Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 4/2010, s. 298-305
*Włodzimierz Kuran, Grzegorz Witkowski
Drżenie samoistne u osób starszych
Essential tremor in older people
I Klinika Neurologiczna, Instytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Danuta Ryglewicz
Streszczenie
Drżenie samoistne ( Essential tremor – ET) jest przewlekłym schorzeniem neurologicznym, którego częstość występowania istotnie wzrasta wraz z wiekiem. Wraz z postępem choroby objawy ulegają nasileniu prowadząc do znacznej niesprawności. Poza drżeniem, do obrazu klinicznego mogą należeć objawy móżdżkowe, zaburzenia gałkoruchowe, chodu oraz poznawcze. Postaci ET o późnym początku charakteryzują się cięższym i bardziej wieloobjawowym przebiegiem. Badania ostatnich lat wskazują na zróżnicowane neuropatologiczne podłoże drżenia samoistnego. Znane są dwa podstawowe neuropatologiczne podtypy ET: postać z selektywnym zanikiem komórek Purkinjego (około 3/4 przypadków) i postać z obecnością ciał Lewy'ego w jądrze miejsca sinawego ( locus coeruleus) (ok. 1/4 przypadków). Heterogenność objawów, wyniki badań neuroobrazowych i neuropatologicznych skłaniają wielu autorów do uznania drżenia samoistnego za chorobę pierwotnie zwyrodnieniową. W około 60% przypadków drżenia samoistnego obecny jest dodatni wywiad rodzinny. Znane są trzy loci związane z rodzinną postacią ET (ETM-1, -2 -3). Istotny wpływ na powstanie drżenia samoistnego mogą mieć także czynniki środowiskowe: udowodniono tremorogenne działanie pestycydów, związków rtęci i ołowiu oraz beta-karbolin – harmanów. Szereg leków stosowanych powszechnie w schorzeniach układu sercowo-naczyniowego charakteryzuje się działaniem tremorogennym. Z tego względu politerapia, częsta u osób starszych uznawana jest za jeden z czynników nasilających objawy ET. Najskuteczniejszymi lekami w łagodzeniu drżenia są propranolol i prymidon. Oba leki charakteryzują się dużą ilością działań niepożądanych, co ogranicza ich stosowanie u osób w podeszłym wieku. Alternatywą dla farmakoterapii może być głęboka stymulacja jądra brzusznego pośredniego wzgórza (nucleus ventralis intermedius – ViM). Zastosowanie neurochirurgicznej metody leczenia ET jest jednak istotnie ograniczone u osób starszych.
Summary
Essential tremor (ET) is a chronic neurological condition. Its prevalence substantially increases with age. Symptoms of ET become more severe in older patients and lead to marked disability. Clinical features of ET among postural and kinetic tremor, are ataxia, gait disturbances, oculomotor signs and cognitive deficits. Late onset essential tremor is usually more rapidly progressive and multisymptomatic. Recent research found heterogenous and degenerative neuropathological nature of ET. Two neuropathological subtypes were distinguished: 1) subtype with selective loss of Purkinje cells (about 3/4 cases), and subtype with the presence of Lewy bodies selectively in locus coeruleus (about 1/4 cases). This, together with clinical symptoms and neuroimaging findings often incline researchers to recognize essential tremor as a primary neurodegenerative condition. 60% of ET cases characterize with positive family history. Three loci for familiar ET are known: ETM-1, -2, -3. It is possible, that genes not yet identified take part in pathogenesis of this disease. Pathogenesis of ET can be also influenced by environmental factors. Organochlorine pesticides, lead and mercury salts, beta-carbolines were found to have the tremorogenic effect. Many drugs often used in treatment of cardiovascular diseases are also tremorogenic. The politherapy, frequent in older people can intensify tremor in ET. Propranolol and primidone are useful in alleviating tremor. They both have a lot of side effects, that limit their use in older people. Deep brain stimulation of nucleus ventralis intermedius can be an effective alternative for pharmacotherapy. Hovewer, the use of neurosurgical treatment is considerably limited in older people.
Wstęp
Drżenie samoistne ( Essential tremor – ET) jest przewlekłą, zwyrodnieniową, postępującą chorobą neurologiczną, której głównym objawem jest drżenie postawne (pozycyjne) i kinetyczne o częstotliwości 4-12 Hz, które może obejmować różne części ciała: ręce, szyję, brodę, głowę; może wywoływać drżenie głosu, rzadko pojawia się w kończynach dolnych (1). Chorobę tę opisywano już w XIX wieku (m.in. J.M. Charcot, Ch. Dany). Wiele prac poświęcił jej rosyjski neurolog Łazar Salomonowicz Minor (1855-1942), dlatego też często nadawano jej eponimiczną nazwę choroby Minora (2).
Częstość występowania ET (chorobowość) oceniana jest bardzo zmiennie. Najczęściej, dla osób powyżej 40. roku życia, podaje się wartości od 0,4 do 5% (3, 4, 5). Jednak taka częstość występowania wyraźnie wzrasta wraz z wiekiem (6). Badania epidemiologiczne wykazały, że wraz z rosnącym wiekiem, zwiększają się zarówno współczynniki zapadalności, jak i chorobowości (3, 5, 6, 7). W jednym z ostatnich badań neuroepidemiologicznych wieloetnicznej populacji Nowego Jorku, stwierdzono, że w całej grupie badanych powyżej 65. r.ż. chorobowość wynosiła 5,5%, ale w grupie najstarszej (powyżej 95. r.ż.) już 21,7% (8). Podobny wynik (4,8% wśród osób powyżej 64. r.ż.) stwierdzono w Hiszpanii (9).
Etiologia i genetyka
Pierwsze badania neuropatologiczne mózgów chorych z drżeniem samoistnym przeprowadzone zostały na początku XX wieku (10). Ówczesne metody badawcze nie pozwoliły jednoznacznie stwierdzić zmian korelujących z klinicznymi objawami schorzenia. Na długi czas przyjęto pogląd, że drżenie samoistne jest schorzeniem bez wyraźnego podłoża neuropatologicznego. Badania ostatnich lat, z zastosowaniem nowoczesnych metod oceny histopatologicznej (barwienia immunofluorescencyjne, mikroskopia elektronowa) sprawiły, że pogląd ten stracił swoją aktualność. Do usystematyzowania wiedzy na temat neuropatologicznego podłoża ET przyczyniło się powstanie banków mózgów pacjentów z tym schorzeniem (na przykład Essential Tremor Centralized Brain Repository, Columbia University Nowy York (11). Wyniki najnowszych badań wskazują na istnienie co najmniej dwóch podstawowych podtypów drżenia samoistnego.
Pierwszy z nich charakteryzuje się selektywnym, znamiennym zanikiem komórek Purkinjego. Degeneracja komórek Purkinjego jest procesem postępującym wraz z wiekiem w tempie około 2,5-5% na dekadę (12).
Badania morfometryczne wykazują około 40% redukcję ilości tych neuronów u chorych z ET w porównaniu do osób z grupy kontrolnej, przy uwzględnieniu wieku badanych (12, 13, 14). Zmianom tym towarzyszy ponadto szereg innych nieprawidłowości (13), takich jak heterotopia pozostałych komórek Purkinjego (tzn. występowanie ich także w obrębie warstwy drobinowej kory móżdżku), obrzęk dendrytów oraz najbardziej charakterystyczny, ogniskowy obrzęk aksonów komórek Purkiniego, który ze względu na swój wygląd w mikroskopie świetlnym określany jest jako „torpedy” (torpedoes) (15). Statystycznie rzecz ujmując obecność torped u chorych z ET jest istotnie większa w porównaniu do osób z grup kontrolnych oraz pacjentów z chorobą Parkinsona i Alzheimera (15).
Torpedy nie są jednak znaleziskiem specyficznym dla drżenia samoistnego. Zostały one opisane wcześniej u chorych z ataksją móżdżkową, cerebellopatią paraneoplastyczną oraz uszkodzeniem móżdżku w przebiegu zatrucia rtęcią. Uznano je za marker uszkodzenia komórek Purkinjego (15). Mechanizm ich powstawania pozostaje niejasny, badania mikroskopii elektronowej wykazują obecność w obrębie „torped” dużej liczby chaotycznie ułożonych i ciasno upakowanych neurofilamentów (15). Badania neuropatologiczne pojedynczych chorych z ET i współwystępującym zanikiem komórek Purkinjego wykazują obecność także szeregu innych zmian, między innymi zaniku jądra zębatego, rozplemu mikrogleju oraz znacznej redukcji włókien eferentnych (13). Zmiany te są podobne do tych znajdowanych u chorych z ataksją rdzeniowo-móżdżkową oraz postępującym porażeniem nadjądrowym.
Drugim podtypem neuropatologicznym, stanowiącym w dotychczasowych badaniach około jednej czwartej przypadków, jest drżenie samoistne z obecnością ciał Lewy'ego w jądrze miejsca sinawego ( locus coeruleus) (16, 14). Szczególnie interesujący w tym przypadku jest fakt ograniczenia zmian patologicznych praktycznie wyłącznie do miejsca sinawego. U chorych tych, liczba komórek Purkinjego oraz ilość torped nie różnią się w sposób istotny od osób z grupy kontrolnej bez zaburzeń ruchowych. Ciała Lewy'ego znajdowane są w mózgu w szeregu innych patologii (otępienie z ciałami Lewy'ego, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona). W chorobie Parkinsona ciała Lewy'ego obecne są w obszarach charakteryzujących się pigmentacją – istocie czarnej, jądrze grzbietowym nerwu błędnego oraz jądrze miejsca sinawego (17). Niektórzy autorzy uważają, że ten podtyp drżenia samoistnego stanowi wyjątkowo anatomicznie ograniczoną postać choroby ciał Lewy'ego (14, 18, 19). Jest wysoce prawdopodobne, że obserwowane przez wielu autorów częstsze występowanie choroby Parkinsona wśród osób z ET może być ograniczone do tej właśnie grupy chorych. Louis i wsp. (14) dokonali interesujących kliniczno-genetycznych korelacji wśród osób z obiema neuropatologicznymi postaciami ET. U chorych z obecnością ciał Lewy'ego początek choroby następował średnio w późniejszym wieku, częściej obecne było też drżenie spoczynkowe oraz mniej częsty był dodatni wywiad rodzinny w kierunku ET. Dotychczasowe badania przeprowadzone zostały jednak wciąż na zbyt małych grupach chorych, aby prezentowane korelacje można było uznać za pewne i wiążące. Wpływ obecności ciał Lewy'ego w miejscu sinawym na rozwój objawów drżenia samoistnego pozostaje jak dotąd w sferze spekulacji – obszar ten jest źródłem noradrenaliny dla całego mózgowia, w tym także wysyła liczne projekcje do kory móżdżku (20). Przyjęto pogląd, że odpowiedni poziom noradrenaliny jest niezbędny dla prawidłowej funkcji komórek Purkinjego, które są wyłącznie GABA-ergicznymi neuronami hamującymi. Zredukowany poziom noradrenaliny w wyniku degeneracji miejsca sinawego prowadzi do osłabienia hamującej funkcji komórek Purkinjego i wystąpienia ruchów mimowolnych (16).
Patofizjologia drżenia samoistnego
Aktualna teoria zakłada, że podłożem objawów drżenia samoistnego jest dysfunkcja obwodu neuronalnego obejmującego jądro dolne oliwki, korę oraz jądra móżdżku, pień mózgu, wzgórze, korę ruchową i asocjacyjną (21, 22, 23). Poza badaniami neuropatologicznymi, tezę tę mogą potwierdzać dane kliniczne, neurofizjologiczne, neuroobrazowe oraz wynikające z badań na zwierzęcych modelach choroby:
? Dokładna ocena kliniczna chorych z drżeniem samoistnym wskazuje, że u istotnego odsetka badanych (około 25%) (24,25) podstawowym objawom choroby towarzyszą cechy dysfunkcji móżdżku – drżenie zamiarowe, zaburzenia chodu tandemowego, koordynacji ruchowej i zaburzenia okoruchowe (26, 27, 28). Przynajmniej część z tych objawów (zaburzenia chodu), łącznie z drżeniem posturalnym ulega redukcji pod wpływem alkoholu, który już w niewielkich dawkach zaburza funkcję móżdżku (29). Już wiele lat temu zaobserwowano, że udary móżdżku i pnia mózgu mogą powodować jednostronne ustąpienie objawów drżenia samoistnego (30).
? Badania z zastosowaniem nowoczesnych metod neuroradiologicznych:czynnościowego magnetycznego rezonansu jądrowego i PET wskazują na wzmożoną aktywność kory móżdżku, jądra czerwiennego, wzgórza oraz kory ruchowej u pacjentów z ET (31, 32, 33). Ocena móżdżku metodą spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego wskazuje na redukcję piku N-acetylasparaginianu w obrębie kory, co świadczy o utracie neuronów (34). Jednocześnie pojedyncze badania metodą DTI (obrazowanie tensora dyfuzji) sugerują redukcję ilości odmóżdżkowych szlaków istoty białej (35).
? Skuteczną operacyjną metodą leczenia drżenia samoistnego jest talamotomia – operacyjnie dokonana lezja w obrębie jądra brzuszno-przyśrodkowego wzgórza ( nucleus ventralis intermedius Vim). Zabiegi te obecnie zastępowane są przez techniki DBS (Deep Brain Stimulation) tego obszaru wzgórza (36, 37). Jądro brzuszno-przyśrodkowe wzgórza stanowi główną stację przekaźnikową na drodze szlaków móżdżkowo-korowych. Rejestracje potencjałów czynnościowych neuronów Vim podczas zabiegów neurochirurgicznych potwierdzają związek ich aktywności z drżeniem (38).
? Znanym od wielu lat zwierzęcym modelem drżenia samoistnego jest drżenie harmalinowe,w którym dochodzi do selektywnego uszkodzenia oliwki przez związek z grupy beta-karbolin – harmalinę (21, 39).
Od wielu lat prowadzone są rozważania na temat lokalizacji oscylatora odpowiedzialnego za generację drżenia. Jedną z możliwości stanowi „teoria oliwkowa” (olivary model), która lokuje ten oscylator w jądrze dolnym oliwki (21, 24, 39). Teorię tę sformułowano na podstawie badań nad zwierzęcym modelem drżenia samoistnego – drżeniem harmalinowym. Harmalina jest to związek powszechnie występujący w wielu roślinach, w tym także spożywczych (40). Jednym z objawów zatrucia tą substancją jest przemijające drżenie o symptomatologii identycznej z drżeniem samoistnym. Harmalina podana zwierzętom wywołuje drżenie kinetyczne o częstotliwości 7-12 Hz, które ulega supresji pod wpływem alkoholu i benzodwuazepin (21, 41). Badania neurofizjologiczne wskazują na oliwkę jako na miejsce oddziaływania harmaliny w ośrodkowym układzie nerwowym (21, 40). Oliwka jest szczególnie interesującą strukturą z kilku powodów. Po pierwsze, jest to punkt wyjścia tak zwanych włókien pnących, które tworzą synapsy z dendrytami komórek Purkinjego. Stanowią one drugą obok włókien mszastych (kiciastych) drogę wejścia informacji do móżdżku i zaangażowane są w procesy uczenia się precyzyjnej odpowiedzi ruchowej. Po drugie, komórki jądra dolnego oliwki zawierają największą w ośrodkowym układzie nerwowym ilość synaps elektrycznych (gap-junctions), co sprawia, że generują potencjały czynnościowe w sposób zsynchronizowany (42). Harmalina selektywnie zmienia kinetykę aktywacji niskoprogowych kanałów jonowych wapniowych w neuronach jądra dolnego oliwki, co zwiększa ich pobudliwość i częstość generacji synchronicznych potencjałów czynnościowych (39, 43). Według teorii oliwkowej ta aktywność oscylacyjna przenosi się do móżdżku, a następnie poprzez szlak móżdżkowo-wzgórzowo-korowy obejmuje pień mózgu, wzgórze, korę przedruchową i ruchową.
W szeregu nowszych badań podniesiono kwestię mnogiej lokalizacji ośrodków odpowiedzialnych za oscylacje. Dokładniejsze dano uzyskano dzięki zastosowaniu metody koherencji, która umożliwia określenie wspólnego źródła sygnałów oscylacyjnych, rejestrowanych z różnych obszarów – np. danych z EEG i badania EMG określonego mięśnia. W badaniach drżenia rejestrowanego symultanicznie z wielu mięśni wykazano wysoką zgodność pomiędzy drżeniem mięśni w obrębie poszczególnych kończyn i brak takiej zgodności pomiędzy mięśniami różnych kończyn (44). Jednocześnie inni autorzy opisali wysoką zgodność pomiędzy oscylacjami rejestrowanymi metodą magnetoencefalografii w obrębie pierwotnej kory ruchowej i kory przedruchowej a elektromiograficznym zapisem drżenia z wybranych mięśni (45, 46). Na podstawie tych doświadczeń zakładana jest obecność wielu ośrodkowych oscylatorów, odpowiedzialnych za drżenie poszczególnych części ciała (18). Powyższe badania w połączeniu z doświadczeniami na zwierzętach i pojedynczych neuronach wskazują, że pojęcie „ośrodkowy oscylator” należy traktować raczej w znaczeniu patofizjologicznym – jako złożony układ korowych i podkorowych pętli neuronalnych, aniżeli jako ściśle określony ośrodek anatomiczny ograniczony na przykład tylko do oliwki. Z drugiej strony podkreślany jest fakt, że układ oliwkowo-móżdżkowy charakteryzuje się organizacją somatotopową, i dysfunkcja jego poszczególnych elementów może generować drżenie o różnych częstotliwościach (38).
Otwartą kwestią pozostaje uznanie drżenia samoistnego za rodzaj uogólnionej pierwotnej choroby neurodegeneracyjnej. Istnieje szereg doniesień, wskazujących na obecność deficytów poznawczych towarzyszących zaburzeniom ruchowym w drżeniu samoistnym. Badania na nielicznych grupach chorych wskazują na współwystępowanie subklinicznych zaburzeń czynności wykonawczych (pamięci operacyjnej, fluencji słownej, nazywania, funkcji wzrokowo-przestrzennych) (47, 48, 49, 50) oraz zaburzeń węchu (51). Istnieją również doniesienia łączące drżenie samoistne, zwłaszcza o początku w późniejszym wieku, ze zwiększoną częstością występowania otępienia (52, 53). Najnowsze wyniki badań neuroobrazowych wykonywanych przy zastosowaniu 3-teslowego MRI oraz morfometrii opartej na wokselach (VBM) wskazują na obecność dyskretnych zmian w obrębie istoty białej płatów czołowych, ciemieniowych i potylicznych (54). Nie jest jednak jasne, czy opisywane zaburzenia są wyrazem uogólnionych pierwotnych zmian neurodegeneracyjnych, czy ich przyczyną jest raczej defekt neuroprzekaźnictwa – a więc wpływ nieprawidłowej aktywności szlaków móżdżkowo-wzgórzowo-korowych na ośrodki zlokalizowane w obrębie kory przedczołowej (50, 18). Brak jest danych neuropatologicznych na temat zmian zwyrodnieniowych specyficznych dla drżenia samoistnego w obrębie półkul mózgu. Wreszcie, różne wzorce zmian neuropatologicznych w obrębie pnia mózgu i móżdżku mogą sugerować, że drżenie samoistne jest raczej grupą schorzeń o podobnych objawach klinicznych, ale zróżnicowanym podłożu.
Etiologia drżenia samoistnego
Średnio, w około 50-70% przypadków drżenia samoistnego stwierdza się dodatni wywiad rodzinny. Uwagę zwraca istotnie wcześniejszy czas zachorowania w wypadku postaci rodzinnej.Louis i Ottman w badaniu przeprowadzonym na grupie 195 pacjentów z ET wykazali średni czas zachorowania 40,7 lat dla osób z postacią rodzinną w porównaniu do 57,7 dla osób z postacią sporadyczną (55). Przebieg kliniczny obu postaci drżenia wydaje się nie wykazywać istotnych różnic. Badania genetyczne rodzin osób z ET oraz bliźniąt pozwoliły jak dotąd zidentyfikować trzy loci związane z rodzinną postacią ET: ETM1, 2 i 3 (56). ETM1 opisany został w 1997 roku na chromosomie 3q13 (57). W późniejszych badaniach wykazano, że w obrębie tego locus jeden z wariantów genu DRD1 (ser9Gly) związany jest z wzmożonym ryzykiem zachorowania na ET. Interesujące są patofizjologiczne implikacje związane z obecnością tego wariantu. DRD1 jest genem receptora dopaminergicznego D3, między innymi zaangażowanego w regulację pobudliwości komórek Purkinjego. Wg Jeanneteau i wsp. (58) wariant Ser9gly może przyczyniać się do nadmiernego hamowania aktywności GABA-ergicznych komórek Purkinjego. Pozostałe loci: ETM2 i ETM 3 zmapowane zostały odpowiednio na chromosomach 2p24 i 6p23 (59, 60).
Geny odpowiedzialne za objawy ET w obrębie trzech loci nie zostały jeszcze jednoznacznie określone. U wielu chorych z rodzinną postacią ET schorzenie to nie może być przypisane do żadnej z powyższych lokalizacji, co oznacza udział innego, niezidentyfikowanego jeszcze genu.
Ze względu na częściowe zazębianie się objawów chorobowych ET z takimi schorzeniami jak: choroba Parkinsona, dystonie, ataksje rdzeniowo-móżdżkowe, zespół łamliwego chromosomu X, znane geny związane z tymi jednostkami chorobowymi były badane pod kątem udziału w patogenezie ET z negatywnym na ogół efektem (56). Wykazano, że jeden z alleli genu dla reduktazy metylenotetrahydrofolianu (MTHFR) (genu istotnego dla schorzeń neurodegeneracyjnych – choroby Parkinsona i choroby Alzheimera) jest związany z wyższym ryzykiem zachorowania na drżenie samoistne (61).
Interesująca koncepcja genetycznego podłoża drżenia samoistnego wiąże się z jednym z nowych modeli zwierzęcych tego schorzenia. Poza drżeniem harmalinowym, objawy podobne do drżenia samoistnego uzyskano u myszy pozbawionych genu dla receptora GABA A lub genu dla transportera GABA Gat1 (62). Objawy te również ulegają redukcji po alkoholu i benzodwuazepinach. Jak dotąd, w żadnej z badanych rodzin chorych z ET, nie wykryto jednak mutacji w obrębie tych genów (63).
Poza czynnikami genetycznymi, szereg autorów podnosi kwestię czynników środowiskowych sprzyjających objawom typowym dla drżenia samoistnego (64). Do związków chemicznych, obecnych w środowisku i podejrzanych o udział w patogenezie ET, zaliczane są pestycydy chloroorganiczne ( Organochlorine pesticides – OCP). Długotrwała ekspozycja może powodować, niekiedy odroczone w czasie, obustronne drżenie posturalne o częstotliwości 6-8 Hz. Badania laboratoryjne na zwierzętach wskazują na obecność zmian patologicznych w korze móżdżku i częściową blokadę receptorów GABA-ergicznych typu A w wyniku ekspozycji na te związki. Innymi tremorogennymi substancjami są zarówno postacie nieorganiczne, jak i organiczne związki ołowiu i rtęci. Zatrucie tymi substancjami przebiega wieloobjawowo, niemniej jednak istotnym elementem obrazu klinicznego w obu wypadkach jest drżenie posturalne i zamiarowe podobne do tego w przebiegu ET. Oba pierwiastki i ich związki charakteryzują się wysoką toksycznością w stosunku do móżdżku oraz samych komórek Purkinjego.
Związkami naturalnego pochodzenia powszechnie występującymi w przyrodzie są beta-karboliny, do których należy wspominana wyżej harmalina i jej pochodne – harmany. Interesujące jest, że harmany obecne są w pewnych ilościach w popularnych roślinach jadalnych (ryż, zboża, kukurydza) (65). Ich dość wysokie stężenia można znaleźć w winie, piwie, whisky, a także w papierosach. Dawka harmanów równoważna tej, która znajduje się w około dziesięciu paczkach papierosów wywołuje u myszy objawy nasilonego drżenia (66).
Badania wskazują na podwyższony poziom harmaliny w surowicy krwi u chorych z drżeniem samoistnym (67), czego przyczyną mogą być uwarunkowania metaboliczne (68).
W tym miejscu warto również wspomnieć o tremorogennym działaniu powszechnie stosowanych leków. Problem ten dotyka szczególnie osób starszych, bowiem ze względu na współwystępowanie wielu schorzeń często u tych chorych stosowana jest politerapia. Działanie tremorogenne wykazują leki antyarytmiczne (amiodaron, meksyletyna), sympatykomimetyki (np. salmeterol, pseudoefedryna), przeciwpadaczkowe (karbamazepina, kwas walproinowy, fenytoina), trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (imipramina, amitryptylina), inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI np. fluoksetyna), neuroleptyki (69). Z tego względu, szczególnie w odniesieniu do osób starszych, wielu autorów podkreśla konieczność rewizji dotychczasowej farmakoterapii przed wdrożeniem leczenia objawów ET (69, 70).
Badania diagnostyczne
Podstawą rozpoznania drżenia samoistnego jest obraz kliniczny. Postawienie rozpoznania jest trudniejsze u osób starszych, ze względu na większą częstość występowania innych zaburzeń ruchowych, których objawy częściowo pokrywają się z objawami ET. Stąd w diagnostyce różnicowej użyteczne mogą być obiektywne metody pomiaru drżenia, takie jak akcelerometria, aktygrafia oraz badanie EMG przy zastosowaniu elektrod powierzchniowych (71). Techniki te pozwalają na dokładną ocenę częstotliwości i amplitudy drżenia. W ostatnich doniesieniach zasygnalizowano użyteczność długotrwałych zapisów aktygraficznych i elektromiograficznych w diagnostyce drżenia (72). U osób starszych szczególnie trudne może być niekiedy odróżnienie drżenia samoistnego od drżenia w przebiegu choroby Parkinsona. Wiąże się to zarówno z tendencją do spadku częstotliwości drżenia wraz z wiekiem u chorych z ET, jak i możliwością występowania w przebiegu ET objawów asymetrycznych oraz drżenia spoczynkowego. Ostatnie doniesienia wskazują na przydatność w różnicowaniu takich przypadków SPECT z ligandami dla transportera dopaminowego – Dat Scan. Wynik tego badania jest prawidłowy u chorych z drżeniem samoistnym, nieprawidłowości stwierdzane u osób z chorobą Parkinsona i atypowymi zespołami parkinsonowskimi (np. MSA) (73). Być może kliniczne znaczenie uzyska USG istoty czarnej. W jednym z dotychczasowych badań nieprawidłowości w badaniu USG wykazano w 90% przypadków choroby Parkinsona i 13% przypadków drżenia samoistnego (74).
W ocenie stopnia niesprawności wywołanej drżeniem, przydatne są proste testy czynnościowe, takie jak rysowanie spirali Archimedesa, ocena pisma ręcznego, test 9-hole peg board. Należy jednak podkreślić, że możliwość zastosowania tych metod może być ograniczona u osób starszych ze względu na współwystępowanie innych schorzeń (np. zespołu otępiennego), które utrudniają ich wykonanie (70).
Obraz kliniczny ET
Głównym i zasadniczym objawem klinicznym jest drżenie postawne i kinetyczne, najczęściej kończyn górnych (ok. 95% chorych), głowy (ok. 34%), głosu (ok. 12%), kończyn dolnych (ok. 20%), twarzy (ok. 5%), tułowia (5%) (75).
Drżenie kinetyczne, głównie rąk, pojawia się podczas ruchów dowolnych, co może znacznie utrudniać wiele czynności zawodowych lub życia codziennego.
Proponowano różne zestawy kliniczne kryteriów diagnostycznych ET. Najczęściej stosowane są wspólne kryteria Movement Disorder Society (MDS) (76). Bardziej szczegółowe kryteria przedstawił Eble (75). Wyróżnił on klasyczną postać ET:z obustronnym postawnym lub kinetycznym drżeniem rąk i przedramion lub izolowane drżenie głowy bez objawów dystonicznych oraz możliwe drżenie samoistne (possible ET) typ I i II.Do II typu możliwego ET zaliczył on izolowane drżenie głosu, języka, policzków oraz nóg. Choroba ma przebieg postępujący, a drżenie nasila się wraz z wiekiem i z czasem trwania choroby, doprowadzając wielu chorych w starszym wieku do znacznej niesprawności ruchowej (77). Wraz z postępem choroby amplituda zwiększa się, a częstotliwość maleje. Critchley wyróżniał trzy fazy choroby: faza pierwsza obejmująca pierwsze lata trwania choroby i charakteryzująca się wolnym narastaniem objawów. W tej wstępnej fazie drżenie może być lekko asymetryczne. Faza druga: „plateau” trwająca kolejne kilkanaście lat, podczas których obserwuje się jedynie niewielkie pogorszenie stanu klinicznego, a drżenie staje się symetryczne. Faza trzecia, najczęściej po 65.-70. r.ż., kiedy to drżenie wyraźnie się nasila (78, 79).
Zachorowanie na ET w późniejszym wieku związane jest z szybszym postępem choroby, większym nasileniem drżenia i większymi zmianami patologicznymi w móżdżku. (80). Jeszcze do niedawna ET było uważane za schorzenie jednoobjawowe. (81). Dokładniejsze badania wykazywały, że u części chorych może, oprócz drżenia postawnego, występować także drżenie zamiarowe, jako objaw dysfunkcji móżdżku (24). U niektórych chorych może też występować drżenie spoczynkowe (82). Wiąże się to z problemem omawianym w piśmiennictwie od ponad 20 lat, ewolucji klinicznej drżenia samoistnego do parkinsonizmu. Według ostatnich badań wśród chorych z ET ryzyko rozwinięcia się choroby Parkinsona jest 4-5 razy większe, a parkinsonizmu polekowego 3-4 razy większe niż u osób nie chorujących na drżenie samoistne (83). Stwierdzono też częstsze występowanie ET wśród krewnych pacjentów z chorobą Parkinsona, co może wskazywać na pewną wspólną predyspozycję genetyczną dla obu tych chorób (84).
Pojawia się coraz większa liczba obserwacji i badań wskazujących, że wśród chorych z ET, częściej występują zaburzenia czynności poznawczych (zarówno MCI, jak i otępienie) niż w kontrolnych, porównywalnych grupach wiekowych. (52, 53, 85, 86).
Leczenie
Przez wiele lat leczenie ET było nieskuteczne. Dopiero wprowadzenie na początku lat 70. XX wieku leków z grupy beta-adrenolityków przyniosło dobre efekty terapeutyczne (2). Najczęściej stosowany był, i jest do tej pory, propranolol w dawce 90-120 mg dziennie, choć stosowano też dawki wyższe: do 240, a nawet 320 mg dziennie. Inne leki z tej grupy, które próbowano stosować to: oksprenolol, atenolol, metoprolol, nadolol, pindolol, sotalol. (87, 88).
Zasadniczy mechanizm działania terapeutycznego leków z tej grupy polega na antagonistycznym działaniu zarówno na obwodowe, jak i ośrodkowe receptory beta-adrenergiczne. W latach 80. w terapii ET zaczęto z dobrym efektem stosować prymidon w dawce 250-750 mg dziennie. Obecnie te dwa leki: propranolol i prymidon stanowią pierwszorzędowe i zasadnicze leczenie ET.
Praktyczne wytyczne dotyczące leczenia drżenia samoistnego, ocenianego wg zasad EBM, zostały podane w raporcie podkomitetu Amerykańskiej Akademii Neurologii w 2005 r. (88). Wg tego raportu zarówno propranolol, jak i prymidon, wykazują podobną, udowodnioną skuteczność w początkowym leczeniu drżenia kończyn u chorych z ET (siła zalecenia A), choć jak się ocenia, u co najmniej 30% chorych leczenie to może być nieskuteczne. (89).
Skojarzone leczenie prymidonem i propranolem prawdopodobnie zmniejsza nasilenie drżenia kończyn w większym stopniu niż monoterapia którymkolwiek z tych leków, tak więc sposób ten może być polecany, jeżeli monoterapia nie daje zadowalających efektów (siła zalecenia B). U większości chorych prymidon i propranolol zapewniają opanowanie drżenia co najmniej przez 12 miesięcy, choć może być wskazane zwiększenie dawkowania (siła zalecenia C).
Leki takie jak alprazolam, atenolol, gabapentyna, sotalol, topiramat prawdopodobnie zmniejszają nasilenie drżenia kończyn w ET i można również rozważyć ich stosowanie (siła zaleceń B).
W raporcie omówiono wyniki 18 prac oceniających skuteczność toksyny botulinowej A w leczeniu drżenia kończyn, głowy i głosu u chorych z ET. W zaleceniach stwierdza się, że można rozważyć podanie toksyny botulinowej A u chorych w przypadkach opornych na leki doustne (siła zalecenia C).
W kolejnych latach, po 2005 r. ukazywały się prace oceniające skuteczność głównie nowych leków przeciwpadaczkowych w terapii ET.
Zonisamide w dawce 160-250 mg dziennie był miernie skuteczny tylko u 1/3 chorych (90, 91).
Levetiracetam w dawce do 3000 mg/dziennie okazał się nieskuteczny w leczeniu ET (92).
Pregabalina początkowo wydawała się być względnie skuteczna u starszych pacjentów (93), jednak dalsze badania nie potwierdziły wartości tego leku w terapii ET (94).
Farmakoterapia drżenia samoistnego u osób starszych jest trudna co najmniej z dwóch powodów. Po pierwsze, długi czas trwania choroby i stopniowy wzrost nasilenia objawów wymagają stosowania wyższych dawek. Po drugie, częste współwystępowanie chorób układu oddechowego i sercowo-naczyniowego ogranicza stosowanie niektórych leków. Odnosi się to zwłaszcza do beta-adrenolityków. Starsze beta-adrenolityki, np. propranolol częściej powodują niebezpieczne efekty uboczne, takie jak bradykardia, blok przewodzenia, niewydolność serca oraz duszność w przebiegu bronchospazmu. Z tego względu stosowanie ich u starszych pacjentów z drżeniem samoistnym musi być ściśle kontrolowane, i często nie ma możliwości osiągnięcia dawki skutecznej w redukcji objawów.
Obecnie lekami pierwszego rzutu w chorobach serca są adrenolityki selektywne dla receptorów beta 2, np. metoprolol, które również charakteryzują się pewną, choć mniejszą niż propranolol, skutecznością w redukcji drżenia. Wydaje się bowiem, że blokada receptorów beta 1 jest istotna dla efektu przeciwdrżennego (69).
Prymidon jest nieco gorzej tolerowany od propranololu, częstość występowania działań niepożądanych określa się jako umiarkowaną do dużej. Typowe objawy niepożądane, które częściej występują u osób starszych to sedacja, splątanie i zawroty głowy. Z powodu podobnych objawów ubocznych o znacznym natężeniu i dużej częstości występowania należy unikać stosowania benzodwuazepin, np. alprazolamu u osób starszych (69).
Spośród nowych leków przeciwpadaczkowych, wykazano stosunkowo dobrą tolerancję gabapentyny przez starszych pacjentów. Według niektórych badań lek ten w dawce 1200-1800 mg okazał się skuteczny w monoterapii drżenia kończyn górnych (69).
Leczenie neurochirurgiczne metodami stereotaktycznymi wprowadzono już w latach 60. ubiegłego wieku. Była to głównie talamotomia. (95). W Polsce już w 1967 r. Sierpiński opublikował dobre wyniki leczenia kriotalamotomią 4 pacjentów z ET (96). Obecnie najczęściej stosuje się technikę DBS (Deep Brain Simulation). W raporcie AAN z 2005 r. stwierdzono, że w leczeniu opornego na środki farmakologiczne drżenia kończyn w przebiegu ET można zastosować stymulację jądra brzuszno-pośredniego (VIM) wzgórza (siła zalecenia C), natomiast nie ma wystarczających danych do oceny skuteczności DBS wzgórza w leczeniu drżenia głowy lub głosu. (89). Podobne stanowisko, zawarte w swoich rekomendacjach, prezentują niemieccy neurochirurdzy (97).
Piśmiennictwo
1. Louis ED: Drżenie samoistne. [W:] Rowland LP, Kwieciński H, Kamińska AM (editors). Neurologia Merritta. II wyd. pol. Wrocław, Elsevier Urban & Partner 2008; 847-849.
2. Kuran W: Współczesne metody leczenia łagodnego drżenia samoistnego. Neur Neurochir Pol 1974; 8, 4: 497-500.
3. Louis ED, Ottman R, Hauser WA: How common is the most common adult movement disorder? Estimates of the prevalence of essential tremor throughout the world. Mov Disord 1998; 13: 5-10.
4. Rautakorpi I, Takala J, Marttila RJ et al.: Essential tremor in a Finnish population. Acta Neurol Scand 1982; 66: 58-67.
5. Dogu O, Sevim S, Camdeviren H et al.: Prevalence of essential tremor: door-to-door neurological exams in a Mercin Province, Turkey. Neurology 2003; 61: 1804-1807.
6. Das SK, Banerjee TK, Roy J et al.: Prevalence of essential tremor in the city of Kalkata, India a house-to-house survey. Eur J Neurol 2009; 16: 801-807.
7. Rajput AH, Offord KP, Beard CM et al.: Essential tremor in Rochester Minnesota – a 45-year study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984; 47: 466-470.
8. Louis D, Thavani SP, Andrews HF: Prevalence of essential tremor in a multiethnic, community-based study in northern Manhattan, N.Y. Neuroepidemiology 2009; 32, 3: 208-214.
9. Benito Leon J, Bermejo-Pareja F, Morales JH: Prevalence of essential tremor in three elderly populations of central Spain. Mov Disord 2003; 18, 4: 389-394.
10. von Frank-Hochwart L: La degenerescence hepato-lenticulaire. Paris. France, Masson et Cie 1903.
11. Louis ED, Borden S, Moskowitz CB: Essential tremor centralized brain repository: diagnostic validity and clinical characteristics of a highly selected group of essential tremor cases. Mov Disord 2005; 20 (10): 1361-5.
12. Axelrad JE, Louis ED, Honig LS et al: Reduced Purkinje Cell Number in Essential Tremor: A Postmortem Study. Arch Neurol 2008; 65: 101-7.
13. Louis ED, Vonsattel JP, Honig LS et al.: Essential Tremor Associated With Pathologic Changes in the Cerebellum. Arch Neurol 2006; 63: 1189-1193.
14. Louis ED, Benito-Leon J, Bermejo-Pareja F et al.: Neuropathological changes in essential tremor: 33 cases compared with 21 controls. Brain 2007; 130: 3297-3307.
15. Louis ED, Faust PL, Vonsattel J-P et al.: Torpedoes in Parkinson's disease, Alzheimer's disease, essential tremor, and control brains. Mov Disord 2009; 24 (11): 1600-5.
16. Louis ED, Honig LS, Vonsattel J-P et al.: Essential Tremor Associated With Focal Nonnigral Lewy Bodies: A Clinicopathologic Study. Arch Neurol 2005; 62: 1004-7.
17. Braak H, Tredici KD, Rub U et al.: Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol Aging 2003; 24 (2): 197-211.
18. Raethjen J, Deuschl G: Tremor. Curr Opin Neurol 2009; 22 (4): 400-5.
19. Lorenz D, Deuschl G: Update on pathogenesis and treatment of essential tremor. Curr Opin Neurol 2007; 20(4): 447-52.
20. Wang Y, Freund R, Palmer M: Potentiation of Ethanol Effects in Cerebellum by Activation of Endogenous Noradrenergic Inputs. J Pharmacol Exp Ther 1999; 288: 211.
21. Lamarre Y: Central mechanisms of experimental tremor and their clinical relevance. Handbook of tremor disorders new york dekker 1995; 103-118.
22. Elble RJ: Central mechanisms of tremor. J Clin Neurophysiol 1996; 13(2): 133-44.
23. Deuschl G, Bergman H: Pathophysiology of nonparkinsonian tremors. Mov Disord 2002; 17 (Suppl 3): S41-8.
24. Deuschl G, Wenzelburger R, Löffler K et al.: Essential tremor and cerebellar dysfunction Clinical and kinematic analysis of intention tremor. Brain 2000; 123: 1568-1580.
25. Köster B: Essential tremor and cerebellar dysfunction: abnormal ballistic movements J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 73: 400-5.
26. Stolze H: The gait disorder of advanced essential tremor. Brain 2001; 124: 2278-2286.
27. Trillenberg P, Fuhrer J, Sprenger A et al.: Eye-hand coordination in essential tremor. Mov Disord 2006; 21 (3): 373-9.
28. Helmchen C, Hagenow A, Miesner J et al.: Eye movement abnormalities in essential tremor may indicate cerebellar dysfunction Brain 2003; 126: 1319-1332.
29. Klebe S, Stalze H, Grensing K et al.: Influence of alcohol on gait in patients with essential tremor. Neurology 2005; 65: 96-101.
30. Dupuis MJ, Delwaide PJ, Boucquey D et al.: Homolateral disappearance of essential tremor after cerebellar stroke. Mov Disord 1989; 4 (2): 183-7.
31. Wills AJ, Jenkis IH, Thompson PD et al.: Red nuclear and cerebellar but no olivary activation associated with essential tremor: a positron emission tomographic study. Ann Neurol 1994; 36 (4): 636-42.
32. Boecker H, Brooks DJ: Functional imaging of tremor. Mov Disord, 1998; 13 (Suppl 3): 64-72.
33. Jenkins IH, Bain PG, Colebatch JG et al.: A positron emission tomography study of essential tremor: evidence for overactivity of cerebellar connections. Ann Neurol 1993; 34 (1): 82-90.
34. Evaluation of essential tremor with multi-voxel magnetic resonance spectroscopy Fernando L. Pagan, John A. Butman, James M. Dambrosia, and Mark Hallett Neurology Apr 2003; 60: 1344-1347.
35. Shin DH, Hanc BS, Kimb HS et al.: Diffusion Tensor Imaging in Patients With Essential Tremor. AJNR Am J Neuroradiol 2008; 29: 151-153.
36. Hubble J, Busenbarck KL, Wilkinson S et al.: Deep brain stimulation for essential tremor. Neurology 1996; 46: 1150-1153.
37. O'Sullivan D, Pell M: Long-term follow-up of DBS of thalamus for tremor and STN for Parkinson's disease. Brain Res Bull 2009; 78 (2-3): 119-21.
38. Hua S, Lenz F: Posture-Related Oscillations in Human Cerebellar Thalamus in Essential Tremor Are Enabled by Voluntary Motor Circuits. J Neurophysiol 2005; 93: 117-127.
39. Llinás R, Yarom Y: Oscillatory properties of guinea-pig inferior olivary neurones and their pharmacological modulation: an in vitro study. J Physiol 1986 Jul; 376: 163-182.
40. Ledoux M: Animal models of movement disorders. Elsevier Academic Press 2004.
41. Elble RJ: Animal models of action tremor. Mov Disord 1998; 13 (Suppl 3): 35-9.
42. Koeppen B, Stanton B: Berne and Levy: Physiology. 6-th ed. Mosby Elsevier 2009.
43. Jacobson G, Lew J, Yarom Y et al.: Invariant phase structure of olivo-cerebellar oscillations and its putative role in temporal pattern generation. Proc Natl Acad Sci 2009; 106: 3579-3584.
44. Raethjen J, Lindemann M, Schmaljohann H et al.: Multiple oscillators are causing parkinsonian and essential tremor. Mov Disord 2000; 15 (1): 84-94.
45. Raethjen J, Govindan RB, Kopper F et al.: Cortical Involvement in the Generation of Essential Tremor. J Neurophysiol 2007; 97: 3219-3228.
46. Schnitzler A, Münks C, Butz M et al.: Synchronized brain network associated with essential tremor as revealed by magnetoencephalography. Mov Disord 2009; 24 (11): 1629-35.
47. Gasparini M, Bonifati V, Fabrizio E et al.: Frontal lobe dysfunction in essential tremor: a preliminary study. J Neurol 2001; 248 (5): 399-402.
48. Lombardi W, Wodston DJ, Robert JW et al.: Cognitive deficits in patients with essential tremor. Neurology 2001; 57: 785-790.
49. Benito-León J, Louis ED, Benito-León J: Population-based case-control study of cognitive function in essential tremor. Neurology 2006; 66: 69-74.
50. Troster AI, Woods SP, Fields JA et al.: Neuropsychological deficits in essential tremor: an expression of cerebello-thalamo-cortical pathophysiology? Eur J Neurol 2002; 9 (2): 143-51.
51. Applegate LM, Louis ED: Essential tremor: mild olfactory dysfunction in a cerebellar disorder. Parkinsonism Relat Disord 2005; 11 (6): 399-402.
52. Benito-León J, Louis ED, Bermejo-Pareja F et al.: Elderly-onset essential tremor is associated with dementia. Neurology May 2006; 66: 1500-1505.
53. Bermejo-Pareja F, Louis ED, Benito-León J et al.: Risk of incident dementia in essential tremor: a population-based study. Mov Disord Aug 2007; 22 (11): 1573-80.
54. Benito-Leon J, Alvarez-Linera J, Hemóndez-Tamomes J et al.: Brain structural changes in essential tremor: voxel-based morphometry at 3-Tesla. J Neurol Sci 2009; 287 (1-2): 138-42.
55. Louis ED, Ottman R: Study of possible factors associated with age of onset in essential tremor.Mov Disord 2006; 21 (11): 1980-6.
56. Deng H, Le W, Jankovic J: Genetics of essential tremor. Brain, 2007; 130: 1456-1464.
57. Gulcher JR, Jónsson P, Kong A et al.: Mapping of a familial essential tremor gene, FET1, to chromosome 3q13. Nat Genet 1997; 17 (1): 84-7.
58. Jeanneteau F et al.: A functional variant of the dopamine D3 receptor is associated with risk and age-at-onset of essential tremor. Proc Natl Acad Sci 2006; 103: 10753-10758.
59. Higgins JJ, Pho LT, Nee LE: A gene (ETM) for essential tremor maps to chromosome 2p22-p25. Mov Disord 1997; 12 (6): 859-64.
60. Shatunov A, Jankovic J, Elble R et al.: Genomewide scans in North American families reveal genetic linkage of essential tremor to a region on chromosome 6p23. Brain Sep 2006; 129: 2318-2331.
61. Sazci A, Ergul E, Bayulkem K: Association of the C677T and A1298C polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase gene in patients with essential tremor in Turkey. Mov Disord 2004; 19 (12): 1472-6.
62. Chiu C et, Brickley S, Jensen K al.: GABA Transporter Deficiency Causes Tremor, Ataxia, Nervousness, and Increased GABA-Induced Tonic Conductance in Cerebellum. J Neurosci Mar 2005; 25: 3234-3245.
63. Deng H, Xie WJ, Le WD et al.: Genetic analysis of the GABRA1 gene in patients with essential tremor. Neurosci Lett Jun 2006; 401 (1-2): 16-9.
64. Louis ED: Etiology of essential tremor: should we be searching for environmental causes? Mov Disord Sep 2001; 16 (5): 822-9.
65. Adachi J, Mizoi Y, Naito T et al.: Determination of beta-carbolines in foodstuffs by high-performance liquid chromatography and high-performance liquid chromatography-mass spectrometry. J Chromatogr Feb 1991; 538 (2): 331-9.
66. Poindexter EH, Carpenter RD: The isolation of harmane and norharmane from tobacco and cigarette smoke. Phytochem 1962; 1: 215-221.
67. Louis ED, Zheng W, Jurewicz EC et al.: Elevation of blood β-carboline alkaloids in essential tremor. Neurology Dec 2002; 59: 1940-1944.
68. Louis ED, Zheng W, Applegate L et al.: Blood harmane concentrations and dietary protein consumption in essential tremor. Neurology 2005; 65: 391-396.
69. Chen J, Swope D: Essential Tremor.Journal of Pharmacy Practice Dec 2007; 20: 458-468.
70. Thanvi B, Lo N, Robinson T: Essential tremor-the most common movement disorder in older people. Age Ageing 2006; 35: 344-349.
71. Bain P: Tremor assessment and quality of life measurements. Neurology 2000; 54 (11 Suppl 4): S26-9.
72. Michałowska M: Wielogodzinne monitorowanie drżenia samoistnego i drżenia parkinsonowskiego. Neurologia i Neurochirurgia Polska 2009; 43, 4: 358-367.
73. Marshall V, Grosset D: Role of dopamine transporter imaging in routine clinical practice. Mov Disord 2003; 18 (12): 1415-23.
74. Budisic M, Trkanjec Z, Bosnjak J et al.: Distinguishing Parkinson's disease and essential tremor with transcranial sonography. Acta Neurol Scand January 1, 2009; 119 (1): 17-21.
75. Eble RJ: Diagnostic criteria for essential tremor and differential diagnosis. Neurology 2000; 54, 4: 2-6.
76. Deuschl G, Bain P, Brin M et al.: Consensus statement of the Movement Disorder Society on tremor. Ad hoc Scientific Committee. Mov Disorders 1998; 13, 3: 2-23.
77. Louis ED, Barnes L, Albert SM et al.: Correlates of functional disability in essential tremor. Mov Disord 2001; 16: 914-920.
78. Critchley M: Observations on essential tremor (heredofamilial tremor). Brain 1949; 72: 113-139.
79. Rudzińska M, Szczudlik A: Atlas ruchów mimowolnych. Kraków, Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego 2008; 19-24.
80. Louis ED, Faust PL, Vonsattel JP et al.: Older onset essential tremor: more rapid progression and more degenerative pathology. Mov Disord 2009; 24, 11: 1606-1612.
81. Evidente VGH: Drzenie samoistne. Rozpoznanie różnicowe i sposoby leczenia. Medycyna po dyplomie 2001; 10, 6: 26-34.
82. Cohen O, Pullman S, Jurewicz E et al.: Rest tremor in essential tremor patients: prevalence, clinical correlates and electrophysiological characteristics. Arch Neurol 2003; 60: 405-410.
83. Benito-Leon J: and NEDICES STUDY GROUP. Risk of incident Parkinson's disease and parkinsonism in essential tremor: a population based study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 423-425.
84. Spanaki C, Plaitakis A: Essential tremor in Parkinson's disease kindreds from a population of similar genetic background. Mov Disord 2009; 24, 11: 1662-1668.
85. Duane DD, Vermilion KJ: Cognitive deficits in patients with essential tremor Neurology 2002; 58: 1706.
86. Thavani SP, Schupf N, Louis ED: Essential tremor is associated with dementia. Prospective population-based study in New York. Neurology 2009; 73: 621-625.
87. Dowżenko A, Buksowicz Cz, Kuran W: Wpływ Coretalu (oksprenolol) ma drżenie parkinsonowskie i na drżenie samoistne. Neur Neurochir Pol 1976; 10, 1: 49-53.
88. Zesiewicz TA, Elble R, Louis ED et al.: Practise Parameter. Therapies for essential tremor. Report of the Quality Scandards Subcommittee of the AAN. Neurology 2005; 64: 2008-2020.
89. Koller WC, Vetere-Overfield B: Acute and chronic effects of propranolol and primidon in essential tremor. Neurology 1989; 39: 1570-1588.
90. Handforth A, Martin FC, Kang GA et al.: Zonisamide for essential tremor: an evaluator-blinded study. Mov Disord 2009; 24, 3: 437-440.
91. Zesiewicz TA, Elble R, Louis ED et al.: A double-blind placebo-controlled trial of zonisamide (zonegran) in the treatment of essential tremor. Mov Disord 2007; 22, 2: 279-282.
92. Handforth A, Martin FC: Pilot efficacy and tolerability: a randomized, placebo-controlled trial of levetiracetam for essential tremor. Mov Disord 2004; 19, 10: 1215-1221.
93. Zesiewicz TA, Ward CL, Hauser RA et al.: A pilot, double-blind, placebo-controlled trial of pregabalin (lyrica). Mov Disord 2007; 22: 1660-1663.
94. Ferrara JM, Kenney C, Davidson AL et al.: Efficacy and tolerability of pregabalin in essential tremor. J Neurol Sci 2009; 285: 195-197.
95. Speelman JD, Schuurman R, de Bie RM et al.: Stereotactic neurosurgery for tremor. Mov Disord 2002; 17, 3: 84-88.
96. Sierpiński S, Mempel E, Pilipowska T: Wyniki leczenia zespołu parkinsonizmu i ruchów mimowolnych metodą stereotaktyczną. Neurol Neurochir Pol 1967; 17, 1: 61-66.
97. Sixel-Dőring F, Benecke R, Fogel W et al.: Deep brain stimulation (DBS) for essential tremor. Consensus\recommendations of the German Deep Brain Stimulation Association. Nervenarzt 2009; 80, 6: 662-665.
otrzymano: 2010-01-20
zaakceptowano do druku: 2010-03-03

Adres do korespondencji:
*Włodzimierz Kuran
I Klinika Neurologii Instytutu Psychiatrii i Neurologii
ul. Sobieskiego 9, 02-957 Warszawa
tel.: (22) 458-25-48
e-mail: neurol1@ipin.edu.pl

Postępy Nauk Medycznych 4/2010
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych