Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Pediatria 2/2010, s. 44-49
*Katarzyna Gomułka, Urszula Demkow
Celiakia – etiopatogeneza, klinika i diagnostyka laboratoryjna
Celiac disease – etiopathogenesis, clinics and laboratory diagnostics
Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej i Immunologii Klinicznej Wieku Rozwojowego, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. Maria Wąsik
Summary
Celiac disease (CD) is an autoimmune disorder, induced by the intake of gluten protein. The diagnosis of the disease is based on histopathologically confirmed small-bowel mucosal villous atrophy and crypt hyperplasia, and on serological screening tests. Intestinal biopsy is the golden standard for diagnosis of mucosa damage associated with celiac disease. The main treatment is a gluten-free diet. CD is a unique autoimmune disorder in which very specific serological testing has demonstrated high clinical utility. In last years, antigliadin, antireticulin, a-tTG and EmA have been successfully used for detecting CD. Recently, a series of new antibody test have demonstrated very high sensitivity for diagnosis of CD. The outstanding performance of the newer noninvasive CD serology opens the possibility that the tests can be used not only as a marker of the disease but, more importantly, as a substitute for intestinal biopsy in selected populations.
WSTĘP
Celiakia (choroba trzewna) jest jedyną chorobą autoimmunizacyjną o znanej etiologii. Przyczyną choroby jest trwała nietolerancja glutenu, białka zawartego w zbożach, takich jak pszenica, jęczmień i żyto (1). Celiakia to choroba uwarunkowana genetycznie (2). W ciągu ostatnich lat sugerowano, że celiakia jest rzadkim zaburzeniem dotyczącym wyłącznie dzieci. Obecnie wiadomo, że choroba może ujawnić się w każdym wieku, zarówno w dzieciństwie, w okresie dojrzewania, jak i u dorosłych (1, 3).
EPIDEMIOLOGIA
Triada podstawowych czynników niezbędnych dla rozwoju choroby to: czynnik egzogenny, jakim jest spożywanie glutenu, czynniki genetyczne – ściśle określony haplotyp antygenów zgodności tkankowej klasy II oraz czynnik endogenny – transglutaminaza tkankowa katalizująca reakcję deamidacji gliadyny do kwasu glutaminowego (2, 4).
Choroba jest kojarzona z ekspresją antygenów HLA-DQ2 (DQA1*05 i DQB1*02) i HLA-DQ8 (DQA1*03 i DQB1*0302). Badania wskazują, że celiakia łączy się głównie z antygenem DQ2 (95% pacjentów), pozostała część posiada antygen DQ8 (5% pacjentów) (1, 5, 8, 9). Homozygoty HLA-DQB1*02 są kojarzone z wyższym ryzykiem wystąpienia choroby (5).
Czynniki genetyczne są konieczne, jednak nie stanowią dostatecznego warunku do rozwoju choroby. Znaczna część pacjentów (5-10%) nie posiada antygenu DQ2 i DQ8, co sugeruje, że za rozwój choroby może być odpowiedzialny inny, nadal nieznany, złożony czynnik genetyczny (1). Celiakia jest powszechna w pewnych grupach ryzyka. Obserwuje się częstsze występowanie choroby u krewnych pierwszego stopnia (4-12%) i u bliźniąt monozygotycznych (75%) (1, 3).
Szczyt zapadalności u osób dorosłych przypada na piątą dekadę życia (6, 7). Zdecydowanie częściej choroba dotyczy płci żeńskiej. Kobiety chore na celiakię stanowią aż 70% wszystkich przypadków celiakii dorosłych (7, 8).
Choroba trzewna dotyczy głównie rasy kaukaskiej, występuje najczęściej w Europie Północnej i Zachodniej, wśród emigrantów pochodzenia europejskiego (3), natomiast jest rzadka wśród Azjatów i przedstawicieli rasy czarnej (7).
Częstość występowania choroby trzewnej ocenia się na 1:100-1:300 osób. W Polsce w badaniach przesiewowych w kierunku celiakii w rejonie kujawsko-pomorskim wykazano, że częstość występowania celiakii u dzieci w wieku szkolnym wynosi 1:215 (2, 4)
OBJAWY KLINICZNE
Obraz kliniczny w chorobie trzewnej jest dość zróżnicowany. Początek choroby może być nagły lub zmiany chorobowe pojawiają się stopniowo. Zaostrzenie objawów choroby może być związane ze stresem czy infekcją (3). W zależności od obrazu klinicznego i dynamiki procesu chorobowego wyróżniono: postać klasyczną choroby (pełnoobjawową) oraz postacie atypowe: niemą (asymptomatyczną) i utajoną (8, 9). W 1992 roku Logan zaproponował obraz epidemiologiczny celiakii w postaci tzw. góry lodowej, jej szczyt obejmuje postać klasyczną choroby, a podstawa postacie atypowe i bezobjawowe (6).
Postać klasyczna celiakii odnosi się do przypadków, w których obserwuje się typowe objawy z biegunką i zespołem złego wchłaniania. W postaci atypowej choroby objawy żołądkowo-jelitowe są nieobecne lub mniej wyraźne a dodatkowo mogą pojawić się: niedokrwistość z niedoboru Fe, wczesna osteoporoza, zmiany skórne, niepłodność, skłonność do poronień (1, 8, 9). Celiakia jest definiowana jako niema, gdy typowa enteropatia jest widoczna u pacjentów pozornie zdrowych (8). W dostępnej literaturze można spotkać się z pojęciem tzw. celiakii potencjalnej. Dotyczy ona chorych, u których typowa postać choroby rozwija się w późniejszym życiu. Są to osoby predysponowane genetycznie z HLA DQ2 lub DQ8, posiadający przeciwciała przeciwko endomysium (EmA) i przeciwciała przeciwko transglutaminazie tkankowej (tTG) z prawidłową lub minimalnie zmienioną błoną śluzową (8, 10, 11).
Celiakia często bywa nieprawidłowo zdiagnozowana ze względu na dużą liczbę chorych, którzy nie prezentują klasycznych objawów żołądkowo-jelitowych. W ostatnich latach znacznie wzrósł odsetek niezdiagnozowanych chorych, u których wzrost ryzyka i komplikacji jest kojarzony z nieleczoną chorobą.
Klasyczna postać celiakii rozpoczyna się w wieku 6 miesięcy – 2 lat. Dominują objawy ze strony przewodu pokarmowego – przewlekłe biegunki o typie tłuszczowym. Wtórnie rozwijają się objawy zespołu złego wchłaniania: niskorosłość, niedobór masy ciała, hipoproteinemia, niedokrwistość, niedobór witamin i pierwiastków śladowych (2, 4).
W ostatnich latach zdecydowanie wzrosła częstość występowania celiakii o atypowym przebiegu klinicznym z przewagą postaci skąpoobjawowych i bezobjawowych. Chorobę coraz częściej rozpoznaje się u dzieci starszych oraz u dorosłych (2). Sugeruje się, że przyczyną zmiany przebiegu klinicznego celiakii może być późniejsze wprowadzenie glutenu do diety i niewytworzenie naturalnej tolerancji na ten składnik pokarmowy w wieku niemowlęcym (12, 13). Atypowy przebieg kliniczny może objawiać się pod postacią zespołu jelita drażliwego, zapalenia kącików ust i języka, nawracających aft w jamie ustnej, hipertransaminazemii o niejasnej etiologii (2, 12, 13). U dzieci dominującymi lub nawet jedynymi objawami mogą być: niski wzrost, niedobór masy ciała, niedokrwistość niedobarwliwa, drażliwość, męczliwość. U dzieci starszych i osób dorosłych choroba może przebiegać pod postacią zmian skórnych, opryszczkowego zapalenia skóry (dermatitis herpetiformis). U tych pacjentów pojawiają się zmiany skórne w postaci wysypki pęcherzykowo-grudkowej. Zmiany te dotyczą całego ciała, zwłaszcza przedramion, kolan, nadgarstków i pośladków. Przewlekła choroba skóry zwiększa ryzyko rozwoju czerniaka u tych chorych. Wśród pacjentów z celiakią często stwierdza się przedwczesny rozwój osteoporozy. Mechanizm tego powikłania może być związany z zespołem złego wchłaniania witaminy D i wapnia. Inne czynniki, jak płeć, niedożywienie, aktywność fizyczna mogą wpływać na obniżenie gęstości mineralnej kości. Celiakia ostatnio jest kojarzona ze zwiększonym ryzykiem złamań (1).
Powszechnym problemem chorych z chorobą trzewną są zaburzenia neurologiczne i psychiatryczne (padaczka, ataksja, bóle głowy, zespół ADHD, stany depresyjne) (2, 12, 13). Depresja, ospałość, nadmierne lęki, rozdrażnienie pojawiają się u około 1/3 pacjentów z celiakią. Wszystkie z podanych objawów zmniejszają się po kilku miesiącach stosowania diety bezglutenowej (1).
Dodatkowo występują zaburzenia dojrzewania płciowego. U kobiet z celiakią może dochodzić do powtarzających się poronień w pierwszym trymestrze ciąży.
Celiakia zdecydowanie częściej występuje u osób z innymi chorobami autoimmunizacyjnymi (w tym szczególnie cukrzyca typu I, autoimmunologiczne zapalenia tarczycy, autoimmunologiczne zapalenia wątroby, autoimmunologiczne zespoły wieloendokrynne, choroby układowe tkanki łącznej), a także z innymi zaburzeniami, jak niedobór IgA, zespól Downa, zespół Turnera (1, 2, 14, 15,).
Cukrzyca typu I jest bardzo istotnym czynnikiem ryzyka zachorowania na celiakię u dzieci. Zapadalność na celiakię w tej grupie wynosi około 5-8%, a więc jest kilkanaście razy wyższa niż w populacji ogólnej (14, 15, 16). Współwystępowanie celiakii i cukrzycy może być tłumaczone przez podobne predyspozycje genetyczne oraz istnienie podobnych zależności między dietą w poszczególnych okresach życia a genotypem w przypadku obu tych chorób (14, 16). Aż 16% dzieci z cukrzycą typu I posiada markery serologiczne celiakii – przeciwciała przeciwko endomysium i transglutaminazie tkankowej (17). Bardzo istotne jest stosowanie badań przesiewowych w kierunku celiakii u wszystkich dzieci chorych na cukrzycę (14, 15, 16).
W związku ze zmianą obrazu klinicznego oraz występowaniem atypowych postaci choroba bardzo często bywa nierozpoznana lub jest rozpoznawana z dużym opóźnieniem. Nierozpoznana celiakia i niezastosowanie diety bezglutenowej zwiększa ryzyko zgonu chorych w stosunku do populacji ogólnej. Przyczyną są chłoniaki, gruczolakoraki jelita cienkiego oraz inne choroby autoimmunizacyjne (2). Śmiertelność z powodu chorób nowotworowych wśród osób z celiakią jest prawie dwukrotnie wyższa niż w ogólnej populacji (18).
PATOGENEZA
Choroba zostaje zapoczątkowana poprzez kontakt glutenu z błoną śluzową jelita. Gluten stanowi frakcję białek zbóż, takich jak: w pszenicy – gliadyna, w jęczmieniu – hordeina, w życie – sekalina (8, 19). Gluten w pszenicy, życie i jęczmieniu zawiera sekwencje aminokwasów szkodliwe dla osób z celiakią. Szkodliwe proteiny są szczególnie bogate w prolinę i glutaminę, zwłaszcza sekwencje aminokwasów występujące w kolejności Pro-Ser-Gln-Gln i Gln-Gln-Gln-Pro (19). Prezentacja białka gliadyny i aktywacja limfocytów T stanowi kluczowe wydarzenie w patogenezie celiakii. Białka glutenu nie są w pełni trawione przez enzymy żołądkowe, jelitowe i trzustkowe u pacjentów z celiakią (8). Bogaty w prolinę i glutaminę polipeptyd stanowi fragment glutenu odpowiedzialny za wywołanie kaskady odpowiedzi immunologicznej. Pod wpływem transglutaminazy tkankowej (autoantygenu celiakii) ulega on procesowi deamidacji do ujemnie naładowanego kwasu glutaminowego. Powstałe w wyniku tego procesu białka stają się silnie immunogenne. Peptydy glutenu p31-43/49 mogą bezpośrednio indukować produkcję interleukiny 15, natomiast peptyd p57-73 jest deamidowany przez transglutaminazę tkankową (5). Zmodyfikowane peptydy wykazują wysokie powinowactwo do cząsteczek układu zgodności tkankowej HLA. Powstałe kompleksy są prezentowane limfocytom pomocniczym T CD4 i zapoczątkowują produkcję prozapalnych cytokin. W konsekwencji mechanizmy zapalne prowadzą do uszkodzenia błony śluzowej jelita (8, 9, 20, 21). Uszkodzenia błony śluzowej jelita są głównie indukowane przez produkcję IFN-gamma (8).
Ważną rolę w odpowiedzi immunologicznej odgrywają cytokiny. Produkcja cytokin zależna od limfocytów T i makrofagów prowadzi do histologicznych zmian chorobowych. Uszkodzenia są kojarzone z naciekaniem przez komórki Th1 syntetyzujące pro-zapalne cytokiny, INF-gamma, TNF-alpha. Jedną z ważniejszych cytokin jest IL-15, która aktywuje limfocyty śródbłonkowe. Prowadzi ona do masywnej ekspresji limfocytów T CD8+, indukuje ekspresję ligandu MICA na enterocytach i śródbłonkowego receptora NKG2D (5, 8). Interakcje pomiędzy MICA a NKG2D prowadzą do bezpośredniego niszczenia enterocytów i w rezultacie do atrofii kosmków jelita (5). IL-10 działa głównie jako potężny czynnik przeciwzapalny i tłumi odpowiedź Th1. TGF-beta jest czynnikiem odpowiedzialnym za produkcję immunoglobuliny A (IgA) i działa jako istotny mediator w procesie gojenia się tkanek. Do aktywacji TGF-beta jest konieczna tTG opisywana jako główny autoantygen endomysialny. Podwyższone poziomy IL-10 i TGF-beta są niewystarczające do zahamowania reakcji autoimmunizacyjnej i indukują aktywację limfocytów B (8).
DIAGNOSTYKA
Złotym standardem w rozpoznawaniu choroby trzewnej jest stwierdzenie charakterystycznych zmian w biopsji jelita cienkiego wg skali Marsha. Kryteria rozpoznania celiakii wg ESPGHAN (European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) zrewidowane w 1990 roku to zanik kosmków jelita cienkiego na diecie zwykłej i wyraźna remisja objawów klinicznych podczas ściśle stosowanej diety bezglutenowej (4).
Biopsja powinna być wykonana w taki sposób, aby określić stopień atrofii kosmków jelitowych, oszacować obecność i ilość limfocytów śródbłonkowych, hiperplazję krypt, rozpad nabłonka. U dzieci wykonuje się biopsję próżniową za pomocą tzw. kapsułki Crosby'ego. U dorosłych próbki biopsyjne są zwykle pobierane endoskopowo z drugiej i trzeciej części dwunastnicy, spoza brodawki Vatera. Według klasyfikacji Marsha wyróżnia się kilka typów zmian histopatologicznych (7).
Typ przednaciekowy („0”) – z prawidłową śluzówką
Typ naciekowy („1”) – ze zwiększoną liczbą limfocytów śródbłonkowych, zwykle powyżej 20 na 100 komórek nabłonkowych, z zachowaną architekturą błony śluzowej.
Typ rozrostowy („2”) – z hiperplazją krypt, zwiększoną liczbą limfocytów śródbłonkowych.
W typie destrukcyjnym („3”) rozwija się częściowa lub całkowita atrofia kosmków jelitowych.
Typ atroficzny („4”) – z całkowitą hiperplazją śluzówki, stan przednowotworowy.
Rozpoznanie celiakii jest możliwe, gdy występują typowe zmiany histopatologiczne typ 3 wg skali Marsha (19).
Jeżeli badania histologiczne nie dostarczają jednoznacznych wyników wówczas przydatne jest typowanie HLA. Jednakże prawie 40% generalnej populacji posiada markery HLA-DQ2 i HLA-DQ8, a prawie 90-95% pacjenci z celiakią (1).
Do postawienia prawidłowej diagnozy przydatny może okazać się test prowokacji glutenem. Wykonuje się go wyłącznie u chorych z celiakią, u których wyniki biopsji są niejasne lub w ich surowicy nie wykryto przeciwciał (9).
Niezwykle ważnym elementem w diagnostyce celiakii są testy serologiczne. Stosowane są jako testy przesiewowe u osób z objawami sugerującymi celiakię oraz w grupach ryzyka. Stanowią one cenne uzupełnienie diagnostyki, gdyż jako metoda nieinwazyjna umożliwiają badania przesiewowe dużych grup populacyjnych oraz kwalifikację pacjentów do wykonania biopsji jelita (18). Testy oparte na wykrywaniu charakterystycznych przeciwciał są również stosowane do monitorowania leczenia (15, 22). Podstawowymi markerami serologicznymi celiakii są przeciwciała przeciwretikulinowe, przeciwgliadynowe, przeciw transglutaminazie tkankowej i przeciwko endomysium mięśni gładkich, zarówno w klasach IgA, jak i IgG (23). Badania przeciwciał przeciwko retikulinie i gliadynie należą do „starszych” metod, które obecnie są niezalecane i zastąpione zostały przez nowocześniejsze testy wykrywające IgA-EmA i przeciwciała przeciw transglutaminazie (tTG). Generalnie testy serologiczne mogą być zbyt mało czułe u młodszych dzieci i dlatego u dzieci poniżej 2 roku nadal stosuje się testy wykrywające przeciwciała przeciwko gliadynie (19).
Przeciwciała przeciwko czynnikowi wywołującemu – gliadynie były używane przez ponad 30 lat, jednak z powodu niskiej swoistości i czułości zostały zastąpione nowszymi testami. Przeciwciała przeciwko gliadynie (AGA) wykrywano u chorych na różne postacie alergii, przewlekłe zapalenia jelit, a nawet u zdrowych osób. Obecnie w rutynowej praktyce klinicznej stosuje się testy wykrywające przeciwciała przeciwko endomysium (EmA) i przeciwciała przeciwko transglutaminazie tkankowej (tTG). Miana przeciwciała przeciwko tTG i EmA obniżają się na diecie bezglutenowej (20). Testy serologiczne są wykonywane metodami immunofluorescencji pośredniej (retikulina, gliadyna, endomysium) lub immunoenzymatycznymi ELISA (gliadyna, transglutaminaza tkankowa) (19).
Diagnostyka serologiczna celiakii ewoluowała na przestrzeni ostatnich kilkudziesięciu lat. W 1958 Berger odkrył obecność przeciwciał przeciwko gliadynie (AGA), natomiast prekursorem diagnostyki metodą immunofluorescencji był Polak, Prof. Tadeusz Chorzelski, który opisał obecność przeciwciał przeciwko endomysium (EmA) na kriopreparatach końcowego odcinka przełyku małpy. W 1997 odkrycie Dietericha, że antygenem endomysialnym jest enzym transglutaminaza tkankowa (tTG) stało się podstawą do opracowania testów ELISA. Dalsze badania doprowadziły do zamiany początkowo stosowanej transglutaminazy świnek morskich na transglutaminazę ludzką, co znacząco poprawiło czułość i swoistość testów diagnostycznych (15, 22).
Technika immunofluorescencji pośredniej jest metodą praco- i czasochłonną. Wymaga doświadczonego personelu laboratoryjnego, by wyeliminować błędy w odczycie wyniku obarczone czynnikiem subiektywnym. Szczególnie jest to ważne przy różnicowaniu przeciwciał przeciwendomysialnych i przeciwko mięśniom gładkim (18). Obecnie przeciwciała przeciwko endomysium wykrywa się na kriopreparatach przełyku, wątroby i jelita małpy. Wadami metody immunofluorescencji jest subiektywność odczytu, wyniki jakościowe, jak także dezaprobata etyczna (24). Technika immunofluorescencji stanowi jednak najtańszy i wiarygodny test skryningowy (25). Obecnie preferowane są testy immunoenzymatyczne ELISA, w których użyto jako antygenu ludzką, rekombinowaną transglutaminazę (26). Ilościowe wyniki przeciwciał uzyskane testami ELISA są łatwe do interpretacji w przeciwieństwie do jakościowych wyników uzyskanych metodą immunofluorescencji. Testy ELISA stanowią dla klinicystów doskonałe narzędzie do skryningu celiakii u pacjentów z objawami klinicznymi i bez objawów, jak również z niedoborami IgA. W codziennej praktyce połączenie testów anty-EmA i anty-tTG zwiększa czułość i swoistość prawie do 100% (24). Przeciwciała klasy IgA zarówno dla gliadyny, jak i transglutaminazy tkankowej, posiadają wyższą swoistość niż przeciwciała klasy IgG. Wykrywanie przeciwciał klasy IgG w stosunku do obu antygenów (gliadyny i transglutaminazy) posiada małą wartość diagnostyczną z wyjątkiem pacjentów z niedoborami IgA. Niedobór IgA jest bardzo często obserwowany wśród pacjentów z celiakią, dlatego pomiar całkowitego IgA powinien zostać włączony do diagnostyki choroby trzewnej. W przypadku wykrycia niedoboru IgA powinny być wykonane badania poziomu przeciwciał przeciwko gliadynie i transglutaminazie w klasie IgG (26). Testy immunoenzymatyczne ELISA wykrywające przeciwciała IgA przeciwko transglutaminazie tkankowej charakteryzują się wysoką czułością i swoistością (18).
Przeciwciała są bardzo ważnymi markerami choroby trzewnej. U dzieci czułość przeciwciał IgA anty EmA wynosi 88-96%, swoistość 90-100%. Ekspresja IgA anty tTG wykazuje wysoką zgodność z IgA anty EmA. Zastosowanie testów z użyciem natywnej lub rekombinowanej tTG ludzkiej pozwala osiągnąć czułość rzędu 86-100% i swoistość 95-100%. Czułość i swoistość obu testów jest niższa u dzieci poniżej 2 roku życia (15, 22). Badania przeprowadzone wśród dzieci poniżej 2 roku życia dowiodły, że nie u wszystkich pojawiają się przeciwciała przeciwko transglutaminazie tkankowej. Badania wskazują, że przeciwciała przeciwko transglutaminazie tkankowej nie pojawiają się natychmiast po ekspozycji, lecz mogą być skutkiem długoletniego stałego kontaktu z peptydami gliadyny, trwającego 1-2 lata, a nawet więcej (27). Obecność przeciwciał tTG koreluje ze stopniem atrofii kosmków jelita. Czułość testów tTG zmniejsza się u pacjentów z prawidłową błoną śluzową dwunastnicy oraz z łagodnymi zmianami histologicznymi. Oznaczanie przeciwciał przeciwko tTG w klasie IgA jest zwykle determinowane przez praktykę kliniczną. Niemniej jednak niedobór IgA występuje u 1,7-2,6% pacjentów z celiakią, czyli 10-15 razy częściej niż w ogólnej populacji. Jeżeli stwierdzono niedobór IgA, wskazane jest oznaczenie przeciwciał tTG w klasie IgG (1). Przed postawieniem ostatecznej diagnozy należy oznaczyć poziom wszystkich klas przeciwciał, albowiem hipogammaglobulinemia sama w sobie może powodować atrofię kosmków jelitowych (25). U dzieci chorych na celiakię czułość i swoistość testu IgGEmA jest bliska 100%. Powszechnie wiadomo, że czułość diagnostyczna testów IgAEmA i tTG jest ograniczona u małych dzieci. Pełna ekspresja p/c EmA i p/c tTG występuje zazwyczaj po 2-3 roku życia. W miarę postępu choroby produkowane są zarówno przeciwciała AGA, jak i tTG. W związku z tym zaleca się połączenie badania w kierunku AGA z EmA lub tTG. Zwiększenie czułości diagnostycznej testów pozwala na wcześniejsze wykrycie choroby u małych dzieci (28). Konwencjonalne testy IgA AGA posiadają niską czułość i swoistość (około 50%) (1). Przeciwciała AGA mogą występować u osób bez celiakii, towarzyszyły przewlekłemu zapaleniu jelita, wykryto je u pacjentów z HIV, zaburzeniami neurologicznymi, reumatoidalnym zapaleniem stawów, a nawet u zdrowych osób (1, 20, 21). Dodatnie wyniki tradycyjnych testów AGA o niskiej swoistości niejednokrotnie skutkowały kierowaniem dzieci bez celiakii na biopsję jelita. Często u dzieci nierozpoznanie choroby było spowodowane brakiem wiarygodnych markerów serologicznych (28). Testy serologiczne powinny być wykonywane u osób jeszcze spożywających gluten, jednakże wysokie miana przeciwciał mogą utrzymywać się we krwi 1-6 miesięcy po wprowadzeniu diety (23).
Autoantygen celiakii – transglutaminaza jest enzymem szeroko rozpowszechnionym w różnych tkankach, biorącym udział w fizjologicznym procesie modyfikacji postranslacyjnej różnych peptydów i białek. W celiakii tTG tworzy nowe formy antygenów powstających z peptydów glutenu poprzez deamidację glutamin pochodzących z gliadyny (22, 29). Peptydy powstałe w wyniku tej reakcji mają wysokie powinowactwo do heterodimerów HLA DQ2 i HLA DQ8, co prowadzi do stymulacji antygenowo-swoistych limfocytów T indukujących rozwój choroby autoimmunizacyjnej (29). Proces deamidacji gliadyny odgrywa główną rolę w patogenezie celiakii (20). Odkryciem ostatnich lat jest analogiczny do gliadyny peptyd powstały na skutek fuzji sekwencji DNA kodujących nonapeptydy gliadyny (GAF gliadin-analogous fusion peptide) zawierający 3 powtarzające się sekwencje, który został zastosowany w testach diagnostycznych nowej generacji. Wstępne badania wykazały, że testy oparte na nonapeptydach gliadyny mają dużo wyższą swoistość niż testy oparte na natywnej gliadynie, które praktycznie zniknęły z praktyki klinicznej (22). Badania przeprowadzone przez Schwertza dowiodły wysoką czułość 95% i swoistość 99% przeciwciał przeciwko deamidowanym peptydom gliadyny w celiakii. Porównywalną czułość i swoistość posiadały testy oparte na przeciwciałach przeciwko transglutaminazie tkankowej. Swoistość testów wykrywających przeciwciała antyendomysialne była także wysoka, ale czułość niższa. Testy wykrywające przeciwciała przeciw gliadynie wykazywały niską czułość i swoistość (20).
Kombinacja testów DGP i tTG wydawałaby się najlepsza, ale zwiększa koszty (26). Interesujący jest fakt, że krążące przeciwciała u pacjentów z celiakią rozpoznają deamidowane nonapeptydy gliadyny (DGP) o wiele lepiej niż całe natywne peptydy gliadyny (20). Nowe testy DGP mogą odegrać dużą rolę w diagnostyce celiakii u dzieci poniżej 2 roku życia, u których przeciwciała wykrywane dotychczasowymi testami były często nieobecne (21). Wstępne badania u dzieci z celiakią wykazały, że posiadają one przeciwciała IgA lub IgG przeciwko DGP, tTG lub przeciwko obu tym antygenom. Łączne badanie DGP/tTG jest zalecane jako badanie przesiewowe do identyfikacji celiakii u dzieci i może być stosowane jako marker przestrzegania diety bezglutenowej (28).
Biopsja jelita nadal jest uznawana za złoty standard w diagnostyce celiakii, jednak ta inwazyjna metoda posiada także ograniczenia, np. brak zgody pacjentów czy trudności w interpretacji prowadzące do nieprawidłowego rozpoznania. Nowe badania serologiczne mogą stanowić uzupełnienie wyników biopsji lub stanowić dla niej alternatywę. Wykorzystanie testów DGP samodzielnie lub w połączeniu z tTG może prowadzić do uniknięcia inwazyjnej biopsji jelita, a tym samym wpłynąć na zmniejszenie kosztów diagnostyki (30).
Określenie wartości diagnostycznej nowych testów zwłaszcza u dzieci wymaga jednak przeprowadzenia wielu badań.
LECZENIE
Leczeniem z wyboru w chorobie trzewnej jest dieta bezglutenowa, której należy przestrzegać przez całe życie. Należy unikać glutenu zawartego w pszenicy, życie i jęczmieniu, kontrowersyjne wydaje się również spożywanie owsa (7, 31). Chorzy z aktywną celiakią są narażeni na niedobory cynku, kwasu foliowego, żelaza, witamin A, D, E i K, dlatego oprócz diety wymagają stosowania ich suplementacji. Aktualnie prowadzone są liczne badania w celu wprowadzenia nowych metod leczenia pacjentów z chorobą trzewną. W sferze badań znajduje się terapia enzymami proteolitycznymi, która przyspiesza degradację glutenu do małych, niepatogennych peptydów. Taka terapia zapewnia pacjentom większe bezpieczeństwo w przypadku nieświadomego spożywania glutenu. Nadzieją na przyszłość są inhibitory transglutaminazy hamujące rezultaty enzymatycznej deamidacji gliadyny (31).
Diagnostyka celiakii staje się coraz łatwiejsza, ale leczeniem z wyboru nadal pozostaje dieta bezglutenowa. Dożywotnie przestrzeganie diety zapewnia prawidłowy rozwój i komfort życia chorych na celiakię.
Piśmiennictwo
1. Rodrigo L: Celiac disease. World J Gastroenterol 2006; 12 (41): 6585-6593. 2. Shan et al.: Structural basis for gluten intolerance in celiac sprue. Science 2002; 297: 2275-2279. 3. Walker-Smith JA et al.: Revised criteria for diagnosis of celiac disease. Report of Working Group of European Society of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Arch Dis Child 1990; 65: 909-911. 4. Revised criteria for diagnosis of coeliac disease. Report of Working Group of European Society of Paediatric Gastroenterology and Nutrition. Arch Dis Child 1990; 65 (8): 909-11. 5. Heel van DA, West J: Recent advances in celiac disease. Gut 2006; 55: 1037-1046. 6. Stec-Michalska K, Chojnacki J: Celiakia - zapomniana choroba u dorosłych. Terapia 2005; 6 (167): 35-37. 7. Ziółkowski BA, Muszyński J: Celiakia dorosłych. Terapia 2001; 4 (106): 55-58. 8. Torres MI, López Casado MA, Ríos A: New aspects In celiac disease. World J Gastroenterol 2007; 13 (8): 1156-1161. 9. Piaścik M, Rydzewska G: Choroba trzewna dorosłych. Nowa Klinika 2007; 14 (7): 709-712. 10. Kim CY, Quarsten H, Bergseng E, et al.: Structural basis for HLA-DQ2-mediated presentation of gluten epitopes in celiac disease. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 4175-4179. 11. Louka AS, Sollid LM: HLA in celiac disease: unraveling the complex genetics of a complex disorder. Tissue Antigens 2003; 61: 105-117. 12. Agostoni C, Decsi T, Fewtrell M et al.: ESPGHAN Committee on Nutrition: Complementary feeding: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 46 (1): 99-110. 13. Agostoni C, Shamir R: For debate: can a change in policy of complementary infant feeding reduce the risk for type 1 diabetes and celiac disease? Pediatr Endocrinol Rev. 2008; 6 (1): 2-4. 14. Goh C, Banerjee K: Prevalence of coeliac disease in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus in a clinic based population. Postgrad Med J 2007; 83 (976): 132-6. 15. Larsson K, Carlsson A, Cederwall E et al.: Skĺne Study Group. Annual screening detects celiac disease in children with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes 2008; 9: 354-9. 16. Ludvigsson JF, Ludvigsson J, Ekbom A et al.: Celiac disease and risk of subsequent type 1 diabetes: a general population cohort study of children and adolescents. Diabetes Care 2006; 29 (11): 2483-8. 17. Simmons JH, Klingensmith GJ, McFann K et al.: Impact of Celiac Autoimmunity on Children with Type 1 Diabetes. J Pediatr 2007; 150: 461-466. 18. Werpachowska I, Kaczmarski M: Przydatność diagnostyczna testów ELISA wykrywających przeciwciała przeciw transglutaminazie tkankowej. Terapia 2006; 10 (185): 27-30. 19. Baldassarre M, Lanewe AM, Grosso R et al.: Pathogenesis and Novel Therapeutic Strategies. Endocrine, Metabolic & Immune Disorders 2008; 8: 152-158. 20. Kaukinen K, Collin P, Laurila K et al.: Resurrection of gliadin antibodies in coeliac disease. Deamidated gliadin peptide antibody test provides additional diagnostic benefit. Scand J Gastroenterol 2007; 42 (12): 1428-33. 21. Schwertz E, Kahlenberg F, Sack U et al.: Serologic Assay Based on Gliadin-Related Nonapeptides as a Highly Sensitive and Specific Diagnostic Aid in Celiac Disease. Clin Chem. 2004; 50 (12): 2370-2375. 22. Korponay-Szabó IR, Vecsei Z, Király R et al.: Deamidated gliadin peptides form epitopes that transglutaminase antibodies recognize. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 46 (3): 253-61. 23. Kaniewska M, Rydzewska G: Choroba trzewna u dorosłych - patogeneza, manifestacje kliniczne, współistnienie z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit i innymi chorobami o podłożu immunologicznym. Przegląd Gastroenterologiczny 2009; 4 (4): 173-177. 24. Poland D, Ceelie H, Dinkelaar R et al.: Determination of anti-endomysium IgA antibodies in the diagnosis of celiac disease: Comparison of a novel ELISA-based assay with conventional Immunofluorescence. World J Gastroenterol 2006; 12 (17): 2779-2780. 25. Ziółkowski B: Celiakia dorosłych. Przewodnik Lekarza 2005; 3: 125-130. 26. Sollid LM, Lundin KEA: Diagnosis and treatment of celiac disease. Immunology 2009; 2 (1): 3-7. 27. Marietta EV, Rashtak S, Murray JA: Correlation analysis of celiac sprue tissue transglutaminase and deamidated gliadin IgG/IgA. World J Gastroenterol 2009; 15 (7): 845-848. 28. Agardh D: Antibodies against synthetic deamidated gliadin peptides and tissue transglutaminase for the identification of childhood celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5 (11): 1276-81. 29. Tollefsen S, Arentz-Hansen H, Fleckenstein B et al.: HLA-DQ2 and -DQ8 signatures of gluten T cell epitopes in celiac disease. J Clin Invest 2006; 116 (8): 2226-36. 30. Niveloni S, Sugai E, Cabanne A et al.: Antibodies against Synthetic Deamidated Gliadin Peptidies as Predictors of Celiac Disease: Prospective Assessment in an Adult Population with a High Pretest Probability of Disease. Clin Chem 2007; 53 (12): 2186-2192. 31. Barker JM, Liu E. Celiac Disease: Pathophysiology, Clinical Manifestations, and Associated Autoimmune Conditions. Advances in Pediatrics 2008; 55: 349-365.
otrzymano: 2010-02-10
zaakceptowano do druku: 2010-03-24

Adres do korespondencji:
*Katarzyna Gomułka
Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej i Immunologii Klinicznej Wieku Rozwojowego
Warszawski Uniwersytet Medyczny
ul. Marszałkowska 24, 00-576 Warszawa
tel.: 0 696-753-945
e-mail: kaisa.g@interia.pl

Nowa Pediatria 2/2010
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria