Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1/2010, s. 75-80
*Agnieszka Zwolak1, Iwona Jastrzębska1, Michał Tomaszewski1, Beata Kasztelan-Szczerbińska2, Barbara Skrzydło-Radomańska2, Jadwiga Daniluk1, 2
Rola wątroby w rozwoju insulinooporności
The role of liver in insulin resistance development
1Katedra Interny z Zakładem Pielęgniarstwa Internistycznego Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Jadwiga Daniluk
2Katedra i Klinika Gastroenterologii z Pracownią Endoskopową Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Maria Słomka
Streszczenie
Zmniejszona wrażliwość tkanek na działanie insuliny uznawana jest za kluczowy mechanizm patogenetyczny zespołu metabolicznego. W ostatnim czasie duże zainteresowanie budzi związek insulinooporności ze stłuszczeniem wątroby. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD), obejmująca zarówno proste stłuszczenie wątroby, jak i rozwijające się na jego podłożu niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH) z powikłaniami w postaci włóknienia, marskości i raka wątrobowokomórkowego, w chwili obecnej traktowana jest jako wątrobowa manifestacja zespołu metabolicznego. Składowe zespołu metabolicznego, takie jak: otyłość, zaburzenia lipidowe, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca t. 2 w istotny sposób korelują z przebiegiem NAFLD i NASH. Dotychczas nie wyjaśniono w pełni mechanizmów wątrobowej insulinooporności. Kluczową rolę wydają się odgrywać zaburzenia metabolizmu kwasów tłuszczowych i ich oksydacji, nadmierna lipoliza obwodowa oraz wzmożony dowątrobowy transport lipidów, prowadząc do akumulacji w hepatocytach wolnych kwasów tłuszczowych i do stresu oksydacyjnego. Szczególną uwagę zwraca się na zwiększenie ekspresji cytochromu P450, którego efektem jest nadmierne uwalnianie rodników tlenowych uczestniczących w powstawaniu NASH, z konsekwencjami w postaci stanu zapalnego oraz włóknienia. Ostatnie badania wskazują, że to właśnie insulinooporność stanowi jeden z kluczowych czynników patogenetycznych NASH. Istnieją również dane wskazujące na możliwą rolę adipocytokinin wydzielanych przez tkankę tłuszczową w rozwoju insulinooporności w wątrobie. Do innych czynników, wpływających na rozwój insulinooporności zalicza się również składowe układu RAA (renina-angiotensyna-aldosteron). Patogeneza stłuszczenia wciąż nie jest do końca jasna W niniejszej pracy przedstawiono przypuszczalne mechanizmy i hipotezy dotyczące rozwoju wątrobowej insulinooporności.
Summary
Reduced insulin sensitivity is considered to be the key pathomechanism of metabolic syndrome. Recently relationship between insulin resistance and liver steatosis has become a focus for research. However, mechanisms of liver insulin resistance still remain to be elucidated. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) including both simple steatosis and non-alcoholic steatohepatitis (NASH), which can progress to fibrosis, and subsequently to liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma, is now considered to be the hepatic manifestations of metabolic syndrome. Obesity, dyslipidaemia, type 2 diabetes, hypertension and other components of metabolic syndrome actively correlate with development of NAFLD and NASH. Abnormal metabolism and peroxidation of fatty acids, increased lipolysis and increased supply of lipids to liver appear to play a crucial role, resulting in free fatty acid accumulation in hepatocytes and oxidative stress. A candidate underlying mechanism of insulin resistance and NAFLD development is increased cytochrome P450 expression, resulting in excessive release of reactive oxygen species, which participate in inflammatory and fibrosis process of NAFLD. Adipocytokines such as adiponectin, resistin, leptin, TNF-α and IL-6 have been implicated to be associated with insulin resistance in liver. Another mechanism priming insulin resistance is components of renin-angiotensin-system. It is suggested, that NAFLD and the proinflammatory state are key to the development of metabolic syndrome. The article presents potential mechanisms and hypotheses on the development of liver insulin resistance.
Insulinooporność jest to zmniejszona reaktywność tkanek na działanie insuliny. Stanowi ona jeden z elementów patogenetycznych zespołu metabolicznego, podobnie jak cukrzycy typu 2 i stłuszczenia wątroby. Rozwój insulinooporności warunkują czynniki genetyczne, fenotypowe i środowiskowe. Znaczenie czynników genetycznych potwierdzają wyniki badań epidemiologicznych, wskazując na rodzinne, niezależne od środowiska życia, występowanie otyłości, cukrzycy typu 2 i innych składowych zespołu metabolicznego. Natomiast zależność między insulinoopornością a stłuszczeniem wątroby pozostaje niewyjaśniona i wymaga dalszych badań. W pracy przedstawiono przypuszczalne mechanizmy wątrobowej insulinooporności.
Metabolizm glukozy w komórkach wątrobowych
W warunkach fizjologicznych wątroba odgrywa kluczową rolę w metabolizmie węglowodanów, lipidów i białek, spełniając rolę tzw. „glukostatu”. Insulina, jedyny hormon obniżający stężenie glukozy we krwi, w wątrobie hamuje glukoneogenezę i glikogenolizę. Natomiast hormony, takie jak glukagon, kortyzol, adrenalina i w małym stopniu noradrenalina pobudzają wytwarzanie i/lub uwalnianie glukozy z wątroby. Na przykład glukagon pobudza glikogenolizę, a w połączeniu z kortyzolem nasila glukoneogenezę (1). Poposiłkowy wzrost glikemii zmniejsza wytwarzanie i uwalnianie glukozy z wątroby, głównie w mechanizmie zwiększenia wydzielania insuliny i hamowania glikogenolizy. Wytwarzanie i uwalnianie glukozy z wątroby, które na czczo oscyluje pomiędzy 1,8 a 2,2 mg/min/kg masy ciała, wzrasta podczas wysiłku fizycznego czy głodzenia. Długotrwałe głodzenie zmniejsza jednak wytwarzanie i uwalnianie glukozy z komórek wątroby (1). Insulina pośrednio reguluje wychwyt glukozy przez wątrobę, o nasileniu tego procesu decyduje bowiem stężenie glukozy we krwi, gradient stężeń glukozy przez błonę komórkową hepatocyta, jak również zawartość glikogenu w komórce wątrobowej (1, 2). Z hepatocyta do krwi glukoza transportowana jest za pośrednictwem transportera GLUT 2 (receptor glukozy 2). Zachowane wydzielanie glukozy przez hepatocyty u zwierząt pozbawionych GLUT2 wskazuje jednak, że najprawdopodobniej nie jest to jedyny mechanizm uwalniania glukozy z hepatocyta (3). Z kolei u transgenicznych myszy pozbawionych receptorów insulinowych w wątrobie („LIRKO”) obserwowano znaczną hiperinsulinemię w połączeniu z upośledzoną tolerancją glukozy i pozawątrobową insulinoopornością, co może wskazywać, że wątroba współuczestniczy w rozwoju insulinooporności i związanych z nią powikłań (4).
Otyłość, zespół metaboliczny oraz cukrzyca typu 2 wiążą się z większym wytwarzaniem glukozy w wątrobie, co najprawdopodobniej jest następstwem insulinooporności w tym narządzie. Stwierdzono, że u osób otyłych i z cukrzycą typu 2 insulina w mniejszym stopniu hamuje wytwarzanie endogennej glukozy w wątrobie (5). U tych chorych stwierdzono zmniejszenie liczby receptorów insulinowych w wątrobie, bez zmiany aktywności kinazy tyrozynowej (4). Według niektórych autorów zaburzenia gospodarki lipidowej i otyłość, wynikające z insulinooporności mogą mieć istotny wpływ na metabolizm węglowodanów w wątrobie.
Rola zaburzeń lipidowych w rozwoju insulinooporności w wątrobie
Otyłości towarzyszy wzrost stężenia wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) we krwi, które są ważnym źródłem energii dla wielu tkanek, takich jak mięśnie szkieletowe, mięsień sercowy, wątroba, czy nerki. Wzrost stężenia WKT odgrywa istotną rolę w rozwoju wątrobowej insulinooporności, jak również stwierdzany jest w przypadku pozostałych składowych zespołu metabolicznego, tj. cukrzycy typu 2 i otyłości.
W warunkach fizjologicznych konsekwencją hamowania uwalniania WKT z tkanki tłuszczowej przez insulinę jest obniżenie ich stężenia we krwi, a co za tym idzie spadek wątrobowej produkcji glukozy. U osób otyłych wrażliwość hepatocytów na insulinę jest wyraźnie zmniejszona, co wskazuje na znaczący wpływ otyłości i zwiększonego stężenia WKT na nieprawidłowy metabolizm węglowodanów w wątrobie (5, 6). Dotychczas nie poznano w pełni mechanizmu zależnego od WKT zmniejszenia insulinowrażliwości hepatocytów. Większość przeprowadzonych badań in vitro i in vivo wykazuje, że wzrost stężenia WKT nasila glukoneogenezę (7, 8). Jak wskazują wyniki badań in vitro zmniejszenie wrażliwości komórek wątrobowych na działanie insuliny pod wpływem WKT może wynikać z zahamowania glikolizy, wzrostu ekspresji genu glukozo-6-fosfatazy i aktywności tego enzymu, a także z translokacji kinazy białkowej C-delta z cytozolu do błony komórkowej (9). Zwiększony napływ WKT do wątroby powoduje zmniejszenie degradacji insuliny w wątrobie, zwiększenie wytwarzania i uwalniania glukozy z hepatocytów oraz zwiększenie wydzielania VLDL, prowadząc do rozwoju hiperinsulinemii, hiperglikemii i dyslipidemii, istotnych elementów zespołu metabolicznego.
Wątroba, spełniając rolę „buforu”, a więc chroniąc przed wzrostem stężenia WKT we krwi, zajmuje centralne miejsce w mechanizmie rozwoju insulinooporności. Zwiększenie napływu WKT do wątroby przekłada się na zwiększone wytwarzanie trójglicerydów (TG) i ich akumulację w hepatocycie, co według niektórych badaczy świadczy o znaczącym wpływie nagromadzenia lipidów w hepatocycie na zmniejszenie wrażliwości na insulinę. Badania na modelach zwierzęcych wskazują również na znaczący udział adipocytokinin, w tym interleukiny 6 (IL-6), w rozwoju wątrobowej insulinooporności (10), co potwierdza m.in. wyraźny związek insulinooporności w wątrobie ze zwiększeniem ilości tkanki tłuszczowej trzewnej (11). Berg i wsp. (12) wykazali, że w obecności adiponektyny insulina znacznie silniej hamuje wydzielanie glukozy przez hepatocyty, natomiast Rajala i wsp. (13) wskazują na udział rezystyny w tym procesie.
Patomechanizm stłuszczenia wątroby
Insulinooporność ściśle wiąże się ze stłuszczeniem wątroby, określanym mianem niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD, ang. nonalcoholic fatty liver disease). Stłuszczenie wątroby to nagromadzenie substancji tłuszczowych w cytoplazmie ponad 5% hepatocytów, lub w ilości przekraczającej 5-10% masy narządu u osób, które nie spożywają znaczących ilości alkoholu (140 g etanolu/tydzień w przypadku mężczyzn i 70 g etanolu/tydzień w przypadku kobiet). W NAFLD, podobnie jak w NASH (niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby) ma ono charakter wielkokropelkowy, a zasadniczym składnikiem gromadzonym w cytoplazmie hepatocytów są TG.
Patogeneza stłuszczenia wciąż nie jest do końca jasna. Aktualny stan wiedzy wskazuje, że kluczową rolę odgrywają: stres oksydacyjny, obwodowa insulinooporność hiperinsulinemia, nadmierna lipoliza obwodowa, wzmożony dowątrobowy transport lipidów oraz upośledzona beta-oksydacja lipidów w mitochondriach i gromadzenie TG w cytoplazmie komórek. Szczególną uwagę zwraca się na zwiększenie ekspresji cytochromu P450 2E1 (CYP E1), co jest przyczyną powstawania reaktywnych metabolitów tlenu, uszkadzających błony komórkowe i prowadzących do rozwoju reakcji zapalnej (14). Wolne rodniki tlenowe powodują peroksydację lipidów, co najprawdopodobniej stanowi podstawowy mechanizm powstawania NASH, z konsekwencjami w postaci stanu zapalnego oraz włóknienia. Ostatnie badania wskazują, że to właśnie insulinooporność stanowi jeden z kluczowych czynników patogenetycznych NASH, a hiperinsulinemia w tym zespole wynika nie z upośledzenia degradacji insuliny, a z jej zwiększonej sekrecji (15).
Insulina, wiążąc się z receptorem na powierzchni błony plazmatycznej powoduje jego fosforylację i aktywację kinazy tyrozynowej i w efekcie powstanie substratów receptora insulinowego – białek rodziny IRS. Białka te uczestniczą w aktywacji dwóch głównych dróg przekazywania sygnału, a mianowicie 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI 3K)-AKT/kinaza B (PKB-kinaza białkowa B), która odpowiedzialna jest za większość efektów metabolicznych insuliny oraz kinazy RAS – aktywowanej miogenem (MAPK), która reguluje ekspresję niektórych genów oraz współdziała z kinazą PI 3K w procesach wzrostu i różnicowania komórek. Kinaza AKT/PKB jest kinazą serynowo-tyreoninową, odpowiedzialna jest za przemieszczenie transportera glukozy (GLUT4) na powierzchnię błony plazmatycznej, co ułatwia wychwyt glukozy. Dodatkowo AKT/PKB uczestniczy w syntezie glikogenu jako 3-kinaza glikogenowa (GSK3). Fosforylacja i w konsekwencji zmniejszenie aktywności GSK3 nasila syntezę glikogenu. Ponadto AKT/PKB, wpływając na aktywność czynników transkrypcyjnych FOX reguluje przebieg glukoneogenezy i aktywność enzymów lipogenetycznych, a wpływając na szlak mTOR wpływa na syntezę białek. Według ostatnich badań wiadomo, iż na mechanizmy działania insuliny, w tym na rozwój insulinooporności wpływa bardzo wiele czynników, w tym stres oksydacyjny, Fas, TNF-α, IKKβ (inhibitor kinazy κβ), NFκB (czynnik jądrowy κβ) PKC-θ (kinaza białkowa C- θ), JNK1 (Jun N-Terminal Kinase -1), cytochrom CYP 2E1 i SOCS (supresors cytokine signaling) (16,17).
Powszechnie akceptowaną teorią wyjaśniającą rozwój NAFLD i progresję prostego stłuszczenia wątroby do NASH należy również tzw. hipoteza „dwóch uderzeń” („two hits”). Pierwszym „uderzeniem” jest nagromadzenie lipidów w hepatocytach i insulinooporność jako podstawowy warunek rozwoju stłuszczenia wątroby. Drugi etap („uderzenie”) to uszkodzenie, zapalenie i włóknienia miąższu wątroby. Do czynników inicjujących drugi etap należą: stres oksydacyjny, produkty peroksydacji lipidów, cytokiny zapalne, adipokiny i dysfunkcja mitochondriów (18).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem , należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

otrzymano: 2009-10-30
zaakceptowano do druku: 2009-12-04

Adres do korespondencji:
*Agnieszka Zwolak
Katedra Interny z Zakładem Pielęgniarstwa Internistycznego, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
ul. Jaczewskiego 8, 20-950 Lublin
tel.: +48 (81) 742-58-25
e-mail: zwolakag@wp.pl

Postępy Nauk Medycznych 1/2010
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych