Porównanie dwóch metod synchronizowanej wentylacji mechanicznej u noworodków z zespołem zaburzeń oddychania

Leczenie noworodków z zespołem zaburzeń oddychania (ZZO) wymaga często wspomagania oddychania, co można zapewnić w sposób nieinwazyjny – poprzez stałe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (CPAP), albo inwazyjny – za pomocą wentylacji mechanicznej [1, 2]. Od przeszło 30 lat podstawową metodą postępowania jest wentylacja czasowo-zmienna o regulowanym (ograniczonym) ciśnieniu (TCPL – Time Cycled Pressure Limited). Respiratory pracujące w trybie TCPL umożliwiają samodzielny oddech pomiędzy wdechami mechanicznymi (dzięki stałemu przepływowi gazów), co odpowiada wentylacji metodą IMV. Dalszy postęp uzyskano dzięki współdziałaniu respiratora z czynnością oddechową chorego [3, 4], wprowadzając synchronizowaną przerywaną wentylację obowiązkową (SIMV) oraz wentylację wyzwalaną przez pacjenta (PTV – Patient Triggered Ventilation), inaczej zwaną wspomaganą (A/C – Assist/Control). W metodach tych niektóre lub wszystkie wdechy dziecka są wspomagane wdechem mechanicznym [5]. W TCPL programowane jest szczytowe ciśnienie (PIP – Peak Inspiratory Pressure); wartość V_T i czas wdechu są wypadkową nastawienia tych parametrów oraz podatności i oporów płucnych. Nadmierna lub zbyt mała V_T może prowadzić do uszkodzenia płuc i rozwoju takich powikłań jak dysplazja oskrzelowo-płucna (BPD – Bronchopulmonary Dysplasia) [6, 7, 8].

Wentylacja o kontrolowanej objętości (VC) jest w stanie rozwiązać problem niestabilnej V_T, ale jej stosowanie jest ograniczone obawą o zbyt wysokie PIP [9], brak fali opadającego przepływu gazów podczas jego podawania i skomplikowaną konstrukcję urządzenia [10, 11]. Wprowadzając wentylację o regulowanym ciśnieniu i kontrolowanej objętości (PRVC – Pressure Regulated Volume Control) uzyskano wdech typowy dla respiratorów ciśnieniowych [12, 13] ale z gwarancją dostarczenia do płuc zaplanowanej V_T. Wcześniejsze badania autorów niniejszej pracy wykazały redukcję krwawień dokomorowych (IVH – Intraventricular Haemorrhage) oraz skrócenie czasu wentylacji u noworodków leczonych PRVC, w porównaniu do klasycznej IMV w systemie TCPL [12]. W badaniu tym jednak zaledwie 7% dzieci otrzymało egzogenny surfaktant. Metoda IMV została od tego czasu w znacznym stopniu wyparta przez SIMV [3, 4].

Celem pracy było porównanie wentylacji metodą PRVC w stosunku do SIMV pod względem czasu prowadzenia oddechu sztucznego oraz czasu osiągnięcia określonych celów wentylacji u noworodków z ZZO. Dodatkowo planowano określić wpływ obydwu trybów wentylacji na powstawanie IVH, BPD i zespołów przecieku powietrza.

Badanie zostało pozytywnie zaopiniowane przez Komisję Etyczną UM w Łodzi, uzyskano również świadome zgody rodziców leczonych dzieci. Wszystkie procedury wykonywano w zgodzie z postanowieniami Deklaracji Helsińskiej. Chorzy przyjmowani ze szpitali I i II stopnia opieki perinatalnej do OIT byli poddawani randomizacji. Kryteria włączenia ustalono następująco: wiek ciążowy 24-32 tygodnie, zdiagnozowany na podstawie objawów klinicznych oraz zdjęcia RTG zespół zaburzeń oddychania, potrzeba mechanicznej wentylacji w pierwszych 24 h życia. Kryteriami wykluczenia były: poważne wady wrodzone, brak zgody rodziców i zespoły przecieku powietrza obecne przy przyjęciu do OIT. Za cele wentylacji ustalono: 12 lub więcej godzin wydajnej wymiany gazowej (SpO₂>90% oraz PaCO₂<50 mm Hg – 6,67 kPa) z PIP zredukowanym do Ł15 cm H₂O (1,5 kPa) oraz F_IO₂ do Ł0,25, lub wydolny oddech własny po skutecznej ekstubacji, jeżeli miała ona miejsce wcześniej. Drugorzędowymi celami badania były: redukcja występowania BPD, IVH oraz śmiertelność. Przyjęto założenie, że noworodki, u których stosowano wentylację za pomocą PRVC będą wymagały krótszego o 1/3 czasu wentylacji i na tej podstawie obliczono wielkość grupy badanej jako 50 chorych. Populacja taka pozwoliłaby osiągnąć poziom istotności p<0,05 przy mocy statystycznej wynoszącej 80%. Grupę powiększono dodatkowo do 60 osób, aby uwzględnić śmiertelność i inne sytuacje zmuszające do wyłączenia dzieci z badania.

Noworodki były przydzielane losowo do dwóch grup za pomocą nieprzejrzystych, zamkniętych, kolejno ponumerowanych kopert otwieranych przez lekarza przyjmującego do OIT. W grupie PRVC wentylację płuc prowadzono respiratorem Servo 300 (Siemens-Elema, Szwecja); w grupie SIMV za pomocą respiratorów: Bear Cub z modułem CEM lub Bear 750 PSV (Bear Medical Systems, USA), n=19, Sechrist Millenium (Sechrist Industries,USA), n=4, Dräger Babylog 8000 plus (Dräger AG, Niemcy), n=2, lub SLE 5000 (SLE, UK), n=1. O typie stosowanego respiratora decydowała jego dostępność w momencie rozpoczynania badania. We wszystkich respiratorach, poza Sechrist Millenium, stosowano czujniki przepływu celem uzyskania synchronizacji z czynnością oddechową chorego.

Początkowe parametry wentylacji, protokół „ratunkowy” i wytyczne odzwyczajania od respiratora przedstawiono w tabeli I. Wszystkie włączone do badania noworodki były standardowo monitorowane (EKG, fala oddechowa, pulsoksymetria, nieinwazyjny lub inwazyjny pomiar ciśnienia krwi, oraz ciepłota ciała). Badanie RTG klatki piersiowej wykonywano rutynowo w pierwszej dobie życia, a następnie – w razie potrzeby. Noworodki otrzymywały egzogenny surfaktant (w dawce 100 mg kg^-1 fosfolipidów), jeśli nie udawało się zredukować F_IO₂ poniżej 0,4 (wskaźnik PaO₂/F_IO₂<150) podczas pierwszych 6 h wentylacji mechanicznej. Analgosedację (midazolam, morfina, petydyna) stosowano gdy nie można było uzyskać synchronizacji wentylacji mechanicznej płuc.

Chorych ekstubowano wówczas, gdy ich stan był stabilny przez co najmniej 12 h, przy F_IO₂<0,25; PIP<2 cm H₂O (1,2 kPa) i obecnej własnej czynności oddechowej. Metyloksantyny stosowano w wypadkach, gdy napęd oddechowy był nieobecny lub niewystarczający. Ekstubację uznawano za udaną, gdy chory utrzymywał oddech własny (z lub bez wsparcia CPAP) dłużej niż 24 h od chwili usunięcia rurki intubacyjnej. Obecność przetrwałego przewodu tętniczego ustalano na podstawie objawów klinicznych i echokardiografii. Przezciemiączkowe USG wykonywano po raz pierwszy najpóźniej w 5 dobie życia, a następnie raz w tygodniu. Stopień IVH określano wg Papile [14]. BPD rozpoznawano, gdy dziecko było zależne od wentylacji mechanicznej lub tlenoterapii po 28 dobie życia [15].

Dane analizowano zgodnie z intencją leczenia (ITT – Intention-to-Treat), oraz zgodnie z protokołem. Do obliczeń zastosowano programy statystyczne Statistica 6.0 (Statsoft, USA) oraz Medcalc (Medcalc, Belgia). Numeryczne dane ciągłe przedstawiano jako mediany i rozstęp międzykwartylowy (IQR – interquartile range) lub 95% przedział ufności. Zmienne nominalne (płeć, rodzaj porodu itp.) przedstawiano jako frakcje i porównywano za pomocą dwustronnego, dokładnego testu Fishera lub testu c² z poprawką Yatesa, zależnie od liczebności grup. Dane ciągłe porównywano za pomocą testu U Manna-Whitneya oraz testu korelacji rang Spearmana. Do porównań liczebności chorych osiągających cele wentylacyjne w czasie, zastosowano model proporcjonalnego ryzyka Coxa z korektą na czynniki różniące się istotnie statystycznie pomiędzy grupami. Wartość p<0,05 była uznawana za poziom istotności.

Do badań zakwalifikowano 95 chorych spełniających kryteria włączenia, spośród których 56 ukończyło je. Pozostałych 38 nie włączono do badań z różnych powodów (ryc. 1). Pięciu chorych (3 w grupie PRVC i 2 w grupie SIMV) zmarło przed osiągnięciem celów wentylacyjnych. Spośród tej grupy, dwoje (1 w grupie PRVC i 1 w SIMV) zmarło z powodu opornej na leczenie niewydolności oddechowej; od przyjęcia do OIT wymagali oni skrajnie wysokich parametrów wentylacji (F_IO₂=1,0; PIP>35 cm H₂O/3,5 kPa) i zmarli przed upływem 48 h pobytu. Dokładne dane dotyczące badanej populacji przedstawiono w tabeli II. Po dwóch chorych z każdej grupy wymagało zmiany trybu wentylacji na IMV z powodu awarii czujników przepływu lub respiratora.

W grupie PRVC mediana czasu do ekstubacji wynosiła 5 dni (IQR 3-12) i nie różniła się istotnie od czasu wentylacji w grupie SIMV (mediana 5; IQR 4-8; p=0,83). Czas potrzebny do osiągnięcia celów wentylacyjnych u noworodków leczonych zgodnie z protokołem wynosił 2 dni (IQR 1,5-4) w grupie SIMV i 1,5 dnia (IQR 1-3) w grupie PRVC (p=0,17). Nieskorygowana wartość współczynnika ryzyka (HR – Hazard Ratio) dla osiągnięcia celów wentylacyjnych wynosiła 1,54 (95% CI 0,86-2,63) na korzyść PRVC (p=0,16). Porównanie czasu do osiągnięcia celów wentylacyjnych (analiza ITT) wykonano uwzględniając korektę na F_IO₂ przy przyjęciu, gdyż ten parametr korelował z czasem wentylacji (R=0,44; p<0,001). Był on istotnie niższy w grupie PRVC (p=0,002) (ryc. 2). Współczynnik HR dla osiągnięcia celów wentylacyjnych wyniósł 2,78 na korzyść grupy PRVC (95% CI 1,50-5,16 p=0,001). Wyniki analizy chorych leczonych zgodnie z protokołem również wykazały wyższość metody PRVC (HR 2,89; 95% CI 1,52-5,51; p=0,001) (ryc. 3).

Analiza ITT w grupie noworodków o masie urodzeniowej poniżej 1000 g (stanowiących 50% grupy badanej) również wykazała większą szansę osiągnięcia celów wentylacyjnych w dowolnym momencie terapii metodą PRVC – HR 3,56 (95% CI 1,31-9,63; p=0,01). W analizie zgodnej z protokołem dla stosowania PRVC, HR wynosiło 4,57 (95% CI 1,56-13,38; p=0,006). Różnice w odniesieniu do drugorzędowych celów badania były nieistotne (tab. III).

Wentylacja typu SIMV lub PTV jest standardem w nowoczesnej intensywnej terapii i stopniowo wypiera klasyczną metodę IMV [3-5]. Chęć unikania urazu objętościowego płuc wymusza dodatkową jakość, jaką jest kontrolowanie podawanej do płuc objętości. Metoda PRVC pozwala na utrzymanie stabilnej i przewidywalnej V_T i zmniejszenie ryzyka rozedmy lub niedodmy płuc [12, 16, 17]. W niniejszej pracy wykazano, że po uwzględnieniu poprawek na różnice F_IO₂ przy przyjęciu, wentylacja PRVC umożliwia szybszą poprawę wymiany gazowej w porównaniu do SIMV. Ponieważ PRVC jest tak naprawdę połączeniem metod A/C (PTV) i wentylacji ciśnieniowej z gwarancją V_T, może posiadać zalety obu tych metod. Zmniejszony wysiłek oddechowy (zaleta A/C) zapewnia odpowiedni czas odpoczynku mięśniom oddechowym, a stabilna V_T zmniejsza uraz pęcherzyków płucnych. Do podobnych wniosków doszli Sinha i wsp. [10], którzy porównywali typową VC z TCPL w badaniu z użyciem respiratorów Bird VIP. Wykazli oni, że grupa chorych z opcją VC szybciej osiągała cele wentylacyjne (A-aDO₂<100 mm Hg/13,3 kPa) i średnie ciśnienie w drogach oddechowych <8 cm H₂O – 0,8 kPa) oraz wymagała krótszego czasu wentylacji niż grupa chorych z opcją TCPL. Zbliżone obserwacje poczynili Abubakar i Keszler [18], którzy wykazali ponadto, iż połączenie wentylacji z gwarantowaną objętością w respiratorze Babylog 8000 (VG) z metodą A/C skutkuje niższym PIP, bardziej stabilną V_T i wyższą saturacją hemoglobiny niż VG połączone z SIMV. W grupie, w której stosowano A/C+VG obserwowano mniej tachykardii i tachypnoe wskutek przypuszczalnie lepszego dostosowania respiratora do stanu chorego. W innych badaniach także wykazano przewagę techniki A/C nad SIMV pod względem redukcji wysiłku oddechowego i szybszego odzwyczajania od respiratora [19, 20, 21]. Stosowanie SIMV z dodatkowym wsparciem oddechów własnych za pomocą wspomagania ciśnieniowego (co jest bliższe raczej A/C niż SIMV) skutkowało skróceniem czasu tlenozależności wobec zwykłego SIMV w grupie noworodków o masie ciała 700-1000 g [22]. Pomimo wspomnianych korzystnych efektów, w wieloośrodkowym, prospektywnym i randomizowanym badaniu metoda A/C prowadzona bez gwarancji V_T nie okazała się skuteczniejsza od SIMV [23].

W podobnych badaniach porównujących PRVC z SIMV, przy zastosowaniu w każdym przypadku respiratora Servo 300, nie wykazano istotnych różnic w odsetku chorych u których prowadzono wentylację mechaniczną w analizowanych punktach czasowych [24]. Należy jednak zauważyć, że w pracy owej u 23% chorych przydzielonych do grupy SIMV stosowano metodę PRVC, przy braku sytuacji odwrotnych. Jak autorzy sami zauważyli, takie przenoszenie pomiędzy grupami badawczymi mogło znacząco wpłynąć na wyniki, gdyż analiza była prowadzona wyłącznie zgodnie z intencją leczenia. Chorzy, u których sztuczne oddychanie zmieniono na tryb PRVC stanowili grupę, w której tryb SIMV okazał się niewystarczający do zapewnienia odpowiedniej wentylacji płuc. Inną przyczyną różnic pomiędzy wynikami badań własnych a cytowanymi [24] jest fakt, że jej autorzy stosowali prenatalną terapię steroidami trzykrotnie częściej (80%) a niemal wszystkie noworodki otrzymały egzogenny surfaktant. Czynniki te mogły zamaskować korzyść z tytułu redukcji czasu trwania wentylacji wynikającą z wyższości jednego z trybów wentylacji.

Na wyniki badań własnych mógł wpłynąć oczywisty fakt mniejszej liczby oddechów generowanych przez respirator w trybie SIMV niż w trybie PRVC, kiedy to każdy wykryty przez respirator wdech chorego skutkował podaniem wdechu mechanicznego. Możliwe jest, że przy częstości oddechów mniejszej niż 20 min^-1 badane noworodki wykonywały większy wysiłek oddechowy i męczyły się podczas SIMV, co jest znanym faktem [20]. W badaniach własnych chorzy z grupy PRVC częściej nie mogli osiągnąć celów wentylacyjnych z powodu zbyt wysokiego F_IO₂, podczas gdy w grupie SIMV parametrem ograniczającym to zadanie było PIP. Różnica ta mogła być spowodowana większą częstością oddechów w trybie PRVC, co skutkowało niższym PIP, wystarczającym do utrzymania wentylacji minutowej. W stosowanym podczas badania sprzęcie brak było także czujnika mierzącego V_T przy rurce intubacyjnej oraz automatycznej korekty podatności obwodu oddechowego. Z tych powodów wyniknęła niemożność porównania V_T pomiędzy grupami, a także konieczność nastawiania pozornie wysokiego V_T (8-10 ml kg^-1) podczas PRVC. Badanie zostało zakończone przed włączeniem ostatnich 4 chorych do grupy SIMV z powodu wolniejszego niż oczekiwane, tempa rekrutacji oraz częstych awarii sprzętu.

Interesującym dalszym kierunkiem badań byłoby porównanie wyzwalanego przez chorego trybu PRVC z metodą PRVC połączoną jedynie z ustaloną liczbą mechanicznych oddechów – SIMV/PRVC (tryb taki jest dostępny w najnowszych wentylatorach Servo i). Ponieważ w badanich własnych grupy chorych różniły się początkowymi parametrami wentylacji, dopiero szersza analiza porównująca tryby PRVC i SIMV mogłaby wykazać różnice w częstości występowania IVH, BPD, leukomalacji okołokomorowej i zespołach przecieku powietrza.

Połączenie metody objętościowej i trybu A/C pod postacią wentylacji PRVC poprawia funkcję układu oddechowego noworodków szybciej niż metoda SIMV.