Farmakokinetyczno-farmakodynamiczne zasady stosowania antybiotyków u chorych leczonych z powodu sepsy

Zasady leczenia chorego w stanie septycznym oparte sš na terapii podtrzymujšcej funkcje narzšdów, leczeniu chirurgicznym oraz stosowaniu antybiotyków. Antybiotyki sš najczę?ciej przepisywanš grupš leków chorym w stanach krytycznych, stšd też konieczno?ć dokładnego okre?lenia zasad ich stosowania.

Celem antybiotykoterapii jest likwidacja mikroorganizmów w miejscu zakażenia. Uzyskuje się to poprzez osišgnięcie odpowiedniego, efektywnego stężenia antybiotyku przy równoczesnym unikaniu działań toksycznych. Stężenie skuteczne to takie, które utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamujšcego (MIC – Minimal Inhibitory Concentration) lub minimalnego stężenia bakteriobójczego (MBC – Minimal Bactericidal Concentration).

Odmienno?ć stosowania antybiotyków u chorych z ciężkimi zakażeniami, hospitalizowanych w oddziałach intensywnej terapii, w porównaniu z antybiotykoterapiš innych zakażeń wynika z towarzyszšcych zaburzeń hemodynamicznych i metabolicznych (wzrost przepuszczalno?ci ?ródbłonków naczyniowych, hipoalbuminemia, zwiększenie objęto?ci wody pozanaczyniowej oraz rzutu serca), które w zasadniczy sposób zmieniajš parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne antybiotyków. Nieuwzględnianie tych czynników i wynikajšce z tego niewła?ciwe dawkowanie antybiotyków, przyczyniajš się do niepowodzeń terapeutycznych lub opó?nionej odpowiedzi klinicznej. Prowadzi to równocze?nie do niepotrzebnej ekspozycji na antybiotyk, promujšc kolonizację i rozwój szczepów wieloopornych [1]. Niekiedy, pomimo wła?ciwego stosowania antybiotyków u chorych w ciężkiej sepsie, obserwuje się nieskuteczno?ć terapii z powodu upo?ledzonej funkcji układu immunologicznego oraz dostępno?ci antybiotyku w odpowiednim stężeniu w miejscu zakażenia (zła penetracja wynikajšca z wła?ciwo?ci antybiotyku, zjadliwo?ć mikroorganizmów, zagęszczenie patogenów w miejscu zakażenia – inoculum) [2].

Aby okre?lić optymalnš dawkę, czas i sposób podawania antybiotyków, a tym samym poprawić skuteczno?ć terapii, należy mieć na uwadze wła?ciwo?ci farmakokinetyczne (PK) i farmakodynamiczne (PD) poszczególnych grup antybiotyków [3]. Rekomendacje te wynikajš z zależno?ci pomiędzy wrażliwo?ciš czynnika etiologicznego in vitro (MIC) a wska?nikami PK/PD in vivo.Taka strategia pomaga w zapobieganiu rozwojowi kolonizacji i szerzeniu się wielooporno?ci.

PK antybiotyków odnosi się do ich rozmieszczenia w organizmie oraz opisuje profil zależno?ci stężenia leku od czasu, podczas gdy PD zwišzane jest ze stężeniem i działaniem przeciwdrobnoustrojowym antybiotyku w jego miejscu docelowym. Posługujšc się koncepcjš PK/PD należy pamiętać, że tylko niezwišzana z białkami frakcja leku jest formš aktywnš pod względem mikrobiologicznym i zdolnš do przechodzenia przez ?ródbłonek do przestrzeni pozanaczyniowej PK opisuje przebieg procesów składajšcych się na losy leku i/lub jego metabolitów w organizmie: absorpcję i dyspozycję. Przez dyspozycję rozumie się dystrybucję i eliminację (biotransformację i wydalanie) leku.

Zależno?ci między poszczególnymi etapami okre?lajšcymi losy leku w ustroju sš ilo?ciowo wyrażane poprzez odpowiednie parametry farmakokinetyczne, z których najistotniejszymi sš: objęto?ć dystrybucji V_d, klirens leku Cl, biologiczny okres półtrwania t_0,5, stężenie maksymalne C_max i minimalne C_min leku we krwi oraz dostępno?ć biologiczna F. Podaż antybiotyków w OIT zwykle odbywa się drogš dożylnš, a to oznacza 100% wchłanianie leku (F=1). Dystrybucja leku pomiędzy kompartmentami uzależniona jest od takich zmiennych jak: rzut minutowy serca, regionalny przepływ krwi, całkowita zawarto?ć wody w przestrzeni wewnštrz- i pozakomórkowej oraz zasoby rezerw fizjologicznych tych narzšdów, które odpowiedzialne sš za metabolizm i eliminację leków. Dystrybucja antybiotyków zależy również od ich fizykochemicznych wła?ciwo?ci tj. rozpuszczalno?ci w wodzie, w tłuszczach, wišzania z białkami osocza oraz procesów metabolizmu i wydalania.

Antybiotyki, ze względu na rozpuszczalno?ć można podzielić na hydrofilne i lipofilne. Do pierwszej grupy zalicza się: b-laktamy (penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy, monobaktamy), glikopeptydy i aminoglikozydy. Antybiotyki te charakteryzujš się ograniczonš objęto?ciš dystrybucji i eliminacjš drogš nerkowš w niezmienionej postaci, natomiast farmakodynamicznie – utrudnionym przechodzeniem przez błony biologiczne i w zwišzku z tym brakiem aktywno?ci w zakażeniach wewnštrzkomórkowych np. Legionella, Chlamydia.Antybiotyki lipofilne (fluorochinolony, makrolidy, tetracykliny, chloramfenikol, rifampicyna) przeciwnie, majš dużš objęto?ć dystrybucji, podlegajš metabolizmowi oraz łatwo dyfundujš przez błony i bariery anatomiczne (np. bariera krew-mózg), przez co wykazujš dużš skuteczno?ć przeciwko patogenom wewnštrzkomórkowym (tab. I) [1]. W obu grupach antybiotyków występujš jednak nieliczne wyjštki.

Po podaniu dożylnym osišgane jest wysokie stężenie szczytowe antybiotyku we krwi, po czym następuje jego dystrybucja do przedziału pozanaczyniowego i komórkowego. Różne systemy transportu biorš udział w przechodzeniu antybiotyków do komórek. Transport ten odbywa się: w mechanizmie endocytozy (aminoglikozydy – lecz ich aktywno?ć ?ródkomórkowa jest ograniczona), prostej dyfuzji (fluorochinolony), lub w mechanizmie aktywnego transportu (makrolidy i klindamycyna). W wielu przypadkach jednakże stopień penetracji do przedziału komórkowego niekoniecznie koreluje z aktywno?ciš mikrobiologicznš, prawdopodobnie ze względu na niekorzystne rozmieszczenie antybiotyku w samej komórce [4]. Najsilniejszy efekt w leczeniu infekcji wewnštrzkomórkowych wywierajš makrolidy oraz fluorowane chinolony.

W przypadku intensywnej terapii szczególne znaczenie ma stężenie antybiotyków w wydzielinie oskrzelowej, plwocinie i mišższu płuc. Stężenie osišgane w plwocinie przez większo?ć antybiotyków jest niskie, podczas gdy w mišższu płuc stosunkowo wysokie. Antybiotyki takie jak ciprofloksacyna, cefotaksym i erytromycyna uzyskujš znaczšco wyższe stężenie w płucach aniżeli w osoczu i wydajš się wła?ciwymi lekami przy zwalczaniu infekcji płucnych [4, 5].

Znalezienie wła?ciwej zależno?ci pomiędzy chorym, patogenem i chemioterapeutykami może być trudne u osób w ciężkim stanie ogólnym. Schematy dawkowania antybiotyków pochodzš bowiem głównie z badań z udziałem zdrowych ochotników i chorych, u których nie występuje dysfunkcja wielonarzšdowa.

Odpowied? zapalna zwišzana z sepsš wywołuje szereg powszechnie znanych zaburzeń ogólnoustrojowych. Towarzyszšcy zwykle sepsie podwyższony rzut serca i zwiększony przepływ nerkowy krwi poczštkowo powoduje zwiększenie klirensu kreatyniny, nasila filtrację kłębuszkowš i wydzielanie cewkowe eliminowanych przez nerki antybiotyków; jednak w miarę postępu choroby funkcje narzšdów (wštroba, nerki i serce) ulegajš upo?ledzeniu, co wydłuża t_0,5 i zmniejsza Cl antybiotyków, a także sprzyja ich kumulacji [6]. Zaburzenia patofizjologiczne w ciężkich zakażeniach skutkujš dużym wzrostem V_d antybiotyków (tab. II) oraz sš przyczynš redukcji ich stężenia zarówno we krwi jak i płynie pozakomórkowym. Aby uzyskać wystarczajšce stężenie docelowe (C_T) antybiotyku (głównie aminoglikozydów), rozsšdnym byłoby więc zwiększenie dawki (D), która jest wprost proporcjonalna do V_d [7]. Ponadto przy niezmienionym Cl zwiększona V_d antybiotyków zmniejsza proporcjonalnie wielko?ć stałej szybko?ci eliminacji (Ke), zgodnie ze wzorem: Cl = V_d x Ke. Skoro stała szybko?ci eliminacji zwišzana jest z t_0,5 zależno?ciš: Ke = ln2/t_0,5, to wzrost V_d wydłuża t_0,5. Byłoby to korzystne dla antybiotyków, których aktywno?ć jest zależna od czasu działania [4], jednak stosujšc tzw. standardowe dawkowanie, może to powodować dłuższe utrzymywanie się stężeń subterapeutycznych, co skutkuje rozwojem wielooporno?ci. W tym scenariuszu, chcšc utrzymać efektywne stężenie, konieczne jest umiarkowane (C_min/MIC 4-5) zwiększenie dawki antybiotyku (i często?ci podawania), aby zrekompensować zmianę V_d.

W ciężkiej sepsie redystrybucja kršżenia promuje przepływ krwi przez mózg i serce kosztem innych narzšdów. W badaniach na zwierzętach wykazano, że aminoglikozydy nie osišgajš wystarczajšcego stężenia w mikrokršżeniu we wczesnej fazie sepsy. Fakt występowania hipoperfuzji tkankowej i gorszej penetracji antybiotyków w tej fazie stał się implikacjš do stosowania wysokich dawek np. aminoglikozydów, aby uzyskać wysokie stężenie szczytowe [8].

Do zaburzeń patofizjologicznych dołšczajš czynniki jatrogenne zwiększajšce V_d. Agresywna resuscytacja płynowa w poczštkowej fazie sepsy oraz żywienie pozajelitowe zwiększajš przestrzeń pozanaczyniowš i przyczyniajš się do zmniejszenia stężenia antybiotyków (głównie hydrofilnych) [1]. Postuluje się, aby oprócz zwiększenia dawki, także mierzyć stężenie aminoglikozydów i wankomycyny u chorych otrzymujšcych znaczšce wsparcie płynowe [9]. Często niedocenianš przyczynš „utraty antybiotyków” (fałszywy wzrost V_d) jest obecno?ć drenów w jamie brzusznej i klatce piersiowej. Przechodzenie antybiotyków do płynu wysiękowego i znaczšcy objęto?ciowo drenaż istotnie przyczyniajš się do spadku ich stężenia [10]. Stosowanie ?rodków hemodynamicznie aktywnych także wišże się ze zmianš dawkowania antybiotyków. Aminy katecholowe czy leki moczopędne zwiększajš rzut minutowy serca, filtrację kłębuszkowš oraz nerkowy klirens antybiotyków [11].

Dysfunkcja narzšdowa oddziałujšc na mechanizmy eliminacji przedłuża biologiczny okres półtrwania leków i zmniejsza ich klirens, co czyni farmakokinetykę antybiotyków wysoce nieprzewidywalnš. Wykorzystywana w ciężkiej sepsie cišgła terapia nerkozastępcza zwiększa Cl antybiotyków i może prowadzić do ich adsorpcji na powierzchni filtra. Przy rzadko stosowanym rutynowym oznaczaniu stężeń antybiotyków we krwi, wszystkie wymienione czynniki powodujš trudno?ci w zróżnicowaniu niepowodzeń terapeutycznych, wynikajšcych bšd? to ze stężeń subterapeutycznych, bšd? z braku wrażliwo?ci patogenów. Tak więc, na różnych etapach zaawansowania ciężkiej sepsy zapotrzebowanie chorego na antybiotyki może być podobne, mniejsze lub większe w porównaniu z chorymi leczonymi z innych przyczyn.

Nie można też pomijać faktu, że – wyłšczajšc zakażenie krwi, gdzie patogeny sš zlokalizowane ?ródnaczyniowo – większo?ć infekcji dotyczy przedziału pozakomórkowego. Tymczasem odpowiednie stężenie antybiotyków powinno dotyczyć obu kompartmentów. Wykazano, co prawda, że stężenie osoczowe antybiotyków koresponduje ze stężeniem w płynie międzykomórkowym i równowaga pomiędzy tymi ?rodowiskami zwykle jest osišgana [12], jednakże u chorych z ciężkš sepsš może istnieć znaczna rozbieżno?ć pomiędzy tymi kompartmentami w zakresie stężenia niezwišzanej frakcji leku [13].

Spadek stężenia albumin wišżšcych leki o odczynie kwa?nym, występujšcy w sepsie potencjalnie zwiększa ilo?ć leku w postaci wolnej, podczas gdy obserwowany wzrost stężenia a-kwa?nej glikoproteiny, wišżšcej leki zasadowe, redukuje wolnš ilo?ć leku. Wydaje się, iż mimo spadku albumin i zwiększenia wolnej postaci leku, wzrost glikoprotein przebiega z większym nasileniem, co skutkuje zmniejszeniem stężenia antybiotyków w osoczu. Współistniejšcy często wzrost stężenia bilirubiny, wypierajšcej antybiotyki z połšczeń z albuminami, zwiększa wolnš frakcję leku oraz jego V_d. Dołšczajšca się zmienna aktywno?ć cytochromu P450 jest dopełnieniem obrazu zaburzeń PK/PD dla leków metabolizowanych. Dla większo?ci antybiotyków nie ma to większego znaczenia i nie wymaga istotnych modyfikacji dawkowania, niemniej, u chorych z poważnš dysfunkcjš wštroby należy rozważyć obniżenie dawek antybiotyków metabolizowanych w tym narzšdzie takich jak: chloramfenikol, klindamycyna, metronidazol, nafcylina, tetracyklina, cefotaksym, czy erytromycyna [4].

Większo?ć antybiotyków usuwana jest z organizmu w postaci niezmienionej drogš nerkowš, tak więc każda dysfunkcja (oliguria) powoduje ich kumulację. Duża grupa chorych poddawana jest w tym okresie cišgłej terapii nerkozastępczej, eliminujšcej antybiotyki z wielko?ciš odpowiadajšcš filtracji kłębuszkowej rzędu 35 ml min^-1 nerek naturalnych.

Zmiany zachodzšce w ciężkiej sepsie w zakresie ilo?ci i jako?ci płynu pozakomórkowego oraz funkcji narzšdów, prowadzš do odmiennego rozdziału i dyspozycji leków. Antybiotyki hydrofilne i te wydalane przez nerki o mniejszej lipofilno?ci zagrożone sš ryzykiem występowania znacznych wahań dobowych w zakresie stężenia. Wynika to z faktu, że majš niskš V_d (<0,3-0,4 l kg^-1; większo?ć aminoglikozydów, b-laktamów i glikopeptydów) i każda ucieczka płynu poza obszar naczyniowy obniża ich aktywno?ć. Logicznš konsekwencjš byłoby monitorowanie ich stężenia i dostosowanie indywidualnej dawki dla chorego. Przeciwnie, bardziej lipofilne antybiotyki, posiadajšce większš V_d (>1 l kg^-1; większo?ć chinolonów i makrolidy), a których losy zależš głównie od funkcji wštroby i w mniejszym stopniu od sprawno?ci nerek, wykazujš większš stabilno?ć stężeń podczas terapii [6].

Dla antybiotyków parametry PD zwišzane sš z czynnikami PK w zakresie zdolno?ci tych leków do zabijania drobnoustrojów lub hamowania ich wzrostu. Na podstawie badań eksperymentalnych zidentyfikowano 3 parametry PD okre?lajšce profil działania różnych grup antybiotyków [14]:

1. C_max/MIC – stosunek szczytowego stężenia leku uzyskanego po pojedynczej dawce – C_max (mg l^-1) do minimalnego stężenia hamujšcego MIC;

2. AUC₂₄/MIC – stosunek pola pod krzywš zależno?ci zmian stężenia leku we krwi od czasu w cišgu 24 h – AUC₂₄ (mg h^-1 l^-1) do MIC;

3. T>MIC (%) – czas, w którym stężenie leku we krwi pozostaje powyżej MIC.

Wska?nik AUC/MIC często służy do oceny skuteczno?ci działania antybiotyków zależnych od stężenia. Niektórzy autorzy używajš go jako wska?nika uniwersalnego [15].

Farmakodynamicznie, wielko?ć i natężenie aktywno?ci bakteriobójczej antybiotyków zależy od interakcji pomiędzy stężeniem leku w miejscu zakażenia, gęsto?ciš i fazš wzrostu drobnoustrojów oraz MIC [16]. Zmiana w zakresie któregokolwiek z tych czynników będzie oddziaływać na ich aktywno?ć przeciwdrobnoustrojowš i wynik leczenia. Z punktu widzenia farmakodynamicznego różne grupy antybiotyków majš różne typy działania przeciwdrobnoustrojowego w stosunku do drobnoustrojów (tab. III i ryc. 1).

Dla zwiększenia skuteczno?ci terapii antybiotyki, których aktywno?ć jest zależna od stężenia (np. aminoglikozydy), należy podawać jeden raz na dobę w wysokich dawkach [17], aby uzyskać stosunek C_max/MIC>8-10 [18, 19]. Dla antybiotyków o profilu działania zależnym od AUC (np. fluorochinolony), optymalnš warto?ć AUC/MIC osišga się stosujšc także wysokie dawki leków o długim t_0,5 lub zwiększajšc często?ć dawkowania. Uważa się, że dla infekcji o mniejszym nasileniu oraz u chorych z prawidłowš odporno?ciš, warto?ć ta powinna wynosić 25-30 [20], a dla zakażeń wywołanych florš Gram-dodatniš: 40 [18, 21]. Dla ciężkich zakażeń oraz/lub u chorych z zaburzeniami w układzie immunologicznym adekwatne AUC/MIC oscyluje wokół 125 [20], natomiast w infekcjach o etiologii Gram-ujemnej optymalna terapia osišgana jest, gdy AUC/MIC, wg różnych autorów, waha się pomiędzy 125 a 500 [18, 22]. Większo?ć aminoglikozydów i fluorochinolonów wykazuje silny efekt poantybiotykowy (PAE – Postantibiotic Effect) zarówno wobec drobnoustrojów Gram-dodatnich jak i Gram-ujemnych [23], tak więc warto?ć stężenia minimalnego – C_min (stężenie mierzone tuż przed podaniem kolejnej dawki) może znajdować się poniżej MIC [24].

W przypadku antybiotyków „czasowo-zależnych” (niezależnych od stężenia) (np. b-laktamy, makrolidy), czas utrzymywania się efektywnego stężenia powyżej MIC (T>MIC) powinien stanowić dla drobnoustrojów Gram-dodatnich: 30-40%, a dla Gram-ujemnych: minimum 60-70% okresu pomiędzy dawkami. Maksymalny efekt bójczy tych antybiotyków obserwowano, gdy czas ten wynosił blisko 100% i taki T>MIC zaleca się u chorych w ciężkim stanie ogólnym. Poprawę skuteczno?ci leczenia antybiotykami „czasowo-zależnymi” uzyskuje się zwiększajšc ich stężenie 4-5 razy powyżej MIC, podczas gdy dalszy wzrost C_max nie daje żadnych korzy?ci [25]. Antybiotyki tej grupy (za wyjštkiem karbapenemów) wywołujš efekt poantybiotykowy, ale tylko w odniesieniu do patogenów Gram-dodatnich [1]. Sytuacja ta nakazuje unikanie zbyt niskich warto?ci stężenia minimalnego, gdyż drobnoustroje majš tendencję do szybkiego ponownego wzrostu przy stężeniu poniżej MIC. Tak więc sposób leczenia antybiotykami „czasowo-zależnymi” wišże się ze zwiększeniem często?ci dawek (3-6 w cišgu doby) lub podawaniem ich w krótkotrwałych lub cišgłych wlewach dożylnych [18, 20, 26]. Hanes i wsp. [27] leczšc chorych z zapaleniem płuc o etiologii Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumanii (MIC 8 mg l^-1) stwierdzili, iż podajšc dożylnie ceftazidim w standardowej dawce 3 x 2 g uzyskali T>MIC 74%, co było całkowicie niewystarczajšce do eradykacji zakażenia. W badaniach porównawczych wykazał, że warto?ci V_d i Cl ceftazidimu były większe u chorych niż u zdrowych ochotników (p=0,003). Wnioski płynšce z tych badań sugerujš stosowanie całodobowego wlewu dożylnego ceftazydymu u chorych ze szpitalnym zapaleniem płuc, aby uzyskać T>MIC 100% i optymalnš ekspozycję na antybiotyk.

Parametry PK/PD można obliczyć wykorzystujšc model PD i wyrażajšc je matematycznie [28]:

gdzie: dawka – dawka leku w mg

t_0,5 – biologiczny okres półtrwania leku (h)

t – przedział dawkowania (h), (np. co 6 h to t = 6 h)

V_d – objęto?ć dystrybucji (l kg^-1)

MIC – minimalne stężenie hamujšce (mg l^-1).

Dla wszystkich 3 parametrów PK/PD kluczowym czynnikiem w powodzeniu leczenia jest odniesienie ich warto?ci do MIC patogenów.

Wrażliwo?ć szczepów na dane antybiotyki najczę?ciej ocenia się metodš kršżkowo-dyfuzyjnš lub metodami automatycznymi w oparciu o stężenia graniczne (tzw. breakpoints), co jest zgodne z obowišzujšcymi rekomendacjami. Wiadomo już, że uzyskiwane wyniki jedynie w kategoriach S, I, R majš ograniczonš warto?ć i możliwe, że czasami sš fałszywe (szczególnie dotyczy to chorych w oddziale intensywnej terapii). Kategoria S – sugeruje, że sukces kliniczny jest bardzo prawdopodobny, kategoria I – że przy zwiększeniu dawki lub często?ci podawania leku istnieje szansa na wyleczenie, ale sukcesu klinicznego nie możemy przewidzieć, natomiast kategoria R – że sukces kliniczny jest mało realny. Wyniki oparte o stężenia graniczne (np. w kategorii S – wrażliwy) nie gwarantujš eradykacji czynnika etiologicznego zakażenia po zastosowaniu celowanego antybiotyku. Przykładem jest zróżnicowanie rekomendowanych stężeń granicznych przez różne instytucje, na podstawie których wdraża się antybiotykoterapię (tab. IV). Obecnie dla szczepów wieloopornych, wyhodowanych od chorych z upo?ledzonš odporno?ciš konieczne staje się okre?lenie MIC, które jest pomiarem in vitro efektu działania antybiotyków w stosunku do bakterii. Jednak badanie w warunkach in vitro nie odzwierciedla dokładnie stanu zapalnego toczšcego się w żywym organizmie, nie znane sš bowiem wszystkie reakcje między gospodarzem, patogenem, a antybiotykiem.

Technikš opartš na ilo?ciowym gradiencie stężeń, stosowanš do oznaczenia rzeczywistej warto?ci MIC badanego leku przeciwko badanym drobnoustrojom, jest Etest (AB Biodisk, Szwecja). Zakres 15 kolejnych podwójnych rozcieńczeń znajdujšcych się na pasku umożliwia bardzo precyzyjne oznaczenie MIC pomiędzy konwencjonalnymi rozcieńczeniami. Gradient leku na paskach pozostaje stabilny przez 18-24 h, co pokrywa krytyczne czasy wzrostu drobnoustrojów. Dzięki tej metodzie można wykryć oporno?ć na metycylinę, mechanizmy wywołujšce lekooporno?ć, lekooporne subpopulacje, opó?nionš ekspresję lekooporno?ci, wysoki i niski stopień oporno?ci oraz nieznaczne zmiany wrażliwo?ci na antybiotyki. Oporno?ć niskiego stopnia, oporno?ć indukowana czy heterooporno?ć mogš nie zostać wykryte zwykłymi metodami.

Metodami jako?ciowymi nie można uchwycić kierunku zmian w lekowrażliwo?ci, zwłaszcza małych, mieszczšcych się w kategorii – wrażliwy (S). Większo?ć badań lekowrażliwo?ci, takich jak mikrorozcieńczenie w bulionie czy systemy automatyczne jest wykonywana w formacie mikro, gdzie stosuje się stosunkowo niskie inoculum. Czynniki lokalne w miejscu zakażenia mogš znacznie różnić się od warunków laboratoryjnych. Zalecane w metodyce badań inoculum może nie być wystarczajšcym wska?nikiem aktywno?ci przeciwdrobnoustrojowej antybiotyków w miejscu infekcji, gdzie gęsto?ć patogenów może być wyższa. Wysokie inoculum umożliwia przetrwanie opornych mutantów – stšd koncepcja osišgania znacznie wyższych od MIC stężeń antybiotyków hamujšcych ich wzrost (MPC – Mutant Prevention Concentration). Ponadto mutanty mogš namnażać się nieco wolniej, co zmniejsza efektywno?ć np. b-laktamów, które sš najbardziej skuteczne wobec aktywnie dzielšcych się organizmów [31]. Narastanie i rozprzestrzenianie się zjawiska oporno?ci powoduje, że konieczne staje się zastšpienie metod okre?lajšcych lekowrażliwo?ć testami umożliwiajšcymi wykrycie lekooporno?ci.

Trudno?ci wynikajšce z połšczenia umiejętno?ci interpretacji parametrów w warunkach in vitro i wła?ciwego zastosowania antybiotyków zgodnie z parametrami PK/PD, powinny, dla dobra chorego, być podstawš współpracy klinicysty i mikrobiologa – terapia w oparciu o diagnostykę „ Theranostics ” ( therapy + diagnostics) [32].

Aminoglikozydy sš wychwytywane przez komórki. Jednakże penetracja ?ródkomórkowa zwišzana jest raczej z toksyczno?ciš niż aktywno?ciš bakteriobójczš [33]. Podaż aminoglikozydów w pojedynczej zwiększonej dawce dobowej wišże się z mniejszš toksyczno?ciš niż stosowanie w mniejszych dawkach kilka razy dziennie [34, 35]. Uważa się, że za działania niepożšdane aminoglikozydów odpowiada poziom ich stężenia przed kolejnš dawkš (C_trough), tak więc zaleca się kontrolowanie stężenia aminoglikozydów w surowicy nawet w oparciu o stężenie minimalne. W sepsie, w przypadkach bez dysfunkcji narzšdowej, obserwuje się wzrost klirensu aminoglikozydów. U chorych z wysokš punktacjš w skali APACHE II i prawidłowš funkcjš nerek, stwierdzano niższe stężenie maksymalne jak i minimalne. Po ekspozycji na aminoglikozydy, oprócz PAE, wykazano zwiększonš aktywno?ć fagocytarnš leukocytów (PALE – Postantibiotic Leukocyte Enhancement). Skutkiem tego jest zmniejszona aktywno?ć aminoglikozydów w przypadku neutropenii oraz konieczno?ć zwiększenia C_max i wyższej aktywno?ci bakteriobójczej. Tak więc, w ciężkiej sepsie z towarzyszšcš leukopeniš zaleca się stosowanie aminoglikozydów w połšczeniu z szerokospektralnymi b-laktamami (wydłużony PAE do kilkunastu godzin) [14].

Tobramycyna i gentamycyna powinny być podawane w jednorazowej dawce dobowej 7 mg kg^-1 a amikacyna 25-30 mg kg^-1, aby uzyskać C_max/MIC>10, co maksymalizuje PAE oraz aktywno?ć bakteriobójczš [36]. Gdy podejrzewana jest dysfunkcja nerek wskazane jest oznaczanie stężenia tuż przed kolejna dawkš (C_trouhg) i ewentualne wydłużenie odstępów (co 36 lub 48 h) pomiędzy dawkami.

Antybiotyki b-laktamowe – grupa tych leków działa powolnie, zabijajšc drobnoustroje w czasie, gdy ich stężenie przekracza MIC (T>MIC) [12]. W momencie, gdy stężenie antybiotyku spadnie poniżej progu terapeutycznego, patogeny ulegajš namnażaniu. Tolerancja skutkuje rozwojem oporno?ci, szczególnie gdy obniżenie stężenia b-laktamowych (u chorych z bardzo ciężkimi zakażeniami) utrzymywało się powyżej MIC przez 90-100% czasu pomiędzy kolejnymi dawkami [39], z równoczesnym zwiększeniem C_min 4-5 razy powyżej MIC [40]. Jednakże u większo?ci chorych, optymalny poziom ekspozycji (T>MIC) dla różnych antybiotyków waha się: dla cefalosporyn 50%, penicylin 60-70% i karbapenemów 40-50% [41]. Stwierdzono, że podaż np. cefalosporyn w jednorazowej dawce wywołuje niepotrzebny wzrost stężenia szczytowego, z minimalnym stężeniem poniżej MIC (C_trough

W wielu badaniach porównywano podaż b-laktamów w częstych iniekcjach z wlewem dożylnym i wykazano podobnš skuteczno?ć terapeutycznš tych dwóch schematów dawkowania. Niemniej długo?ć pobytu w szpitalu, całkowita ilo?ć podanego antybiotyku oraz koszty z tym zwišzane były znaczšco niższe w grupie z cišgłym wlewem dożylnym [40, 44, 45]. Konwencjonalne podawanie karbapenemów w iniekcjach powoduje szybki spadek ich stężenia w przerwach pomiędzy dawkami [14]. Tendencja do zwiększania oporno?ci flory bakteryjnej, a tym samym znaczne zróżnicowanie w zakresach MIC powoduje, iż bardzo trudno jest ustalić schematy dawkowania antybiotyków, szczególnie „czasowo-zależnych”. W literaturze postuluje się zmianę dotychczasowego czasu dawkowania tej grupy leków, na wydłużonš podaż od 3 h do całodobowych wlewów dożylnych [40, 46, 47, 48, 49]. Poprawia to profil PD b-laktamów. Ważne jest indywidualne dawkowanie zależne od ciężko?ci choroby, przesunięć płynowych i czynno?ci narzšdów. Autorzy niniejszego opracowania preferujš przedłużone lub cišgłe wlewy dożylne z uprzednim podaniem obcišżajšcej dawki wstępnej (tab. V).

Tab. V. Proponowane dawkowanie wybranych antybiotyków u chorych w ciężkiej sepsie

Antybiotyk

Proponowane dawkowanie

Gentamycyna, Tobramycyna Amikacyna Ciprofloksacyna Piperacylina/Tazobaktam Ceftazydym, Cefepim Cefotaksym Imipenem Meropenem Wankomycyna

7 mg kg-1 w dawce jednorazowej 25-30 mg kg-1 w dawce jednorazowej 400 mg 3 x dziennie wlew i.v. przez 30 min 4,5 g 4 x dziennie wlew i.v. przez 3 h 30 mg kg-1 dawka wstępna przez 30 min, następnie 80-90 mg kg-1 wlew i.v. w cišgu doby (?rednio 2 g bolus przez 30 min, następnie 6-8 g na dobę we wlewie cišgłym) 1 g bolus, następnie 2-4 g w cišgłej infuzji i.v. 0,5-1 g 4 x dziennie wlew i.v. przez 3 h 1 g 3 x dziennie wlew i.v. przez 3 h 15 mg kg-1dawka wstępna, następnie wlew 40-50 mg kg-1 w cišgu doby

Fluorochinolony – antybiotyki zależne od stężenia z komponentš czasowo-zależnš. Parametr PD łšczšcy obie opcje – AUC₂₄/MIC powinien osišgnšć warto?ć>25, co powinno gwarantować pomy?lny wynik leczenia [46]. Niskie dawki ciprofloksacyny (AUC/MIC<100) wišżš się z powstawaniem opornych patogenów (głównie Enterokoki, Pseudomonas i MRSA) [50, 51]. Zalecane dawkowanie ciprofloksacyny to 3 x 400 mg dożylnie.

Glikopeptydy – wankomycyna indukuje PAE i posiada wła?ciwo?ci PD niejako wspólne dla aminoglikozydów i b-laktamów. Niektóre dane sugerujš, że jest antybiotykiem „czasowo-zależnym” [52], niemniej w stosunku do różnych drobnoustrojów może wykazywać profil zależny od stężenia [53]. Wobec zróżnicowanego podej?cia różnych autorów do PK/PD wankomycyny, trudno ustalić rodzaj jej dawkowania. Sš badania, z których wynika, że podaż we wlewie cišgłym daje większe korzy?ci [54], oraz takie, gdzie wyniki leczenia były niezależne od sposobu podawania [55]. W ciężkiej sepsie trzeba zwiększyć dawkę, aby uzyskać stężenie we krwi – C_trough – 15-20 mg l^-1. Należy mieć na uwadze, że penetracja wankomycyny do tkanek, szczególnie do płuc, jest niezadowalajšca. W takich sytuacjach sugeruje się zwiększenie dawki do poziomu C_trough>20 mg l^-1 i terapię skojarzonš z ryfampicynš (synergizm oraz zapobieganie narastania oporno?ci) [56]. Zalecane dawkowanie – 15 mg kg^-1 dawka wstępna, następnie wlew: 40-50 mg kg^-1 w cišgu doby aby uzyskać stężenie 15-30 mg l^-1 [4].

Skuteczno?ć leczenia antybiotykami zależy od dostosowania podaży leku do zmienianych przez proces chorobowy warunków farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz od dobrej, cišgle od?wieżanej wiedzy o dynamicznie zmieniajšcej się u chorego florze bakteryjnej. Idealnym rozwišzaniem jest ?cisła współpraca w zespole: lekarz intensywnej terapii – mikrobiolog – farmaceuta kliniczny.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Anestezja bariatryczna

Anestezja praktyczna

Zastosowanie ultrasonografii w blokadach nerwów obwodowych

Piśmiennictwo

1. Pea F, Viale P, Furlanut M: Antimicrobial therapy in critically ill patients: a review of pathophysiological conditions responsible for altered disposition and pharmacokinetic variability. Clin Pharmacokinet 2005; 44: 1009-1034.

2. Hotchkiss RS, Karl IE:The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med 2003; 348: 138-150.

3. Barger A, Fuhst C, Wiedemann B:Pharmacological indices in antibiotic therapy. J Antimicrob Chemother 2003; 52: 893-898.

4. Mehrotra R, De Gaudio R, Palazzo M: Antibiotic pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations in critical illness. Intensive Care Med 2004; 30: 2145-2156.

5. Highet VS, Forrest A, Ballow C, Schentag JJ:Anibiotic dosing issues in lower respiratory tract infection: population-derived area under inhibitory curve is predictive of efficacy. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl. A): 55-63.

6. Pinder M, Bellomo R, Lipman J:Pharmacological principles of antibiotic prescription in the critically ill. Anaesth Intensive Care 2002; 30: 134-144.

7. Wada DR, Drover DR, Lemmens HJ: Determination of the distribution volume that can be used to calculate the intravenous loading dose. Clin Pharmacokinet 1998; 35: 1-7.

8. De Paepe P, Belpaire FM, Buylaert WA: Pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations when treating patients with sepsis and septic shock. Clin Pharmacokinet 2002; 41: 1135-1151.

9. Botha FJ, van der Bijl P, Seifart HI, Parkin DP: Fluctuation of the volume of distribution of amikacin and its effect on once-daily dosage and clearance in a seriously ill patient. Intensive Care Med 1996; 22: 443-446.

10. Buijk SL, Gyssens IC, Mouton JW, van Vliet A, Verbrugh HA, Bruining HA:Pharmacokinetics of ceftazidime in serum and peritoneal exudate during continuous versus intermittent administration to patients with severe intra-abdominal infections. J Antimicrob Chemother 2002; 49: 121-128.

11. Pea F, Porreca L, Baraldo M, Furlanut M: High vancomycin dosage regimens required by intensive care unit patients cotreated with drugs to improve haemodynamics following cardiac surgical procedures. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 329-335.

12. Craig WA:Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis 1998; 26: 1-10.

13. Muller M, dela Pena A, Derendorf H: Issues in pharmacokinetics and pharmacodynamics of anti-infective agents: distribution in tissue. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 1441-1453.

14. Roberts JA, Lipman J:Antibacterial dosing in intensive care: pharmacokinetics, degree of disease and pharmacodynamics of sepsis. Clin Pharmacokinet 2006; 45: 755-773.

15. Schentag JJ, Nix DE, Forrest A, Adelman MH: AUIC – the universal parameter within the constraint of a reasonable dosing interval. Ann Pharmacother 1996; 30: 1029-1031.

16. Nicolau DP:Optimizing outcomes with antimicrobial therapy through pharmacodynamic profiling. J Infect Chemother 2003; 9: 292-296.

17. Olsen KM, Rudis MI, Rebuck JA, Hara J, Gelmont D, Mehdian R, Nelson C, Rupp ME:Effect of once-daily dosing vs. multiple daily dosing of tobramycin on enzyme markers of nephrotoxicity. Crit Care Med 2004; 32: 1678-1682.

18. Scaglione F: Can PK/PD be used in everyday clinical practice. Int J Antimicrob Agents 2002; 19: 349-353.

19. Schentag JJ, Gilliland KK, Paladino JA: What have we learned from pharmacokinetic and pharmacodynamic theories? Clin Infect Dis 2001; 32 (Suppl. 1): S39-46.

20. Jacobs MR:Optimisation of antimicrobial therapy using pharmacokinetic and pharmacodynamc parameters. Clin Microbiol Infect. 2001; 7: 589-596.

21. Nightingale CH, Grant EM, Quintiliani R: Pharmacodynamics and pharmacokinetics of levofloxacin. Chemotherapy 2000; 46 (Suppl. 1): 6-14.

22. Wright DH, Brown GH, Peterson ML, Rotschafer JC: Application of fluoroquinolone pharmacodynamics. J Antimicrob Chemother 2000; 46: 669-683.

23. MacKenzie FM, Gould IM: The post-antibiotic effect. J Antimicrob Chemother 1993; 32: 519-537.

24. Odenholt I:Pharmacodynamic effects of subinhibitory antibiotic concentrations. Int J Antimicrob Agents 2001; 17: 1-8.

25. Mouton JW, Vinks AA:Is continuous infusion of beta-lactam antibiotics worthwhile? Efficacy and pharmacokinetics considerations. J Antimicrob Chemother 1996; 38: 5-15.

26. Craig W: Interrelationship between pharmacokinetics and pharmacodynamics in determining dosage regimens for broad-spectrum cephalosporins. Diagn Microbiol Infect Dis 1995; 22: 89-96.

27. Hanes S, Wood G, Herling V, Croce M, Fabian T, Pritchard E, Boucher B: Intermittent and continuous ceftazidime infusion for critically ill trauma patients. Am J Surg 2000; 179: 436-440.

28. Mohr J, Wanger A, Rex J: Pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling can help guide targeted antimicrobial therapy for nosocomial gram-negative infections in critically ill patients. Diagn Microbiol Infect Dis 2004; 48: 125-130.

29. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing, 12th informational supplement. Approved standard M100-S12. National Committee for Clinical Laboratory Standards, 2002; 22 (1).

30. MacGowan AP, Wise R: Establishing MIC breakpoints and the interpretation of in vitro susceptibility tests. J Antimicrob Chemother 2001; 48 (Suppl. S1): 17-28.

31. Estes L: Review of pharmacokinetics and pharmacodynamics of antimicrobial agents. Mayo Clin Proc 1998; 73: 1114-1122.

32. Warner S:Diagnostics+Therapy=Theranostics. Strategy requires teamwork, partnering, and tricky regulatory maneuvering. The Scientist 2004; 18: 38.

33. Amsden G, Duran M: Interpretation of antibacterial susceptibility reports: in vitro versus clinical break-points. Drugs 2001; 61: 163-166.

34. Ali MZ, Goetz MB:A meta-analysis of the relative efficacy and toxicity of single daily dosing versus multiple daily dosing of aminoglycosides. Clin Infect Dis 1997; 24: 796-809.

35. Munckhof WJ, Grayson ML, Turnidge JD: A meta-analysis of studies on the safety and efficacy of aminoglycosides given either once daily or as divided doses. J Antimicrob Chemother 1996; 37: 645-663.

36. Buijk SE, Mouton JW, Gyssens IC, Verbrugh HA, Bruining HA: Experience with a once-daily dosing program of aminoglycosides in critically ill patients. Intensive Care Med 2002; 28: 936-942.

37. Fantin B, Farinotti R, Thabaut A, Carbon C:Conditions for the emergence of resistance to cefpirome and ceftazidime in experimental endocarditis due to Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother 1994; 33: 563-569.

38. Pea F, Viale P:The antimicrobial therapy puzzle: Could pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships be helpful in addressing the issue of appropriate pneumonia treatment incritically ill patiens? Clin Infect Dis 2006; 42: 1764-1771.

39. Turnidge JD:The pharmacodynamics of beta-lactams. Clin Infect Dis 1998; 27: 10-22.

40. Angus BJ, Smith MD, Suputtamongkol Y, Mattie H, Walsh AL, Wuthiekanun V, Chaowagul W, White NJ:Pharmacokinetic-pharmacodynamic evaluation of ceftazidime continuous infusion vs intermittent bolus injection in septicaemic melioidosis. Br J Clin Pharmacol 2000; 50: 184-191.

41. Craig W:The role of pharmacodynamics in effective treatment of community- acquired pathogens. Advanced Studies in Medicine 2002; 2: 126-134.

42. Lipman J, Wallis S, Rickard C:Low plasma cefepime levels in critically ill septic patients: pharmacokinetic modeling indicates improved troughs with revised dosing. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 2559-2561.

43. Lipman J, Gomersall CD, Gin T, Joynt GM, Young RJ: Continuous infusion ceftazidime in intensive care: a randomized controlled trial. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 309-311.

44. Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ: Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999; 115: 462-474.

45. MacGowan A, Bowker K:Continous infusion of beta-lactam antibiotics. Clin Pharmacokinet 1998; 35: 391-402.

46. van Zanten AR, Polderman KH:Rational use of antibiotics in the ICU: Optimum efficacy for the lowest cost; in: Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine (Ed.: Vincent JL), Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg and New York, 2005: 337-348.

47. Nicolau DP, McNabb J, Lacy MK, Quintiliani R, Nightingale CH:Continuous versus intermittent administration of ceftazidime in intensive care unit patients with nosocomial pneumonia. Int J Antimicrob Agents 2001; 17: 497-504.

48. Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J:Comparison of the pharmacodynamics of meropenem in patients with ventilator-associated pneumonia following administration by 3-hour infusion or bolus injection. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 1337-1339.

49. Lorente L, Lorenzo L, Martin MM, Jimenez A, Mora ML:Meropenem by continuous versus intermittent infusion in ventilator-associated pneumonia due to gram-negative bacilli. Ann Pharmacother 2006; 40: 219-223.

50. Zhou J, Dong Y, Zhao X, Lee S, Amin A, Ramaswamy S, Domagala J, Musser JM, Drlica K:Selection of antibiotic-resistant bacterial mutants: allelic diversity among fluoroquinolone-resistant mutations. J Infect Dis 2000; 182: 517-525.

51. Hyatt JM, Schentag JJ:Pharmacodynamic modeling of risk factors for ciprofloxacin resistance in Pseudomonas aeruginosa. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21 (Suppl. 1): S9-11.

52. Lowdin E, Odenholt I, Cars O: In vitro studies of pharmacodynamic properties of vancomycin against Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 2739-2744.

53. Knudsen JD, Fuursted K, Raber S, Espersen F, Frimodt-Moller N: Pharmacodynamics of glycopeptides in the mouse peritonitis model of Streptococcus pneumoniae or Staphylococcus aureus infection. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 1247-1254.

54. Rello J, Sole-Violan J, Sa-Borges M, Garnacho-Montero J, Munoz E, Sirgo G, Olona M, Diaz E:Pneumonia caused by oxacillin-resistant Staphylococcus aureus treated with glycopeptides. Crit Care Med 2005; 33: 1983-1987.

55. Wysocki M, Delatour F, Faurisson F, Rauss A, Pean Y, Misset B, Thomas F, Timsit JF, Similowski T, Mentec H, Mier L, Dreyfuss D:Continuous versus intermittent infusion of vancomycin in severe Staphylococcal infections: prospective multicenter randomized study. Antimicrob Agents Chemother. 2001; 45: 2460-2467.

56. Bodi M, Ardanuy C, Olona M, Castander D, Diaz E, Rello J:Therapy of ventilator-associated pneumonia: the Tarragona strategy. Clin Microbiol Infect 2001; 7: 32-33.

otrzymano: 2007-01-30
zaakceptowano do druku: 2007-04-13

Adres do korespondencji:
*Piotr Smuszkiewicz
Klinika Anestezjologii Intensywnej Terapii i Leczenia Bólu
ul. Przybyszewskiego 49, 60-355 Poznań
tel. 0-61 869-13-57, tel./fax 0-61 869-16-85
e-mail: anestskz@amp.edu.pl

Anestezjologia Intensywna Terapia 3/2007

Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru 3/2007:

• Ewolucja metod oceny składowej metabolicznej zaburzeń kwasowo-zasadowych
• Głęboka hiponatremia po urazie rdzenia kręgowego – opis przypadku
• Komentarz do artykułu „Leczenie przeciwpłytkowe w okresie okołooperacyjnym”
• Niedotlenienie w okresie pooperacyjnym
• Nietypowe zmiany położenia końcówki cewnika portu naczyniowego – opis przypadku
• Powikłania tracheostomii przezskórnej metodš Griggsa w okresie jej wdrażania
• Prestiż czasopisma – nieustanne wyzwanie
• Przeglšd doniesień naukowych dotyczšcych efektywno?ci klinicznej i opłacalno?ci stosowania remifentanilu
• Przeszczep płuc: opieka medyczna nad dawcą
• Stężenie glukozy we krwi chorych z ciężkš sepsš i wstrzšsem septycznym
• Terapia płynowa przed i w trakcie cięcia cesarskiego
• W odpowiedzi na komentarz o monitorowaniu leczenia przeciwpłytkowego
• Zastosowanie jednostronnej blokady podpajęczynówkowej do totalnej alloplastyki stawu kolanowego u chorych dializowanych w przebiegu chorób reumatycznych – opis przypadków
• Zmiany indeksu bispektralnego w znieczuleniu pojedynczš dawkš tiopentalu lub propofolu do testów kardiowerterów-defibrylatorów