownych (Islets Cell Surface Antibodies – ICSA) oraz przeciwciał przeciwko insulinie (IAA) (18). Później odkryto inne rodzaje przeciwciał, np. przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (Glutamic Acid Decarboxylase – GAD), która jest autoantygenem dla jednego ze specyficznych w stosunku do komórek wysp autoprzeciwciał, obecnych u około 80% chorych w chwili rozpoznania cukrzycy typu 1. Autoprzeciwciała związane z patogenezą cukrzycy typu 1 są wykrywane jeszcze przed ujawnieniem się choroby, a stwierdzenie ich obecności oznacza duże ryzyko rozwoju cukrzycy typu 1. Na tym etapie często zaburzona jest pierwsza faza wydzielania insuliny, a czasem pojawia się hiperglikemia. W miarę postępu choroby miano przeciwciał spada, a w długo trwającej cukrzycy typu 1 uwarunkowanej autoimmunologicznie może być nieoznaczalne. Zwiększona zapadalność na inne choroby autoimmunologiczne (zapalenie tarczycy, celiakie, niedokrwistość sierpowatą, chorobę Addisona) u osób z cukrzycą typu 1 potwierdza rolę procesu autoimmunologicznego w patogenezie tej choroby (19).
Ostatnio dużą rolę w patogenezie cukrzycy typu 1 przypisuje się czynnikowi aktywującymi płytki krwi – PAF. PAF jest fosfolipidowym mediatorem, który wykazuje zróżnicowane i silne działanie na wiele rodzajów komórek. PAF jest silnym mediatorem nadwrażliwości i reakcji zapalnych. W badaniu (20) z udziałem 38 pacjentów z cukrzycą typu 1 i 22 zdrowych dzieci, podzielonych na 3 grupy według okresu trwania cukrzycy – cukrzyca nowostwierdzona, trwająca od 3 miesięcy do 5 lat i trwająca ponad 5 lat, stwierdzono w tej pierwszej grupie stężenie PAF w surowicy znacząco wyższe, niż w pozostałych grupach. Nie stwierdzono natomiast znaczącej różnicy w stężeniu PAF w surowicy pomiędzy grupą z cukrzycą trwającą od 3 miesięcy do 5 lat a grupą z cukrzycą trwającą ponad 5 lat. Stężenie PAF w surowicy u pacjentów z cukrzycą typu 1 było znacząco wyższe niż w grupie osób zdrowych. Po podzieleniu pacjentów na 3 grupy według czasu trwania cukrzycy, najwyższe stężenie obserwowano u pacjentów z nowostwierdzoną cukrzycą. Wyniki te mogą wskazywać, że PAF odgrywa rolę w rozwoju cukrzycy typu 1. Istnieje na ten temat jednak skąpa liczba raportów. W doświadczalnym badaniu dotyczącym roli PAF w rozwoju cukrzycy typu 1 (21), stwierdzono, że podawanie PAF-acetylo hydrolazy, która dezaktywuje PAF u szczurów, powodowała zmniejszenie zapalenia wysp trzustkowych Langerhansa. W innym badaniu doświadczalnym (22) ustalono, że zdolność leukocytów wielojądrzastych do syntezy PAF była wyższa u szczurów z cukrzycą. Istnieje również badanie kliniczne, które donosi o podwyższonym stężeniu PAF w surowicy w cukrzycy typu 1. W badaniach tych jednak, zwiększone stężenia PAF były przypisywane trwającej hiperglikemii i podkreślały rozwój powikłań mikro- i makronaczyniowych (mikro- i makroangiopatia) (23, 24). W wymienionym badaniu wysokie stężenie PAF stwierdzone u pacjentów z cukrzycą trwającą od długiego czasu, w porównaniu z pacjentami z grupy zdrowej może wiązać się z powikłaniami naczyniowymi. Podsumowując, stężenia PAF są wyższe u dzieci z cukrzycą typu 1. Przyrost ten był wyższy u dzieci z nowopowstałą cukrzycą i może mieć istotne znaczenie w etiopatogenezie cukrzycy typu 1. Niezbędne są dalsze badania potwierdzające wykorzystanie antagonistów PAF u pacjentów z nowopowstałą cukrzycą (20).
Cukrzyca insulinoniezależna (Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus – NIDDM) typu 2
Klinicznie charakteryzuje się hiperglikemią, nie wykazując tendencji do kwasicy ketonowej. Niektórzy chorzy wymagają okresowej lub stałej insulinoterapii w celu wyrównania hiperglikemii i zapobiegania jej skutkom klinicznym, które mogą prowadzić do śpiączki hipermolalnej. Cukrzyca typu 2 rozpoznawana jest zazwyczaj u chorych powyżej 30. roku życia, ale występuje także u dzieci i w okresie dojrzewania. W 80% związana jest z otyłością. Wskaźnik zgodności cukrzycy typu II u bliźniąt jednojajowych wynosi ponad 90% i wydaje się, że czynniki genetyczne są głównymi determinantami występowania tego typu cukrzycy. Nie wykazano związku między cukrzycą typu 2 i określonymi fenotypami HLA lub przeciwciałami przeciwwyspowymi. W wyspach trzustkowych chorych z cukrzycą typu 2 utrzymywany jest stały stosunek komórek beta do komórek alfa i u większości zachowana jest prawidłowa masa komórek (18).
Cukrzyca typu 2 jest zróżnicowanym zespołem zaburzeń, w którym hiperglikemia spowodowana jest zarówno spadkiem uwalniania insuliny w odpowiedzi na glukozę, jak i opornością tkanek obwodowych na insulinę (insulinoopornosć). W okresie życia poprzedzającym hiperglikemię na czczo pacjenci przechodzą od stanu prawidłowej do upośledzonej tolerancji glukozy. Przy insulinooporności zazwyczaj skojarzonej z nadwagą lub otyłością oraz siedzącym trybem życia (bezczynnością mięśniową) komórki beta osoby predysponowanej do powstania cukrzycy typu 2 tracą zdolność do powolnego wydzielania potrzebnych ilości insuliny. Na początku dzieje się to w formie utraty reakcji szybkiego uwolnienia insuliny do krwi, następującej natychmiast po posiłku. Obniżenie tej insulinemicznej pierwszej fazy powoduje wczesną hiperglikemię poposiłkową. Z kolei to zaburzenie pobudza komórki beta do nadmiernego wydzielania insuliny w późniejszej, drugiej fazie poposiłkowego wydzielania insuliny. Z tego powodu, mimo insulinooporności, glikemia wraca do prawie prawidłowego poziomu.
W chwili, kiedy wytworzyła się hiperglikemia na czczo, komórki beta utraciły juz 50-60% swojej wydolności wydzielniczej. Stan ten jest główną przyczyną hiperglikemii na czczo w cukrzycy typu 2. Dalsze trwanie cukrzycy typu 2 nasila utratę czynności komórek beta.
Przy glikemii powyżej 140 mg/dl nasila się wątrobowa produkcja glukozy. Kształtuje ona wysokość glikemii na czczo. W łączności z postępującym upośledzeniem wydzielania insuliny działa insulinooporność, zmniejszając wychwyt glukozy przez tkanki. Powstaje także oporność wątroby na działanie insuliny. Jako skutek insulinooporności tkanki tłuszczowej w osoczu zwiększa się stężenie wolnych kwasów tłuszczowych. Ponadto sama hiperglikemia nasila insulinooporność i obniża efektywność endogennej insuliny.
Przy glikemii na czczo powyżej 200 mg/dl komórki beta w cukrzycy typu 2 wydzielają obniżone ilości insuliny podstawowej. Nie wystarcza ona jednak do kontroli hiperglikemii poposiłkowej. Tak więc zarówno glikemia na czczo, jak i glikemia poposiłkowa podnoszą się.
Do wystąpienia cukrzycy typu 2 niezbędne są pewne pierwotne nieprawidłowości komórek beta. Wydaje się jednak, że pierwszoplanowe znaczenie ma insulinooporność nabyta lub uwarunkowana genetycznie (19).
Ścisły związek z patogenezą cukrzycy typu 2 i towarzyszącymi powikłaniami, takimi jak dyslipidemia i miażdżyca tętnic ma wywołana przez cytokiny reakcja fazy ostrej (czasami określana jako proces zapalny o niewielkim nasileniu, niemniej jednak stanowiąca część rozległej aktywacji wrodzonego układu odpornościowego). Podwyższone markery zapalne, takie jak białko C-reaktywne i interleukina 6 są oznakami zbliżającego się rozwoju cukrzycy typu 2, a niektóre leki o działaniu przeciwzapalnym obniżają zarówno czynniki fazy ostrej i glikemii (aspiryna i tiazydolidynediony), jak również prawdopodobnie zmniejszają ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 (statyny). Pośród czynników ryzyka cukrzycy typu 2, o których wiadomo, że wiążą się z aktywowaną wrodzoną odpornością, znajdują się wiek, brak aktywności fizycznej, niektóre składniki pokarmowe, palenie tytoniu, stres oraz niska masa urodzeniowa. Aktywowana odporność może być częstym procesem poprzedzającym cukrzycę typu 2 i miażdżycę tętnic, która najprawdopodobniej rozwija się równocześnie. Inne cechy cukrzycy typu 2, takie jak zmęczenie, zaburzenia snu i depresja, są najprawdopodobniej spowodowane, przynajmniej po części, hipercytokinemią i aktywowaną wrodzoną odpornością. Niezbędne są dalsze badania w celu potwierdzenia i wyjaśnienia roli wrodzonej odporności w cukrzycy typu 2, w szczególności jeżeli chodzi o to, w jakim zakresie w cukrzycy typu 2 zapalenie jest zaburzeniem pierwotnym, a w jakim częściowo zaburzeniem wtórnym hiperglikemii, otyłości, miażdżycy tętnic, lub innych powszechnych cech cukrzycy (25).
Blisko 10 lat temu wykazano, że w porównaniu z pacjentami nie cierpiącymi na cukrzycę, stężenia powszechnie znanych krążących czynników fazy ostrej były podwyższone u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nie zwiększyły się u pacjentów z cukrzycą typu 1, odpowiadającym im pod względem wieku, płci, kontroli glikemii oraz braku powikłań ze strony tkanek (25, 26). Czynniki fazy ostrej obejmowały białka C-reaktywne, białka amyloidowe surowicy krwi, α1-kwas glikoproteinowy, kwas sialowy (będący zintegrowanym wskaźnikiem reakcji fazy ostrej, ponieważ wiele białek fazy ostrej to glikoproteiny zawierające kwas sialowy jako ostatni cukier łańcucha oligosacharydowego). Stężenie czynników fazy ostrej (w tym kortyzolu) w surowicy oraz IL-6 – mediator cytokiny reakcji fazy ostrej, wykazywały u pacjentów z cukrzycą typu 2 i pacjentów nie cierpiących na cukrzycę stopniowy wzrost wraz z nasilającymi się cechami zespołu metabolicznego, tj. otyłością, chorobą wieńcową serca, nadciśnieniem, hipertrójglicerydemią, oraz niskim poziomem cholesterolu HDL (25, 27). Inni badacze ustalili również, że po eksperymentalnej indukcji reakcji fazy ostrej u zwierząt (25, 28) oraz w chorobach ludzi prawdopodobnie związanych z reakcją fazy ostrej, takich jak nowotwory złośliwe (25, 29) i zakażenia (25, 30), występuje łącznie zwiększone stężenie w surowicy cholesterolu i trójglicerydu VLDL oraz obniżone stężenie cholesterolu HDL – typowych cech cukrzycy typu 2 i zespołu metabolicznego („dyslipidemia”). Ponadto wiele krążących markerów, o których wiadomo, że posiadają zmienione stężenie w cukrzycy typu 2, jest uznanymi czynnikami fazy ostrej, np. fibrynogen, czynnik von Willebranda, inhibitor aktywatora plazminogenu 1 (PAI-1), ferrytyna, układ dopełniacza, lipoproteina, kortyzol, testosteron (obniżony), oraz cynk (obniżony) (25, 31). Ponieważ istnieje wiele prawdopodobnych mechanizmów, poprzez które cytokiny mogą prowadzić do insulinooporności, upośledzonego wydzielania insuliny, dyslipidemii i przyspieszonej miażdżycy tętnic, powstała hipoteza, że w cukrzycy typu 2 występuje ciągła cytokinozależna reakcja fazy ostrej (w ramach szeroko zakrojonej aktywacji wrodzonej odporności), i ma to ścisły związek z patogenezą cukrzycy. Poniżej przedstawiono możliwe mechanizmy aktywowanej wrodzonej odporności (25, 27, 31).
Insulinooporność. Mechanizmy, poprzez które cytokiny, takie jak TNF-α (czynnik martwicy nowotworów) mogą wywołać insulinooporność zostały ostatnio bliżej wyjaśnione i obejmują aktywację prototypowej kinazy wywołanej stresem, kinazę domeny NH2-końcowej białka Jun, które seryna fosforyluje na wiele białek sygnalizujących, w tym substrat receptora insuliny IRS-1 i IRS-2, hamując w ten sposób sygnalizację insuliny i pobudzenie wydzielania ekspresji białek SOCS, które wiążą IRS-1 i IRS-2 oraz pośredniczą w ich degradacji (25, 32). Cytokiny zapalne, takie jak TNF-α, IL-1β oraz IL-6 również powodują regulację receptora PPAR-γ w dół (25, 33). Należy zauważyć jednak, że dokładny wpływ cytokin zapalnych na metabolizm glukozy u ludzi pozostaje nieznany. Steensberg i inni (25, 34) wykazali ostatnio, że IL-6 podawany we wlewie ostrym (3 h) do żyły udowej u zdrowych mężczyzn nie powodował zmian w wytwarzaniu glukozy. Prawdopodobnie przewlekle podwyższone stężenie IL-6 w cukrzycy typu 2 może wykazywać różne działanie. Co ciekawe, insulina jest sama w sobie inhibitorem syntezy białka fazy ostrej a w modelach zwierzęcych cukrzycy, reakcja fazy ostrej jest zwiększana poprzez niedobór insuliny. Wskazuje to na to, że może występować sprzężenie zwrotne dodatnie w cukrzycy typu 2, przez co insulinooporność wywołana przez cytokiny zwiększa jeszcze bardziej reakcję fazy ostrej. Stosunkowo prawidłowe poziomy czynników fazy ostrej w cukrzycy typu 1 sugerują, że wymiana insuliny oraz dużo niższy stopień wątrobowej insulinooporności w tego typu cukrzycy są wystarczające, aby ograniczyć wytwarzanie białka fazy ostrej (25).
Genetyka a rasa. Specyficzna wielopostaciowość w genie promotorowym TNF-α, genie receptora TNF-α oraz genie IL-6 są w różny sposób powiązane z insulinowrażliwością lub insulinoopornością. Pacjenci nie cierpiący na cukrzycę z obciążonym wywiadem rodzinnym w kierunku cukrzycy typu 2, mają wyższe stężenie krążących białek c-reaktywnych, niż odpowiadający im pod względem wieku i indeksu masy ciała pacjenci z grupy kontrolnej bez przypadków cukrzycy w rodzinie. Wpływ rasy na reakcję fazy ostrej nie został dobrze zbadany, ale stężenia kwasu sialowego w surowicy są wyższe u pacjentów pochodzenia azjatyckiego z cukrzycą typu 2, mieszkających w Londynie, ale wywodzących się z Indii (u których cukrzyca typu 2 występuje często), niż u pacjentów rasy białej z cukrzycą typu 2, odpowiadającym im pod względem wieku, płci, długości trwania cukrzycy oraz kontroli glikemii (25).
Odżywianie. Wiele czynników żywieniowych może przyczyniać się do aktywowania wrodzonej odporności u osób genetycznie lub metabolicznie predysponowanych, w tym między innymi wpływ tłuszczów oraz stosunek kwasów tłuszczowych n3 do n6 na wytwarzanie cytokiny. Spożywanie pokarmów zwiększa wytwarzanie IL-6 produkowanej przez tkankę tłuszczową blisko pięciokrotnie, co potwierdziło badanie poprzez mikroperfuzję podskórną (25, 35), co może tłumaczyć mechanizm, dzięki któremu powtarzalne spożywanie nadmiernej ilości pokarmów może sprzyjać hypercytokinemii. Białka C-reaktywne osocza zostają zmniejszone poprzez suplementację witaminy E w diecie, o której wiadomo, że hamuje wydzielanie cytokin prozapalnych, prawdopodobnie niezależnie od jej natury przeciwutleniacza (25).
Mimo, że końcowe produkty zaawansowanej glikacji (AGEs) są najbardziej znane jako endogenne produkty glikacji białek w cukrzycy, występują one również w żywności i są wynikiem powstających pod wpływem ciepła reakcji pomiędzy cukrami i białkami lub tłuszczami. Vlassara i inni (25, 36) wykazali ostatnio, że podawanie diety bogatej w AGA pacjentom z cukrzycą typu 1 i 2 powodowało zwiększenie białek C-reaktywnych i komórek jednojądrzastych TNF-α w osoczu, podczas gdy dieta uboga w AGA powodowała zmniejszenie białek C-reaktywnych i TNF-α.
Wiek. Produkcja cytokin z monocytów i makrofagów oraz krążących białek fazy ostrej IL-6 i TNF-α zwiększa się z wiekiem, naturalnie wraz z prawdopodobieństwem rozwoju cukrzycy typu 2. Utrzymuje się nawet, że główną cechą starzenia się jest ogólne zmniejszenie zdolności radzenia sobie z różnego rodzaju stresorami i towarzyszące temu zwiększenie stanu pozapalnego (25).
Palenie tytoniu i bezczynność. Palenie tytoniu i brak aktywności fizycznej – czynniki ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2, wiążą się ze wzrostem liczby krążących czynników fazy ostrej (reaktywatorów) (25).
Stres i liczne przypadki stwierdzenia cukrzycy. Od dawna istniały (zasadniczo niepotwierdzone) spekulacje dotyczące związku pomiędzy stresem i wystąpieniem cukrzycy typu 2 (25, 37, 38). Thomas Willis (XVII w.) i Henry Maudsley (XIX w.) uważali, że cukrzyca często następuje po urazie nerwowym lub lęku, a William Osler w swojej głośnej pracy „Textbook of Medicine” stwierdza, że z dwóch znanych rodzajów cukrzycy, to właśnie cukrzyca, która występuje u osób mniej otyłych (obecnie znana jako cukrzyca typu 2) jest związana ze „zmęczeniem psychicznym” (25, 39). Obecnie, w badaniu Hoorn Study, przeprowadzonym w jednym z miast w Niderlandach, na populacji osób w wieku od 50 do 74 lat bez cukrzycy w wywiadzie, liczba życiowych zdarzeń stresogennych w ostatnich 5 latach została w sposób pozytywny powiązana z występowalnością nowostwierdzonych przypadków cukrzycy (25, 40).
Cukrzycy bardzo często towarzyszy otyłość. W większości krajów europejskich najpopularniejszą postacią cukrzycy jest cukrzyca łagodna, na którą cierpią osoby w wieku średnim z nadwagą. Cukrzycę można by uznać za wysoką cenę dostatku, jednak związek otyłości z cukrzycą nie jest niezmienny, ponieważ jest wiele osób bardzo otyłych, u których tolerancja glukozy jest prawidłowa, a brak związku pomiędzy otyłością a cukrzycą potwierdzono w kilku badaniach. W przypadku otyłości niepowikłanej cukrzycą, wydzielanie insuliny może wzrosnąć bardzo mocno po podaniu glukozy. Uważa się, że insulina wydzielana w zwiększonej ilości jest niezbędna do utrzymania prawidłowego poziomu glukozy w krwi w obliczu antagonizmu insuliny związanego z otyłością. Względna insulinooporność w otyłości jest dobrze znana u ludzi i jest odpowiednikiem wysokiego stężenia insuliny we krwi, występującego u zwierząt z doświadczalnie wywołaną otyłością (41, 42). Charakter takiej oporności nie jest jednak znany, ale może wiązać się z antagonizmem insuliny związanym ze zwiększonym utlenianiem kwasów tłuszczowych. Możliwe również, że otyłość w jakiś bezpośredni sposób wpływa na komórki beta, czyniąc je bardziej wrażliwymi na działanie glukozy polegające na uwalnianiu insuliny. W przypadku, gdy cukrzyca towarzyszy otyłości, stężenie insuliny w surowicy może pozostawać bardzo wysokie, w szczególności po podaniu glukozy (41, 43, 44, 45). Dało to podstawy do przypuszczenia, że komórki beta wydzielają insulinę prawidłowo w tego rodzaju łagodnej postaci cukrzycy. Przypuszczenie to nie jest jednak aktualnie prawdziwe, ponieważ istnieje coraz więcej dowodów na to, że nawet w łagodnej postaci cukrzycy, której towarzyszy otyłość odpowiedź insulinowa komórek beta na glukozę jest znacząco opóźniona. W rezultacie poziom glukozy we krwi wzrasta gwałtowniej niż normalnie w trakcie pierwszych 30 minut badania tolerancji glukozy u takich osób, ale najwyższe stężenie insuliny stwierdza się dopiero w późnej fazie i przy dużym stężeniu glukozy we krwi. Chociaż wielkość takiej odpowiedzi może wydawać się bardzo duża, to w rzeczywistości odpowiedź ta jest niższa niż odpowiedź osób bez cukrzycy, u których poziom glukozy we krwi wzrósł poprzez podanie dożylne do stężenia uzyskiwanego przez osoby otyłe z cukrzycą. Dowody przemawiają zatem za tym, że w cukrzycy związanej z otyłością, odpowiedź wydzielnicza komórek trzustkowych jest upośledzona. Wada ta może być niewidoczna do czasu narażenia komórek beta na stres, taki jak na przykład otyłość. Tak więc jeżeli otyłość jest leczona dietą niskowęglowodanową, to zarówno tolerancja glukozy, jak i stężenie insuliny w surowicy mogą powrócić do normy (41).
Retinopatia cukrzycowa
Jest mikroangiopatią dotyczącą tętniczek przedwłosowatych, włośniczek i drobnych naczyń żylnych. Większe naczynia również mogą być wciągnięte w proces chorobowy. Cechuje się niedrożnością mikronaczyń oraz przeciekiem. U podłoża patogenezy zamknięcia drobnych naczyń leżą zmiany patologiczne w ich obrębie, obejmujące utratę pericytów, pogrubienie błony podstawnej, uszkodzenie i proliferację komórek śródbłonka, jak również deformacja krwinek czerwonych (prowadząca do obniżenia transportu tlenu) oraz zmiany płytek krwi, prowadzące do wzrostu ich lepkości i agregacji. Następstwem wymienionych procesów jest brak perfuzji w naczyniach włosowatych, prowadzący do niedokrwienia siatkówki i w konsekwencji jej niedotlenienie. Początkowo obszary zaburzonej perfuzji obejmują okolicę równika. Następstwem niedotlenienia siatkówki są połączenia tętniczo-żylne, pojawiające się w momencie zamykania się znaczącej liczby włośniczek łączących tętniczki z żyłkami (IRMA) oraz neowaskularyzacja. Ta druga powstaje pod wpływem czynników wazoproliferacyjnych produkowanych w niedotlenionej siatkówce celem ponownego unaczynienia niedotlenionych obszarów siatkówki. Jednym z takich czynników jest śródbłonkowy czynnik wzrostu (46).
U podłoża patogenezy przecieku naczyniowego z drobnych naczyń leży zniszczenie bariery krew-siatkówka, które prowadzi do przedostawania się składników osocza do siatkówki. Fizyczne osłabienie ścian naczyń kapilarnych objawia się ich workowatym rozciągnięciem prowadzącym do powstania mikrotętniaków, w których mogą powstawać przecieki lub zakrzepy. Następstwem zwiększonej przepuszczalności naczyń są krwotoczki śródsiatkówkowe i obrzęk, który może być rozlany lub ograniczony. Przewlekły, zlokalizowany obrzęk siatkówki prowadzi do odkładania się wysięków twardych na granicy pomiędzy prawidłową a obrzękniętą siatkówką. Są one złożone z lipoprotein i makrofagów wypełnionych lipidami i otaczają okrężnie obszary przecieku z mikronaczyń. Kiedy przeciek ustępuje, wysięki są resorbowane spontanicznie w przeciągu miesięcy lub lat do zdrowych, otaczających je naczyń lub przez fagocytozę ich zawartości. Przewlekły przeciek prowadzi do powiększania się w nich cholesterolu (47).
Podsumowanie
Cukrzyca typu 1 jest uwarunkowana genetycznie i wiąże się z niszczeniem komórek beta wysp trzustkowych w procesie autoimmunologicznym. Najsilniejszy związek z cukrzycą typu 1 wykazuje locus określony jako IDDM1, związany z antygenami ludzkich leukocytów (HLA) w głównym układzie zgodności tkankowej (MHC) na chromosomie 6. Jeżeli istnieje predyspozycja genetyczna (dziedziczne czynniki ryzyka przeważają nad ochronnymi), to po zadziałaniu czynnika wyzwalającego, tj. głownie wirusa i białek pokarmowych (mleka krowiego i białka zbóż) rozwija się reakcja autoimmunologiczna i dochodzi do zapalenia wysp trzustkowych, a w konsekwencji do ich niszczenia.
W patogenezie cukrzycy typu 2 zasadniczą rolę odgrywają dwa zjawiska. Pierwsze to interakcja między czynnikami genetycznymi a czynnikami środowiskowymi (otyłość, zwłaszcza brzuszna i mała aktywność fizyczna). Drugie zjawisko to różnie nasilone upośledzenie wydzielania insuliny i obwodowa insulinooporność. Na poziomie molekularnym niewątpliwie istotną rolę w patogenezie cukrzycy typu 2 odgrywa reakcja fazy ostrej, stanowiąca część rozległej aktywacji wrodzonego układu odpornościowego.
W patogenezie retinopatii cukrzycowej podstawowe znaczenie mają hiperglikemia i nadciśnienie tętnicze. Istotne są procesy prowadzące do nasilenia stresu oksydacyjnego i nadmierne wytwarzanie czynników wzrostowych. Postępowi retinopatii cukrzycowej sprzyjają: ciąża, okres dojrzewania płciowego i operacja zaćmy.
Piśmiennictwo
1. Nowakowski A: Epidemiologia cukrzycy. Via Medica, Diabetologia Praktyczna 2002; 3, 4; 181-185.
2. Tatoń J, Czech A: Epidemiologia cukrzycy. Diabetologia. Tom 1. PZWL, Warszawa 2001; 14-26.
3. Szybiński Z i wsp.: Zapadalność na cukrzycę insulinozależną w trzech miastach: Warszawie, Krakowie i Wrocławiu („Rejestr trzech miast”) w latach 1986-1988. Endokrynol Pol 1990; 41: 1.
4. Szybiński Z i wsp.: Wieloośrodkowe badania nad zapadalnością na cukrzycę typu 1 w grupie wiekowej 014 lat w Polsce w latach 1998-1999. Pol Arch Med Wewn 2001; 106: 759.
5. Szybiński Z i wsp.: Wieloośrodkowe badania nad zapadalnością na cukrzycę typu 1 w grupie wiekowej 15-29 lat w Polsce w latach 1998-1999. Pol Arch Med Wewn 2001; 106: 765.
6. Szybiński Z: Polskie Wieloośrodkowe Badania nad Epidemiologią Cukrzycy (PWBEC) – 1998-2000. Pol Arch Med Wewn 2001; 106: 751.
7. Szurkowska M i wsp.: Zapadalność na cukrzycę typu 2 w populacji miasta Krakowa. Pol Arch Med Wewn 2001; 106: 771.
8. Łopatyński J i wsp.: Badania nad występowaniem cukrzycy typu 2 w populacji powyżej 35. roku życia na wsi i w mieście w regionie lubelskim. Pol Arch Med Wewn 2001; 106: 781.
9. Mac Mahon et al.: Epidemiological aspects of IGT and type 2 Diabetes (w druku).
10. Grzywa M, Sobel A: Niektóre kierunki badań w epidemiologii cukrzycy insulinozależnej (IDDM). Pol Arch Med Wewn 1995; 93: 325.
11. Tuomilehto J et al.: Epidemiology of insulin-dependent diabetes mellitus around the Baltic Sea. The DIABALT Study Group. Horm Metab Res 1996; 28: 340.
12. Janeczko D i wsp.: Umieralność chorych na cukrzycę w Warszawie – 22-letnia obserwacja prospektywna (1973/74-1995). Pol Arch Med Wewn 1998; 100: 165.
13. Janeczko D i wsp.: Umieralność chorych na cukrzycę w Warszawie – 22-letnia obserwacja prospektywna (1973/74-1995). Pol Arch Med Wewn 1998; 100: 153.
14. Tuomilehto J et al.: Record-high incidence of Type 1 (insulin-dependent diabetes mellitus) in Finnish children. The Finnish Childrenhood Type 1 Diabetes Registry Group. Diabetologia 1999; 42: 655.
15. Rewers M et al.: Apparent epidemic of insulin-dependent diabetes mellitus in Midwestern Poland. Diabetes 1987; 36: 106.
16. Krętowski A i wsp.: Epidemiologia cukrzycy typu 1 w populacji 0-29 lat w Polsce północno-wschodniej w latach 1994-1998 – obserwacja prospektywna. Pol Arch Med Wewn. 1999; 101: 509.
17. Szczeklik A (red.): Choroby Wewnętrzne. Kraków, Medycyna Praktyczna, 2005; Tom 1: 1185.
18. Thor P: Podstawy patofizjologii człowieka. Wyd. I, Kraków, Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego; 2001; 412-414.
19. Colwell JA: Cukrzyca, nowe ujęcie diagnostyki i leczenia. Wyd. I, polskie pod redakcją J. Tatonia i A. Czech, 2004.
20. Ersoy B, Hüseyinov A, and Darcan Ş: The Role of Platelet-Activating Factor in Pathogenesis of Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 980.
21. Lee ES et al.: Recombinant human platelet-activating factor acetylhydrolase reduces the frequency of diabetes in the diabetes-prone BB rat. Diabetes 1999; 48: 43-49.
22. Akiba S et al.: Stimulation of platelet-activating factor synthesis in polimorphonuclear leukocytes from streptozocin induced diabetic rats. J Biochem (Tokyo) 1995; 117: 425-433.
23. Nathan N et al.: Elevated levels of paf-acether in blood of patients with type 1 diabetes mellitus. Diabetes Metab 1995; 18: 59-62.
24. Spangenberg P et al.: Blood platelet behaviour in patients with a type 1 diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol 1989; 94: 329-337.
25. Pickup JC: Inflammation and Activated innate Immunity in the Pathogenesis of Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 813-823.
26. Crook MA et al.: Serum sialic acid and acute phase proteins in type 1 and 2 diabetes. Clin Chim Acta 1993; 219: 131-138.
27. Pickup JC et al.: NIDDM as a disease of the innate immune system: association of acute phase reactants and interleukin-6 with metabolic syndrome X. Diabetologia 1997; 40: 1286-1292,
28. Cabana VG, Siegel JN, Sabesin SM: Effects of the acute phase response on the concentration and density distribution of plasma lipids and apolipoproteins. J Lipid Res 1989; 30: 39-49.
29. Spiegel R et al.: Plasma lipid alterations in leukemia and lymphoma. Am J Med 1982; 72: 775-782.
30. Olsson AG: Non-atherosclerotic disease and lipoprotein. Curr Opin Lipidol 1991; 2: 206-210.
31. Pickup JC, Crook MA: Is type II diabetes mellitus a disease of the innate immune system? Diabetologia 1998; 41: 1241-1248.
32. Morris MF: Insulin receptor signalling and regulation. In Textbook of Diabetes. 3rd ed. Pickup JC, Williams G, Eds. Oxford, U.K., Blackwell, 2003; p. 14.1-14.17.
33. Tanaka T et al.: Down regulation of peroxisome proliferator-activated receptor γ expression by inflammatory cytokines and its reversal by thiazolidinediones. Diabetologia 1999; 42: 702-710.
34. Steensberg A et al.: Acute interleukin-6 administration does not impair muscle glucose uptake or whole-body glucose disposal in healthy humans. J Physiol 2003; 548: 631-638.
35. Orban Z et al.: The differential effect of food intake and beta-adrenergic stimulation on adipose-derived hormones and cytokines in man. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2126-2133.
36. Vlassara H et al.: Inflammatory mediators are induced by dietary glycotoxins, a major risk factor for diabetic angiopathy. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 15596-15601.
37. Wales JK: Does psychological stress cause diabetes? Diabet Med 1995; 12: 109-112.
38. Surwit RS, Schneider MS, Feinglos MN: Stress and diabetes mellitus. Diabetes Care 1992; 15: 1413-1422.
39. Osler W: The Principles and Practice of Medicine. New York, Appleton 1892.
40. Mooy JM et al.: Major stressful life events in relation to prevalence of undetected type 2 diabetes: the Hoorn Study. Diabetes Care 2000; 23: 197-201.
41. Taylor KW: Pathogenesis of diabetes mellitus. J Clin Pathol Suppl (Assoc Clin Pathol) 1969; 2: 76-81.
42. Hales CN., and Kennedy GC: Plasma glucose, non-esterified fatty acid and insulin concentrations in hypothalamic-hyperphagic rats. Biochem J. 1964 Mar; 90(3): 620-624.
43. Yalow RS., and Berson SA.: Immunoassay of endogenous plasma insulin in man. J Clin Invest 1960; 39: 1157-75
44. Hales CN, and Randle PJ: Effects of low-carbohydrate diet and diabetes mellitus on plasma concentrations of glucose, non-esterified fatty acid, and insulin during oral glucose-tolerance tests. Lancet. 1963; 1(7285): 790-794.
45. Rudnick PA., and Taylor KW: Effect of prolonged carbohydrate restriction on serum-insulin levels in mild diabetes. Br Med J. 1965; 1(5444): 1225-1228.
46. Kański JJ: Okulistyka kliniczna. Wrocław, Górnicki Wydawnictwo Medyczne, 2005; 439-441.
47. Kański JJ, Milewski SA: Choroby plamki. Wrocław, Górnicki Wydawnictwo Medyczne. Wydawnictwo polskie pod red. Krystyny Pecold, 2005; 72-74.
otrzymano: 2009-04-08
zaakceptowano do druku: 2009-05-06

Adres do korespondencji:
*Piotr Chojnowski
Klinika Okulistyki CMKP, SPSK im. Prof. W. Orłowskiego
ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa
tel.: (0-22) 629-71-09
e-mail: okocmkp@op.pl

Postępy Nauk Medycznych 6/2009
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych