Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 4/2010, s. 337-341
*Cecylia Tukaj
Rola komórek mięśniowych w patogenezie zmian miażdżycowych
Role of vascular smooth muscle cells in atherosclerosis
Zakład Mikroskopii Elektronowej, Gdański Uniwersytet Medyczny
Kierownik Zakładu: dr n. med. Cecylia Tukaj
Streszczenie
Komórki mięśniowe (ang. smooth muscle cells, SMCs) są główną komponentą blaszek miażdżycowych (ang. atherosclerotic plaque). W warunkach fizjologicznych komórki mięśniowe są wyspecjalizowane do pełnienia swojej podstawowej funkcji jaką jest kurczliwość i regulacja przepływu krwi. W odpowiedzi na stymulację czynnikami wydzielanymi podczas uszkodzenia ściany naczynia, SMCs przechodzą ze stanu kurczliwego „contractile” do stanu aktywnego metabolicznie „synthetic”. Zmiana fenotypu wiąże się z nabyciem przez te komórki nowych właściwości istotnych w procesie miażdżycowym. Są to: intensywna proliferacja, migracja, wydzielanie mediatorów zapalnych, zaburzona synteza elementów macierzy międzykomórkowej oraz apoptoza. Rozpoznano i zbadano działanie różnych czynników wzrostowych i cytokin zapalnych, które są zdolne do aktywowania komórek mięśniowych, jednakże mechanizmy regulujące ten proces poznano w niewielkim stopniu. Komórki mięśniowe odgrywają niewątpliwie kluczową rolę w patogenezie miażdżycy uczestnicząc w jej inicjacji oraz w postępie choroby włącznie z klinicznymi konsekwencjami. We wczesnych stadiach choroby SMCs migrują z błony środkowej naczyń do błony wewnętrznej i biorą udział w formowaniu neointimy. W trakcie progresji choroby tworzą włóknistą tkankę (ang. fibrous cup) pokrywającą lipidowy rdzeń (ang. atheroma), stanowiącą istotny element strukturalny stabilizujący blaszkę miażdżycową. W zaawansowanych stadiach miażdżycy apoptoza komórek mięśniowych i udział w degradacji istoty międzykomórkowej przyczyniają się do pęknięcia blaszki miażdżycowej. Celem niniejszej pracy jest prezentacja aktualnego stanu wiedzy na temat udziału SMCs w procesie miażdżycowym.
Summary
Vascular smooth muscle cells (SMCs) are very important component of atherosclerotic plaques. Under physiological conditions, medial SMCs are highly specialized to perform their primary function of contraction and regulation of blood pressure and flow. In response to a variety of atherogenic stimuli during injury or repair, SMCs can undergo reversible modulation from the quiescent "contractile” to the active "synthetic” state. Phenotypic transition facilitates many functions of SMCs such as abnormal proliferation, migration, inflammation, extracellular matrix (ECM) alteration and apoptosis. Multiple mitogenic mediators like growth factors and inflammatory cytokines are crucial in activation of SMCs, but mechanisms controlling transcription of genes involved in phenotypic modulations of cells are poorly understood. SMCs play a key role in the pathogenesis of atherosclerosis participating in lesions initiation, progression, and clinical consequences. Smooth muscle cells proliferation and migration from the media to the intima contribute to the neointima formation. In progression of atherosclerosis SMCs are responsible for promoting plaque stability through the formation of the fibrous cup overlying a lipid – rich necrotic core. In advanced lesions, apoptosis of SMCs and degradation of ECM might promote plaque rapture. The aim of this review is to summarize the current laboratory and clinical advances implicating the role of SMCs in atherogenesis.
Wstęp
Szacuje się, że ponad połowa wszystkich zgonów w krajach wysoko rozwiniętych gospodarczo ma swoją przyczynę w miażdżycy i powikłaniach z nią związanych (1, 2, 3, 4). Zrozumienie przyczyn i złożoności procesu miażdżycowego ewoluowało w ciągu dziesięcioleci stwarzając wciąż nowe perspektywy prewencji i nowe strategie terapeutyczne. W XIX wieku Virchow zaprezentował histologiczną charakterystykę zmian miażdżycowych zwracając uwagę na obecność cholesterolu w komórkach piankowatych oraz kryształów cholesterolu zlokalizowanych pozakomórkowo (5). Sformułował aktualną do dzisiaj hipotezę „ infiltration ”, wg której u podstaw formowania zmian miażdżycowych leży przenikanie z krwi do ściany naczynia lipidów oraz komórek generujących proces zapalny. Przez długi jeszcze czas w badaniach eksperymentalnych i klinicznych dominowała problematyka dotycząca zależności pomiędzy występowaniem miażdżycy i zaburzonym metabolizmem lipidów, a kolejna hipoteza otrzymała miano „ modified low-density lipoprotein ” (6). Począwszy od lat siedemdziesiątych ubiegłego stulecia bardzo duże uznanie zyskała hipoteza „ response to injury ” prezentowana przez Rossa i współpracowników (7). Autor eksponuje zjawisko proliferacji komórek mięśniowych błony środkowej naczyń (łac. tunica media), oraz ich migracji do błony wewnętrznej (łac. tunica intima). Według autorów proliferacja i migracja SMCs jest efektem odpowiedzi na uszkodzenie ściany naczynia, powodując formowanie neointimy i tworzenie blaszki miażdżycowej. W kolejnych latach badacze zdecydowanie podkreślają w rozwoju miażdżycy rolę procesu zapalnego (łac. inflamatio) i odpowiedzi immunologicznej (2, 8, 9, 10, 11, 12, 13). Dobrze poznano czynniki i procesy uszkadzające ścianę naczynia tętniczego, zidentyfikowano i zbadano czynniki wzrostowe oraz mediatory zapalenia, stworzono więc nową, zunifikowaną koncepcję atherogenezy, uwzględniającą elementy wszystkich hipotez wykreowanych wcześniej ze wskazaniem jednakże na kluczowa rolę procesu zapalnego. Jeszcze niedawno uważano miażdżycę za wolno postępującą chorobę zwyrodnieniową, występującą u osób w podeszłym wieku i powodującą zaburzenia przepływu krwi w tętnicach małego kalibru zaopatrujących mięsień sercowy i mózg. To, że miażdżyca manifestuje się najczęściej u osób w wieku podeszłym nie znaczy, że proces ten nie dotyczy osób młodych a nawet dzieci. Szeroko zakrojone ultrasonograficzne badania wśród amerykańskich nastolatków wykazały obecność patologicznego pogrubienia błony wewnętrznej naczyń wieńcowych u 17% badanych (14). Obecnie miażdżyca przedstawiana jest jako dynamiczny proces zapalny, który nieustannie jest modyfikowany na skutek oddziaływania czynników regulacyjnych (9, 12). Podkreśla się znaczenie dynamicznej równowagi pomiędzy destrukcyjnym oddziaływaniem komórek zaangażowanych w rozwój reakcji zapalnej, a odpowiedzią i stabilizującym wpływem SMCs. W literaturze światowej istnieje wiele prac, które dokumentują znaczenie komórek mięśniowych naczyń w etiologii i patogenezie miażdżycy na wszystkich etapach jej rozwoju (10, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23). Skąpa zaś rodzima bibliografia skłoniła autora niniejszej pracy do przedstawienia aktualnego stanu wiedzy i poglądów w tej niewątpliwie ważnej i interesującej kwestii.
komórki mięśniowe naczyń
Fenotyp SMCs Podstawową funkcją komórek mięśniowych w układzie naczyniowym u osobników dorosłych jest kurczliwość pozwalająca utrzymać odpowiednie napięcie (łac. tonus), stwarzające warunki dla prawidłowego przepływu krwi. Zróżnicowane SMCs cechuje ekspresja unikalnego zestawu białek kurczliwych i cząstek sygnałowych, które umożliwiają wypełnianie przypisywanej im funkcji kurczenia, jednocześnie zapewniając bardzo niski potencjał proliferacyjny i niewielką aktywność syntetyczną (19, 24, 25, 26). Zidentyfikowano liczne geny oraz produkty ich ekspresji będące użytecznymi markerami służącymi ocenie poziomu zróżnicowania SMCs. Takimi markerami są w szczególności izoformy białek budujących aparat kurczliwy komórek mięśniowych: SM α-actin, SM-myosin heavy chain, SM22 α, h-calponin, desmin, smoothelin, h-caldesmon, metavinculin i telokin (19, 20, 23, 26, 27). We wczesnej fazie rozwoju embrionalnego SMCs cechuje wysoki wskaźnik proliferacyjny i intensywna migracja. W późniejszej fazie rozwoju znacznie wzrasta synteza białek i odkładanie elementów istoty międzykomórkowej przez SMCs, przy jednoczesnym wzroście ekspresji wymienionych wyżej genów markerowych. W ścianie naczyń u osobników dorosłych zróżnicowane komórki mięśniowe posiadają fenotyp o cechach kurczliwości „contractile” charakteryzujący się obecnością dużej liczby włókienek kurczliwych przebiegających równolegle w stosunku do siebie, zorientowanych wzdłuż długiej osi komórki z ciałkami gęstymi (ang. dens bodies). Cytoplazma zróżnicowanych SMCs zawiera nieliczne struktury komórkowe związane z biosyntezą (2, 28).
Modulacja fenotypowa Niezwyczajną cechą komórek mięśniowych naczyń jest ich duża plastyczność, która manifestuje się zmiennością fenotypową zarówno w różnych fazach rozwoju osobniczego jak i w odpowiedzi na lokalne zmiany w otaczającym środowisku (1, 2, 21, 24, 28). W warunkach in vitro SMCs zatracają cechy komórek kurczliwych kosztem rozbudowy organelli odgrywających rolę w procesach syntezy (25, 28, 29, 30, 31). Odróżnicowanie komórki mięśniowe o fenotypie „synthetic” charakteryzuje, na poziomie ultrastruktury, bogato rozbudowana siateczka endoplazmatyczna szorstka, duża liczba profili mitochondrialnych, rozbudowane struktury Golgiego oraz wolne rybosomy. Nieliczne miofilamenty są zlokalizowane pod plazmalemmą wzdłuż długiej osi komórki (28, 30, 31). Podobnym przemianom strukturalnym ulegają komórki mięśniowe w warunkach in vivo w sytuacji, gdy przemieszczają się z błony środkowej (łac. tunica media) do błony wewnętrznej (łac. tunica intima) ściany naczynia (1, 3, 32). Takie zmiany fenotypowe, zwane modulacją fenotypową (ang. phenotype switching), skutkujące wzmożoną proliferacją, migracją i syntezą elementów istoty międzykomórkowej (ang. extracellular matrix, ECM) przy wydatnym spadku ekspresji genów markerowych, uznawane są za kluczowy czynnik w patogenezie procesu miażdżycowego (1, 4, 10, 16, 20, 33).
Pochodzenie Szczegółowe badania wczesnych zarodków kręgowców dowiodły, iż pochodzenie mięśniówki gładkiej naczyń jest bardziej niejednorodne niż powszechnie sądzono. W procesie angiogenezy zdecydowana większość SMCs wywodzi się z lokalnego źródła mezodermy (ang. mesenchymal vascular smooth muscle cells, VSMCs). Naczynia głowy i szyi zawierają frakcję komórek mięśniowych pochodzącą z grzebieni nerwowych (ang. neural crest cells, NCC), zaś komórki mięśniowe naczyń wieńcowych wywodzą się z proepicardium.Wykazano ponadto, że cyrkulujące komórki macierzyste (ang. steam cells), których źródłem jest szpik kostny mogą różnicować się do SMCs (34, 35). Fakt, że komórki mięśniowe mogą mieć różne pochodzenie, rzuca światło na różnice pomiędzy naczyniami dotyczące ich budowy, funkcjonowania oraz potencjalnych schorzeń. W latach 60-tych ubiegłego stulecia Benditt przedstawił oryginalną koncepcję, według której populacja komórek mięśniowych budująca neointimę ma naturę monoklonalną i wywodzi się ze specjalnie predysponowanych do tego komórek medii.Ostatecznie jednak zwyciężyła koncepcja oligoklonalna poparta badaniami z zastosowaniem nowoczesnych technik in situ, według której prócz określonej subpopulacji SMCs migrujących z błony środkowej ściany naczynia istnieją inne źródła komórek mięśniowych budujących neointimę. Okazało się, że w niewielkim stopniu w procesie tym mogą uczestniczyć SMCs powstałe na skutek transdyferencjacji komórek śródbłonka lub fibroblastów, a także zdolne do różnicowania cyrkulujące progenitorowe komórki szpiku kostnego (19, 27, 34, 35).
Heterogenność komórek mięśniowych Niezależnie od omówionego wcześniej zjawiska modulacji fenotypowej szeroko bada się i dyskutuje problem heterogenności SMCs budujących błonę środkową tętnic (17, 19, 26, 27). Zasadniczo opisywane są dwie subpopulacje tych komórek. Pierwszą stanowią typowe komórki mięśniówki gładkiej o kształcie wrzeciona i cechach kurczliwości (ang. spindle-shaped, ”contractile”) charakterystyczne dla niezmienionej błony środkowej naczynia tętniczego. W hodowli komórkowej formują polilayer o układzie niejednorodnym, określany w literaturze jako „góry i doliny” (ang. „hills and valleys ”) (27, 29, 31). Drugą subpopulację stanowią komórki o charakterze nabłonkowym i pewnych cechach aktywności syntetycznej ( epithelioid, „synthetic”). Zostały wyizolowane z neointimy, a w hodowli komórkowej prezentują odmienny charakter wzrostu tworząc monolayer podobny do układu kostki brukowej (20, 26). Komórki o charakterze nabłonkowym odróżnia ponadto od komórek wrzecionowatych wyższa aktywność proliferacyjna umożliwiająca podziały mitotyczne nawet bez stosowania surowicy, wyższa aktywność migracyjna, proteolityczna, niskie właściwości różnicowania i wrażliwość na apoptozę (19). Relatywnie słabo poznany jest mechanizm kontrolujący ekspresję genów związanych z ujawnianiem się opisanych subpopulacji, i chociaż prezentowane in vitro obserwacje są niezwykle interesujące, to jednak trudne jest odniesienie ich do warunków in vivo. Pomimo różnych wątpliwości dosyć powszechnie sądzi się, że właśnie pobudzone komórki o fenotypie epithelioid proliferują i migrują do strefy podśródbłonkowej i uczestniczą w tworzeniu blaszki miażdżycowej.
Budowa i znaczenie istoty międzykomórkowej SMCs, będące główną komponentę komórkową ściany naczynia tętniczego, syntetyzują i odkładają elementy istoty międzykomórkowej (1, 2, 3, 4, 29, 32, 36). ECM jest konglomeratem makromolekuł o złożonej strukturze chemicznej, wśród których najistotniejszymi są kolagen typu I i III, szeroki wachlarz glikoprotein (fibronektyna, vitronektyna, tenascyna, trombospondyna), proteoglikany (zawierające siarczan dermatanu i siarczan chondroityny) oraz elastyna. Składniki te zapewniają strukturalną integralność tkance oraz spełniają istotną rolę w zachowaniu sprężystości ściany naczynia. Unikalne właściwości związane z budową chemiczną i wysoka aktywność biologiczna sprawiają, że składniki ECM mogą regulować istotne fizjologiczne funkcje komórek mięśniowych (36). Stwierdzono, że ECM podobnie jak czynniki wzrostowe, mają wpływ na modulację fenotypową SMCs, proliferację, migrację, różnicowanie, adhezję oraz apoptozę, a zatem pełnią kluczową rolę nie tylko w trakcie morfogenezy naczyń, ale są też niezwykle istotne w rozwoju zmian miażdżycowych (36, 37, 38, 39). Szczególnie dobrze udokumentowana jest rola elastyny jako autokrynnego regulatora aktywności SMCs. W eksperymentach prowadzonych in vitro wykazano, że elastyna jest ważnym mediatorem polimeryzacji aktyny i organizacji aparatu kurczliwego komórek mięśniowych (37). Natomiast badania zarówno na modelu zwierzęcym jak i ludzkim potwierdzają tę ważną funkcję wykazując, iż wszelkie zmiany w strukturze genu elastyny skutkują wystąpieniem w naczyniu patologicznych zjawisk związanych z proliferacją SMCs (37, 38). Wzajemne interakcje SMC – ECM oraz SMC – SMC mogą zostać zaburzone poprzez zewnątrzkomórkowe proteazy z grupy metaloproteinaz (ang. matrix metalloproteinases, MMPs), które w warunkach fizjologicznych są wydzielane przez SMCs w formie latentnej, a uaktywniają się w warunkach uszkodzenia naczyń (5, 36, 37, 39). Poznanie mechanizmów kontrolujących zarówno syntezę jak i degradację ECM przyczyni się niewątpliwie do lepszego zrozumienia złożoności procesów formowania blaszki miażdżycowej, utrzymania jej stabilności bądź też przerwania jej ciągłości.
charakterystyka procesu miażdżycowego ze szczególnym uwzględnieniem roli smcs
Inicjowanie zmian miażdżycowych (ang. atherogenesis) związane jest ściśle z uszkodzeniem błony wewnętrznej ściany naczynia przez różne czynniki natury fizycznej, biochemicznej lub immunologicznej (1, 2, 8, 13, 40). W patogenezie miażdżycy rozważa się kaskadowo zachodzące liczne procesy, które są następstwem powstałego uszkodzenia. Należą do nich w szczególności: zmiana właściwości śródbłonka, proces zapalny (łac. inflamatio), proliferacja i migracja komórek mięśniowych oraz zaburzenia budowy i funkcji elementów istoty międzykomórkowej (9, 10, 12). Dysfunkcja śródbłonka przejawia się jego zwiększoną przepuszczalnością dla lipidów (ang. permeability) oraz zmianami w ekspresji licznych genów (40). Produkowane selektyny P i cząsteczki adhezyjne ICAM-1 oraz VCAM-1 (ang. intracellular adhesion molekule, ICAM-1, vascular cell adhesion molekule, VCAM-1) umożliwiają adhezję monocytów i limfocytów T do śródbłonka. Pod wpływem zaś chemokin, w szczególności MCP 1 (ang. monocyte chemoattractant protein 1, MCP), odbywa się migracja monocytów do błony wewnętrznej naczyń oraz ich transformacja w kierunku makrofagów i komórek piankowatych (ang. foam cells), kumulujących w cytoplaźmie ox-LDL (8, 11, 12). Rekrutacja limfocytów T i monocytów, które następnie zainicjują w ścianie naczynia proces zapalny jest warunkiem progresji zmian miażdżycowych, jednakże zawsze musi być poprzedzona kumulacją przynajmniej częściowo zmodyfikowanych lipidów w warstwie podśródbłonkowej (9). Na tym etapie rozwoju miażdżycy powstają zauważalne makroskopowo, charakterystyczne zmiany w wewnętrznej błonie naczynia zwane smugami tłuszczowymi (ang. fatty streak). Intensyfikacja procesu miażdżycowego następuje głównie za sprawą cytokin prozapalnych, wśród których najważniejszymi wydają się być: interleukina-1β i czynnik martwicy nowotworu α (ang. tumor necrosis factor-α, TNF-α) (8, 12, 13). Proces zapalny przyczynia się do wzmożonej syntezy i zwiększonego wydzielania przez komórki mięśniowe metaloproteinaz, enzymów zaangażowanych w degradację białek istoty międzykomórkowej (5, 36, 38, 39).
Strawienie błony podstawnej ułatwia proliferację SMCs i migrację z błony środkowej tętnic do określonych obszarów w błonie wewnętrznej. Aktywność proliferacyjna i migracyjna komórek mięśniowych pozostaje w ścisłym związku z modulacją fenotypową polegającą na zmianie fenotypu z kurczliwego na syntetyzujący (7, 13, 10, 20, 22, 28, 33). Wymienione procesy odbywają się i są regulowane na zasadzie auto i parakrynii w środowisku (ang. highly mitogenic milieu) zawierającym oprócz wspomnianego zestawu mediatorów stanu zapalnego także czynniki wzrostu: czynnik płytkowy, PGF (ang. platelet derived growth factors, PGF), endotelinę-1 (ang. endothelin-1), trombinę oraz czynnik wzrostowy fibroblastów (ang. fibroblast growth factor, FGF). Funkcję regulacyjną spełniają także inhibitory wzrostu: siarczan heparanu, tlenek azotu oraz czynnik transformujący β (ang. transforming growth factor β, TGF β). Wysokiej aktywności proliferacyjnej komórek mięśniowych w trakcie rozwoju blaszki miażdżycowej towarzyszy intensywna synteza nowych elementów istoty międzykomórkowej powodując kumulację proteoglikanów, włókien kolagenowych i elastynowych na powierzchni lipidowego rdzenia. Powstaje różnej grubości, charakterystyczne włókniste zgrubienie, będące strukturą dającą stabilność utworzonej blaszce miażdżycowej, a jednocześnie umożliwiającą separację wysoce trombogenicznego lipidowego rdzenia od krążących płytek krwi i białek o właściwościach koagulujących (1, 2, 3, 4, 11, 12, 33). Zarówno aktywowane makrofagi jak i komórki mięśniowe uwalniają interferon-γ, istotny czynnik wzmagający syntezę włókien istoty międzykomórkowej, przyczyniając się do stabilności blaszki miażdżycowej (41). Kolejne etapy postępowania procesu miażdżycowego odbywają się również przy dominującym udziale SMCs i nadal ściśle są związane z procesem zapalnym. Uwalniane mediatory zapalne są przyczyną wzmożonej ekspresji oraz aktywacji metaloproteinaz przy jednoczesnym hamowaniu ekspresji inhibitorów enzymów proteolitycznych. Analiza ekstraktów z płytek miażdżycowych wykazała nadekspresję aktywnych form żelatynaz (MMP-2 i MMP-9), korelującą ze stymulacją migracji i proliferacji SMCs. Jednakże daleko posunięta patologiczna destrukcja ECM przyczynia się do zmniejszenia grubości tkanki włóknistej osłaniającej lipidowy rdzeń blaszki miażdżycowej, co w konsekwencji może doprowadzić do jej pęknięcia (5, 36, 38).
SMCs są także zdolne do spełniania odmiennych funkcji w procesie tworzenia zmian miażdżycowych niż te, które wymieniono w pracy jako typowe. Mogą przekształcać się w komórki piankowate uczestnicząc w formowaniu złogów lipidowych, czego dowodzi obecność właściwych receptorów związanych z magazynowaniem tłuszczów (9, 11, 13). SMCs podobnie jak komórki śródbłonka ujawniają ekspresję molekuł adhezyjnych takich jak VCAM-1 i ICAM-1 odgrywających istotną rolę podczas migracji do błony wewnętrznej naczynia tętniczego (11, 12, 13). Wspomniane cząstki adhezyjne do pewnego stopnia chronią je przed apoptozą przyczyniając się do obecności dużej liczby komórek we wczesnej fazie formowania blaszki miażdżycowej. SMCs ponadto syntetyzują i wydzielają cytokiny i czynniki wzrostu (PGF, TGFβ, IFNγ, MCP-1), które przyczyniają się zarówno do inicjacji jak i postępu procesu zapalnego (13). W tzw. zaawansowanych zmianach miażdżycowych na terenie atheroma wzrasta ilość obumarłych komórek (ang. necrotic debris), postępuje proces odkładania soli wapniowych oraz ulega osłabieniu warstwa czapeczki włóknistej. Przypuszcza się, że u podstaw tworzenia takich zaawansowanych zmian leży apoptoza SMCs. Konsekwencją zaś jest powstanie niestabilnej blaszki miażdżycowej (ang. unstable plaque), następnie jej pęknięcie i wytworzenie wewnątrznaczyniowej skrzepliny (1, 4, 8, 42).
Podsumowanie
Poznanie roli komórek mięśniowych naczyń w rozwoju zmian miażdżycowych jest kluczowe zarówno w opracowaniu strategii prewencji jak i opanowaniu progresji choroby. Szczególnie interesujący i ważny jest udział SMCs w tworzeniu neointimy oraz w budowaniu fibrous cup, który odgranicza lipidowy rdzeń od światła naczynia. W obu tych procesach komórki mięśniowe niewątpliwie spełniają funkcję reparacyjną, przyczyniając się do niwelowania powstałych uszkodzeń w błonie wewnętrznej, ale także sprzyjają stabilizacji blaszki miażdżycowej. Z drugiej strony ciągle intrygująca i niewyjaśniona jest funkcja „tworzenia” (przyzwalająca), ważna w procesie powstawania niestabilnej, pękającej blaszki miażdżycowej.
Piśmiennictwo
1. Ross R: The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993; 362: 801-9.
2. Ross R: Mechanisms of disease. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-26.
3. Stary HC, Chandler AB, Dinsmore RE et al.: A definition of advanced types of atherosclerotic lessions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the committee on vascular lesions of the council on arteriosclerosis. Arterioscler Tromb Vasc Biol 1995; 15: 1512-31.
4. Hegele RA: The pathogenesis of atherosclerosis. Clin Chim Acta 1996; 146: 21-38.
5. Newby AC: Dual Role of Matrix Metalloproteinases (Matrixins) in Intimal Thickening and Atherosclerotic Plaque Rupture Physiol Rev 2005; 85: 1-31.
6. Steinberg D, Parthasarathy S, Carew TE et al.: Beyond cholesterol modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity. N Engl J Med 1989; 320: 915-24.
7. Ross R, Glomset JA: Atherosclerosis and the arterial smooth muscle cell: Proliferation of smooth muscle is a key event in the genesis of the lesions of atherosclerosis. Science 1973; 180: 1332-9.
8. Watanabe T, Haraoka S, Shimokama T: Inflamatory and immunological nature of atherosclerosis. Int J Cardiol 1996; 54supl: 25-34.
9. Weissberg PL: Atherogenesis: current understanding of the causes of atheroma. Heart 2000; 83: 247-52.
10. Dzau VJ, Dullaeus RC, Sedding DG: Vascular proliferation and atherosclerosis; new perspectives and therapeutic strategies. Nat Med 2002; 8: 1249-56.
11. Libby P, Ridker PM, Maseri A: Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 1135-43.
12. Libby P: Inflamation and cardiovascular disease mechanisms. Am J Clin Nutr 2006; 83: 456S-60S.
13. Doran A, Meller N, McNamara C: Role of smooth muscle cells in the initiation and early progression of atherosclerosis. Arterioscler Tromb Vasc Biol 2008; 28: 812-9.
14. Tuzcu EM, Kapadia SR, Tutar E et al.: High prevalence of coronary atherosclerosis in asymptomatic teenagers and young adults: evidence from intravascular ultrasound. Circulation 2001; 103: 2705-10.
15. Betz E, Fallier-Becker PI, Wolburg-Bucholz K et al.: Proliferation of smooth muscle cells in the inner and outer layers of the tunica media of arteries: an in vitro study. J Cell Physiol 1991; 147: 385-95.
16. Absher PM, Schneider DI, Baldor LC et al.: Increased proliferation of explanted vascular smooth muscle cells: a marker presaging atherogenesis. Atherosclerosis 1997; 131: 187-94.
17. Gittenberger-de Groot AC, Marco C, DeRuiter MC et al.: Smooth muscle cell origin and its relation to heterogeneity in development and disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 1589-94.
18. Bonin L: Generation and characterization of human smooth muscle cell lines derived from atherosclerotic plaque. Arterioscler Tromb Vasc Biol 1999; 19: 575-87.
19. Hao H, Gabbiani G, Bochaton-Piallat ML: Arterial smooth muscle cell heterogeneity: implications for atherosclerosis and restenosis development. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 1510-20.
20. Owens GK, Kumar MS, Wamhoff BR: Molecular regulation of vascular smooth muscle cell differentiation in development and disease. Physiol Rev 2004; 84: 767-801.
21. Gabbiani G: Control of smooth muscle cell activation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 804-5.
22. Mulvihill ER, Jaeger J, Sengupta R et al.: Atherosclerotic plaque smooth muscle cells have a distinct phenotype Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 1283-89.
23. Kawai-Kowase K, Owens GK: Multiple repressor pathways contribute to phenotypic switching of vascular smooth muscle cells. Am J Phy Cell Physiol 2007; 292: 59-69.
24. Hathaway DR, March KL, Lash JA et al.: Vascular smooth muscle. A review of the molecular basis of contractility. Circulation 1991; 83: 382-390.
25. Thomas AC, Campbell JH: Smooth muscle cells of injured rat and rabbit arteries in culture: contractile and cytoskeletal proteins. Atherosclerosis 2001; 154: 291-9.
26. Yoshida T, Owens GK: Molecular determinants of vascular smooth muscle cell diversity. Circ Res 2005; 96: 280-91.
27. Majesky MW. Developmental basis of vascular smooth muscle diversity Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 1248-58.
28. Thyberg J, Blomoren K, Roy J et al.: Phenotypic modulation of smooth muscle cells after arterial injury is associated with changes in the distribution of laminin and fibronectin. J Histochem Cytochem 1997; 45: 837-46.
29. Chamley-Campbell GR, Chamley JH, Ross R: Smooth muscle cells in culture. Physiol Rev 1979; 59: 1-61.
30. Björkerud S: Cultivated human arterial smooth muscle displays heterogeneous pattern of growth and phenotypic variation. Lab Invest 1985; 53: 303-10.
31. Tukaj C: Enhanced proliferation of aortal smooth muscle cells treated by 1,25(OH)2D3 in vitro coincides with impaired formation of elastic fibers. Int J Exp Path 2008; 89: 117-24.
32. Raines EW: The extracellular matrix can regulate vascular cell migration, proliferation, and survival – relationships to vascular disease. J Exp Pathol 2000; 81: 173-82.
33. Schwartz SM, Murry CE: Proliferation and the monoclonal origins of atherosclerotic lesions. Annu Rev Med 1998; 49: 437-460.
34. Zalewski A, Shi Y, Johnson AG: Diverse origin of intimal cells: smooth muscle cells, myofibroblasts, fibroblasts, and beyond? Circ Res 2002; 91: 652-5.
35. Hillebrands JL, Klatter FA, Rozing J: Origin of vascular smooth muscle cells and the role of circulating stem cells in transplant arteriosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 380-7.
36. Katsuda S, Kaji T: Atherosclerosis and extracellular matrix. J Atheroscler Tromb 2003; 10: 267-74.
37. Karnik SK, Brooke BS, Bayes-Genis A et al.: A critical role for elastin signaling in vascular morphogenesis and disease. Development 2003; 130: 411-23.
38. Brooke BS, Karnik SK, Li DY: Extracellular matrix in vascular morphogenesis and disease – structure versus signal. Trends Cell Biol 2003; 13: 51-6.
39. Johnson C, Galis ZS: Matrix metalloproteinase-2 and -9 differentially regulate smooth muscle cell migration and cell-mediated collagen organization. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 54-60.
40. Gimbrone MA Jr, Topper JN, Nagel T et al.: Endothelial dysfunction, hemodynamic forces, and atherogenesis. Ann N Y Acad Sci 2000; 902: 230-9.
41. Rzucidlo EM, Martin KA, Powell RJ: Regulation of vascular smooth muscle cell differentiation. J Vasc Surg 2007; 45: A25-A32.
42. Clarke M, Bennett M: The emerging role of vascular smooth muscle cell apoptosis in atherosclerosis and plaque stability. Am J Nephrol 2006; 26: 531-5.
otrzymano: 2010-01-13
zaakceptowano do druku: 2010-03-10

Adres do korespondencji:
*Cecylia Tukaj
Zakład Mikroskopii Elektronowej
Gdański Uniwersytet Medyczny
ul. Dębinki 1, 80-210 Gdańsk
tel.: (58) 349-15-00
e-mail: ctukaj@gumed.edu.pl

Postępy Nauk Medycznych 4/2010
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych