Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Medycyna Rodzinna 3/2010, s. 11-15
*Sergiusz Jóźwiak1, Monika Dudzisz-Śledź2
Stwardnienie guzowate – możliwości diagnostyczne i terapeutyczne
Tuberous sclerosis complex – diagnostic and therapeutic possibilities
1Klinika Neurologii i Epileptologii Instytutu „Pomnik Zdrowia Dziecka” w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Sergiusz Jóźwiak
2Novartis Poland Sp. z o.o., Warszawa
Kierownik: dyrektor medyczny dr n. med. Jan Krzysztof Żelazowski
Summary
Tuberous sclerosis complex (TSC) is one of the most common neurocutaneous diseases. The prevalence of TSC is 1:6000 in general population. The disease belongs to neuroectodermal dysplasias known as phacomatoses. TSC is the result of genes TSC1 and TSC2 mutations. The disease is characterized by diverse clinical phenotype and prolonged and progressive course. The most common clinical features of this disease include epilepsy and developmental delay. It should be emphasized, that mental development is normal in almost 50% patients. Genetically determined potential risk of developing tuberous lesions, hamartomas or benign tumors of different organs: heart, kidney, brain, liver, skin is characteristic for this condition. Signs and symptoms appear in different periods of development, some of them could appear in the prenatal life. The diagnosis of TSC is based on precisely defined clinical criteria and imaging studies. The patients should be closely controlled with imaging studies due to increased risk of tumors development. The treatment of TSC is primarily symptomatic, comprehensive and based on involved organs. It should be conducted in specialized centers. Especially problematic is epilepsy management. Epilepsy is often drug-resistant and needs to be treated with combined therapy. The treatment should be conducted under supervision of experienced neurologist. Recently big progress has been made regarding TSC diagnosis, monitoring and treatment, leading to significant improvement of care of patients with TSC.
Wstęp
Stwardnienie guzowate (TSC, ang. tuberous sclerosis complex) in. choroba Bourneville'a należy do grupy chorób określanych wspólnym mianem fakomatozy lub dysplazje neuroektodermalne, które charakteryzują się występowaniem zaburzeń rozwojowych w obrębie trzech listków zarodkowych, a zwłaszcza ektodermy. Częstość występowania choroby szacowana jest na 1: 6 000 (1). Na całym świecie na tę chorobę choruje 1,5 miliona ludzi (2). Choroba odznacza się zróżnicowanym obrazem klinicznym, a do jej charakterystycznych objawów należą: padaczka, opóźnienie rozwoju, zmiany skórne oraz zmiany rozrostowe w układzie nerwowym, narządzie wzroku, nerkach, sercu i wątrobie. Choroba ma charakter przewlekły i postępujący (1, 3).
Choroba jest dziedziczona jako cecha autosomalna dominująca z wysoką penetracją i zmienną ekspresją genu, co jest powodem dużej różnorodności obrazu klinicznego. Za jej rozwój odpowiedzialne są mutacje dwóch genów: TSC1 (9q34) i TSC2 (16p13), przy czym mutacje genu TSC2 związane są z cięższym przebiegiem choroby (1, 4, 5, 6). Mutacje w obrębie genów TSC1 i TSC2 stwierdzane są u około 85% pacjentów spełniających kliniczne kryteria rozpoznania TSC. U około 15% pacjentów z TSC nie stwierdza się jednak żadnej mutacji w obrębie genów TSC1 i TSC2, a rozpoznanie stawiane jest na podstawie obrazu klinicznego. Przyczyną tego faktu może być mozaikowatość gonadalna (zmutowane komórki są tylko w obrębie gonad i u pozornie zdrowej osoby nie stwierdza się cech stwardnienia guzowatego) lub też udział innych mechanizmów w patogenezie TSC. Nie wiadomo również, dlaczego te same mutacje u różnych osób warunkują odmienny obraz i przebieg kliniczny choroby, a więc osoby o tym samym genotypie mogą mieć różne cechy fenotypowe (7, 8). W około 60% (9) – 70% (8) przypadków stwierdza się nowe mutacje. Objawy chorobowe pojawiają się wraz ze wzrostem dziecka, a u dzieci w pierwszym roku życia rozpoznanie choroby może być szczególnie trudne (8). Geny TSC1 i TSC2 należą do genów supresorowych nowotworów, czyli hamujących rozwój nowotworów. Białka kodowane przez te geny, hamartyna i tuberyna, odgrywają istotną rolę w hamowaniu szlaku przekazywania sygnałów przebiegającego z udziałem kinazy mTOR (ang. mammalian target of rapamycin) (8). Aby doszło do wystąpienia choroby, konieczna jest inaktywacja obu prawidłowych alleli genu TSC1 lub TSC2 (10).
W ciągu ostatnich dwudziestu lat dokonał się olbrzymi postęp w zakresie diagnostyki, monitorowania przebiegu i leczenia stwardnienia guzowatego, co doprowadziło do istotnej poprawy opieki nad pacjentami z TSC (4, 7). Na podstawie licznych badań przedklinicznych ustalono, iż hamartyna i tuberyna pełnią funkcje regulatorowe szlaków przekazywania sygnałów Rheb i mTOR. Odkrycia te pozwoliły na rozpoczęcie dalszych prac nad molekularnymi mechanizmami choroby oraz nad możliwościami ich leczenia z uwzględnieniem inhibitorów kinazy mTOR (ang. mammalian target of rapamycin) (7, 11).
Stwardnienie guzowate jest wyjątkowo skomplikowaną chorobą, dotykającą różnych układów narządów w różnym stopniu i w zróżnicowany sposób, w różnym okresie życia pacjentów (4).
Obraz kliniczny
Objawy kliniczne, które wskazują na rozpoznanie TSC są bardzo różnorodne i w dużej mierze uzależnione są od wieku pacjenta. U dzieci objawami, które naprowadzają lekarza na to rozpoznanie są najczęściej guzki ( rhabdomyosarcoma) serca lub drgawki, u dorosłych są to zwykle zmiany skórne, nerkowe lub płucne. Często choroba rozpoznawana jest dopiero u pacjenta w wieku dorosłym, po wystąpieniu drgawek lub krwotoku z guza nerki (4).
Najczęstsze zmiany w TSC dotyczą OUN i skóry. Mózg i skóra zajęte są u 90-95% pacjentów z TSC (4, 7). Większość zmian w przebiegu TSC uwidacznia się u dzieci powyżej 3. roku życia, co utrudnia ustalenie rozpoznania we wcześniejszym wieku (7).
Do głównych zmian skórnych zalicza się: znamiona bezbarwne (ryc. 1), mnogie guzkowe naczyniakowłókniaki na twarzy (ryc. 2), płaskie włókniaki w okolicy czołowej, zmiany na skórze określane jako „skóra szagrynowa”, czyli mnogie zmiany o średnicy 0,5-10 cm zwykle barwy cielistobrązowej przypominające włókniaki (ryc. 3), rozsiane na tułowiu szczególnie w okolicy lędźwiowo-krzyżowej, włókniaki okołopaznokciowe, uszypułowane włókniaki okolicy karkowej i szyjnej, zmiany typu „confetti” czyli liczne plamiste drobne odbarwienia o średnicy 1-3 mm zwykle w okolicy przedramion i podudzi (12, 13).
Plama odbarwieniowa na skórze w przebiegu TSCRyc. 1. Plama odbarwieniowa na skórze w przebiegu TSC.
Naczyniakowłókniaki na twarzy u mężczyzny z TSCRyc. 2. Naczyniakowłókniaki na twarzy u mężczyzny z TSC.
Skóra szagrynowa u pacjenta z TSCRyc. 3. Skóra szagrynowa u pacjenta z TSC.
Do zmian narządowych w przebiegu TSC należą torbiele i nowotwory łagodne o wolnym tempie wzrastania rozwijające się w obrębie nerek, serca, mózgu i narządu wzroku (12).
Ze strony OUN są to wapniejące guzki na brzegach komór bocznych mózgu oraz guzki korowo-podkorowe mózgu widoczne jedynie w MRI mózgu (ryc. 4). Rosnące podwyściółkowe guzki okołokomorowe mogą niekiedy prowadzić do rozwoju wodogłowia (9). U 90% pacjentów z TSC występuje padaczka, która u 70% pacjentów pojawia się w pierwszym roku życia. Pacjenci z podejrzeniem TSC powinni być regularnie obserwowani pod kątem padaczki, zwłaszcza w pierwszym roku życia. Padaczka jest często oporna na leczenie, a opóźnienie skutecznego leczenia prowadzi do nieodwracalnych zmian w OUN, których konsekwencją są zaburzenia rozwoju dziecka. Ponadto występują zaburzenia poznawcze (u 50% pacjentów), zaburzenia z kręgu autyzmu, zaburzenia snu, problemy psychiczne oraz zaburzenia zachowania i problemy wychowawcze, spowodowane m.in. zaburzeniami koncentracji, artykulacji i myślenia abstrakcyjnego (4, 7, 14).
Guzki okołokomorowe i guzki korowe widoczne w obrazie MRI pacjenta z TSCRyc. 4. Guzki okołokomorowe i guzki korowe widoczne w obrazie MRI pacjenta z TSC.
Zmiany w nerkach występują u około 70-90% pacjentów (7). W ponad połowie przypadków zmiany w nerkach stwierdzane są przypadkowo podczas okresowej kontroli pacjentów, kiedy to stwierdza się zmianę echogeniczności nerek w badaniu ultrasonograficznym bądź obniżenie klirensu kreatyniny endogennej (14). Najczęściej stwierdzaną zmianą w nerkach są naczyniakomięśniakotłuszczaki ( angiomyolipoma). Guzy te mogą występować, jako samodzielna zmiana chorobowa, nie związana z TSC, lub też w przebiegu TSC (14). Ponadto występują torbiele nerek, rak jasnokomórkowy nerki, oncocytoma, torbiele okołonerkowe oraz wielotorbielowatość nerek (13). Zmiany w nerkach mogą prowadzić do zmniejszenia ilości czynnego miąższu nerkowego. Są one obserwowane u trzech czwartych pacjentów z TSC z równą częstością wśród płci męskiej i żeńskiej. Angiomyolipoma nerek w przebiegu TSC u ok. 60% pacjentów są bezobjawowe. Mogą być one przyczyną dolegliwości bólowych oraz źródłem krwawienia (13). Częstość występowania guzów nerek w TSC wzrasta z wiekiem, a prawdopodobieństwo występowania objawów klinicznych związanych z tymi guzami wzrasta w przypadku wielkości angiomyolipoma powyżej 4 cm (9).
Guzy rhabdomyoma serca to najczęstsze guzy serca stwierdzane u dzieci, również w życiu płodowym. Guzy te często występują w przebiegu TSC, aczkolwiek częstość ich występowania jest różna w zależności od wieku, w jakim rozpoznano chorobę. Guzy te mają skłonność do regresji z upływem czasu, najszybszą regresję ich wielkości obserwuje się w ciągu pierwszych trzech lat życia dziecka. Mogą być one przyczyną zaburzeń rytmu serca (7, 15).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz innych artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Jóźwiak J, Jóźwiak S, Włodarski P: Possible mechanisms of disease development in tuberous sclerosis. Lancet Oncol 2008; 9: 73-79. 2. Henry J, Baskin Jr: The pathogenesis and imaging of the tuberous sclerosis complex. Pediatr Radiol 2008; 38: 936-952. 3. Domańska-Pakieła D, Kotulska K, Jóźwiak S: Stwardnienie guzowate: postępy w diagnostyce i leczeniu. Neurologia dziecięca 2008; 17(33): 11- 22. 4. Kwiatkowski DJ, Whittemore VH, Thiele EA: Tuberous Sclerosis Complex: Genes, Clinical Features and Therapeutics. 2010, WILEY-VCH Verlag GmbH&Co. KGaA Weinheim. ISBN: 978-3-527-32201-5. 5. Miłońska S, Murak-Kozanecka E: Stwardnienie guzowate – opis przypadku. Postępy Psychiatrii i Neurologii 2008; 17(2): 161-164. 6. Niida Y et al.: Survey of somatic mutations in tuberous sclerosis complex (TSC) hamartomas suggests diff erent genetic mechanisms for pathogenesis of TSC lesions. Am J Hum Genet 2001; 69: 493-503. 7. Curatolo P, Bombardieri R, Jóźwiak S: Tuberous sclerosis. Lancet 2008; 372: 657-668. 8. Jóźwiak S: Opieka nad chorym ze stwardnieniem guzowatym – zmiany narządowe i zalecane badania kontrolne. Str. 92-100. Folium, Lublin 2004, wyd. 1, ISBN 83-87991-38-4. 9. Roach ES, Sparagana SP: Diagnosis of tuberous sclerosis complex. J Child Neurol 2004; 19: 643-649. 10. Crino P B et al.: Biallelic TSC gene inactivation in tuberous sclerosis complex. Neurology 2010; 74: 1716- 1723. 11. Kevin C: Ess. Tuberous sclerosis complex: everything old is new again. J Neurodevelop Disord 2009; 1: 141-149. 12. Jóźwiak S: Medycyna Praktyczna Pediatria 1999/06 Pediatria ilustrowana, odcinek 6: Zmiany skórne i narządowe w stwardnieniu guzowatym u dzieci. Str. 77. 13. Lendvay T, Marshall FF: The tuberous sclerosis complex and its highly variable manifestations. The Journal of Urology 2003; 169: 1635-1642. 14. Szczepańska M et al.: Powikłania nefrologiczne w zespole stwardnienia guzowatego. Wiadomości lekarskie 2007; LX, 9-10: 483-488. 15. Tworetzky W et al.: Association Between Cardiac Tumors and Tuberous Sclerosis in the Fetus and Neonate. Am J Cardiol 2003; 92: 487-489. 16. Hancoc E et al.: Lymphangioleiomyomatosis and tuberous sclerosis. Respiratory Medicine 2002; 96: 7-13. 17. Farfał S et al.: Stwardnienie guzowate – klinika, diagnostyka, leczenie. Pol Merk Lek 2004; 16: 589-591. 18. Anisya-Vasanth AV et al.: Spectrum of epilepsy in tuberous sclerosis. Neurology India 2004; 52(2): 210-212. 19. Bebin EM, Kelly PJ, Gomez MR: Surgical treatment for epilepsy in cerebral tuberous sclerosis. Epilepsia 1993; 34(4): 651-657. 20. Lam C et al.: Rapamycin (Sirolimus) in Tuberous Sclerosis Associated Pediatric Central Nervous System Tumors. Pediatr Blood Cancer 2010; 54: 476-479.
otrzymano: 2010-08-11
zaakceptowano do druku: 2010-08-31

Adres do korespondencji:
*Sergiusz Jóźwiak
Klinika Neurologii i Epileptologii Instytutu "Pomnik Zdrowia Dziecka" w Warszawie
Al. Dzieci Polskich 20, 04-730 Warszawa
tel.: (22) 815 74 04
e-mail: sergiusz.jozwiak@gmail.com

Medycyna Rodzinna 3/2010
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna

Pozostałe artykuły z numeru 3/2010: