© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 10/2010, s. 813-818
*Andrzej Brodziak
Choroby uwarunkowane genetycznie, czy też raczej powodowane przez perinatalne uaktywnienie tkwiących w nas od milionów lat endogennych retrowirusów – czyli o niezbędnej modyfikacji pojmowania patogenezy wielu schorzeń
Diseases conditioned genetically or rather caused by the perinatal activation of endogenous retro – viruses inherent in us for millions of years – the necessary modification of understanding of the pathogenesis of many diseases
Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych Wydziału Zdrowia Publicznego Śląskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Andrzej Brodziak
Streszczenie
Ludzkie endogenne retrowirusy (HERV) odkryto już w latach 80. ubiegłego wieku. Stanowią one 8% całości ludzkiego genomu i należą do grupy wielu innych tzw. retroelementów, które także mają zdolność do przemieszczania się w obrębie genomu ludzkiego dzięki tzw. odwrotnej transkryptazie. Ludzkie endiogenne retrowirusy weszły w skład genomu ludzkich komórek płciowych ok. 40 milionów lat temu i są przekazywane potomkom „wertykalnie”, zgodnie z zasadami genetyki Mendlowskiej. Okazuje się ostatnio, że te „milczące” na ogół sekwencje czasami stają się aktywne i pełnią nawet role fizjologiczne.
Autor po omówieniu istoty i funkcji HERV koncentruje się następnie na odkrytym przed kilku laty współudziale tych sekwencji polinukleotydowych w złożonych mechanizmach patogenetycznych schizofrenii i stwardnienia rozsianego. Aktywność HERV to tylko jedno z ogniw patogenetycznych tych chorób. Ostatnio sformułowano hipotezę, w myśl której kilka różnych patogenów, w tym infekcja toksoplazmozą oraz infekcje niektórymi wirusami egzogennymi są czynnikami wzbudzającymi ekspresję genów HERV.
Nowością w rozważaniach nad patogenezą wielu chorób przewlekłych jest założenie, iż wspomniane infekcje inicjują proces chorobowy przez oddziaływania w okresie perinatalnym. Autor dyskutuje w pracy zagadkę, w jaki to sposób przeciwciała wytworzone przeciwko wspomnianym patogenom i działające na płód „in utero” mogą prowadzić do rozwinięcia się niektórych chorób przewlekłych dopiero po latach. Jest on przekonany, żę konieczne jest uporządkowanie pojęciowe istoty owej kaskady wydarzeń patogenetycznych. Jego zdaniem przedstawione w pracy nowe koncepcje etiopatogenetyczne powinny jak najszybciej wejść do programów nauczania przedmiotów klinicznych.
Summary
Human endogenous retroviruses (HERV) were discovered in the 80s of last century. These represent 8% of the total polypeptides of human genome and belong to the group of so called retro – elements, which have also the ability to move within the human genome by means of reverse transcriptase so called. HERV were inserted to the genome of human germ cell about 40 million years ago and are transmitted "vertically” in accordance with the principles of Mendel's genetics. It turns out recently that these generally "silent” sequences occasionally become active and play even physiological roles.
The author after the discussion of the HERV substance and function – focuses then on the discovered recently involvement of HERV in the complex pathogenic mechanisms of schizophrenia and multiple sclerosis. HERV activity is just one of the links in pathogenesis of these diseases. Recently, the hypothesis was formulated that several different pathogens, including infection and Toxoplasma gondi, infections of certain exogenous viruses are factors which activate the expression of HERV's genes.
New idea in the discussions on the pathogenesis of many chronic diseases is the assumption that these infections initiate the disease process by the impact in the perinatal period. The author discusses the puzzle how it is possible that the antibodies produced against mentioned pathogens and acting on the fetus "in utero” during a short period may lead to the development of some chronic diseases after many years. He is convinced that it is necessary to elaborate the conceptual theory of the nature of this cascade of pathogenic events. In his opinion, the newly discovered and cognized mechanisms of pathogenesis of many chronic diseases should be included to the medical teaching program.
Wstęp
Postuluję konieczność dokonania zmian w myśleniu lekarzy i innych osób zajmujących się medycyną na temat modelu patogenezy wielu chorób.
Do niedawna prosty, dydaktyczny model patogenezy chorób zalecał rozróżnianie chorób wywoływanych przez rozmaite zarazki oraz chemiczne, fizyczne i mechaniczne oddziaływania zewnętrzne od chorób uwarunkowanych także w pewnej mierze genetycznie. Niektóre choroby są uwarunkowane genetycznie poprzez zmiany na poziomie chromosomów (np. zespół Downa) bądź przez dokładnie poznane „punktowe” zmiany w strukturze określonych genów, jak np. w przypadku hemofilii. Znaczna liczba chorób jest niewątpliwie także uwarunkowana genetycznie, o czym świadczą badania epidemiologiczne dokonane na bliźniakach homozygotycznych, jakkolwiek mechanizm patogenetyczny jest inny.
Z zestawień statystycznych, dotyczących zapadalności na niektóre schorzenia, dokonanych na grupach bliźniaków homozygotycznych wynika, iż do chorób uwarunkowanymi genetycznie należą np. schizofrenia i choroba maniakalno-depresyjna. Jak wiadomo, jeśli jeden z tzw. „bliźniaków jednojajowych” zachoruje na schizofrenię bądź ewentualnie chorobę maniakalno-depresyjną, to drugi z nich zachoruję na taką chorobę z prawdopodobieństwem ok. 85%. Analogiczny odsetek dla stwardnienia rozsianego wynosi 30%, a dla cukrzycy typu I ok. 40%.
Omawiając patogenezę tych chorób stwierdzano na ogół, iż zapadanie na te choroby jest uwarunkowane zmianami w wielu genach, jakkolwiek nie było możliwe wykazanie jak dotąd, które to konkretnie regiony genomu zawierają błędy warunkujące chorobę.
Skądinąd osoby studiujące genetykę jako dziedzinę podstawową dla rozumienia mechanizmów patogenetycznych od dawna zapoznawały się z rozważaniami omawiającym rodzaje sekwencji nukleotydów obecne w genomie ludzkim (1).
Jak wiadomo, genom ludzki to około 3 miliardy par zasad zorganizowanych w 23 parach chromosomów. Jedynie ok. 5% DNA to polinukleotydy stanowiące geny strukturalne, kodujące syntezę określonych białek. Już autorzy tzw. Human Genom Project, jak i sekwencjonowanie całości genomu ludzkiego dokonane przez Ventera Craiga, wykazało, iż genów takich jest jedynie ok. 30 000-50 000.
Pozostałe polinukleotydy to tzw. pseudogeny oraz tzw. DNA pozagenowe. Podręczniki genetyki, jak dotąd, pośród owego DNA pozagenowego, stanowiącego ok. 80% całości genomu wyróżniały tzw. „umiarkowanie i wielokrotnie powtórzone sekwencje” oraz tzw. „sekwencje unikatowe lub w małej ilości kopii” (1). Wśród sekwencji powtórzonych w sposób rozproszony wyróżnia się tzw. „short interspersed nuclear elements (SINE) i „long interspersed nuclear elements (LINE). Najbardziej znane elementy typu SINE to tzw. elementu Alu, stanowiące w zasadzie tzw. „rodzinę” polinukleotydów (sekwencje dość podobne) o średniej długości rzędu 250 pz, istniejące w około 700 000 kopiach. Elementy LINE są dłuższe. Np. znany element LINE L1 ma długość 6 500 pz i występuje w 60 000 kopiach. Klasyczne podręczniki genetyki podkreślają, iż elementy typu LINE na ogół posiadają zdolność do tzw. transpozycji, czyli zdolność do przemieszczania się w obrębie genomu poprzez użycie odwrotnej transkryptazy.
Stosunkowo niedawno w genomie ludzkim wykryto jednak inne jeszcze zadziwiające sekwencje.
Ludzkie endogenne retrowirusy
Okazuje się, iż w ludzkim genomie znajdują się sekwencje polinukleotydów stanowiące kompletną strukturę wirusa (2, 3). Są to tzw. ludzkie endogenne retrowirusy (human endogenous retrovirus – HERV). Na ich strukturę składają się obustronnie tzw. „długie powtórzenia końcowe” (long terminal repeats – LTR), pomiędzy którymi znajdują się: gen kodujący białka strukturalne (gag), gen kodujący odwrotną transkryptazę, a także proteazę, rybonukleazę i integrazę (pol), gen kodujący białka otoczki (env), a także ważny dla pełnej zdolności funkcji wirusa – region wiążący tRNA starterowe (primer binding site – PBS) oraz tzw. sygnał pakowania (ν).
Ludzkie endogenne retrowirusy (HERV) zostały odkryte w latach osiemdziesiątych XX w. Stanowią one ok. 8% ludzkiego genomu (2). Występują one w ilości około 450 tys. kopii, które można zaliczyć do 200 grup i podgrup. HERV wbudowały się do komórek linii płciowej przodków człowieka. Szacuje się, że insercje takie nastąpiły 30-45 mln lat temu (2). Pewien konkretny wirus typu HERV może występować w genomie nawet jedynie w pojedyńczej kopii (np. HRES-1) bądź mieć kopie w ilości rzędu do 1 000 (np. HERV-H). Największe zagęszczenie sekwencji HERV występuje w chromosomach: Y, X, 4 i 20.
Poszukiwania ludzkich endogennych retrowirusów podjęto wskutek dostrzeżenia związku między występowaniem niektórymi typów nowotworów u myszy i znajdowaniem w ich genomach sekwencji polinukleotydowych retrowirusów. Rozpoczęto więc przeszukiwanie bibliotek genomu ludzkiego za pomocą sond o sekwencji podobnej do endogennych retrowirusów zwierzęcych (2). W ten sposób w wyniku hybrydyzacji metodą Southerna odkryto po raz pierwszy sekwencję HERV-K.
Obecnie prowadzi się wiele badań nad endogennymi retrowirusami człowieka. Wyszukuje się nowe, niepoznane jeszcze endogenne retrowirusy. Dokonuje się ich klasyfikacji i bada ich pokrewieństwo filogenetyczne oraz próbuje się określić czas włączenia się ich do genomu przodków człowieka na podstawie różnic w LTR i nagromadzonych mutacjach. Bada się wpływ czynników egzo- i endogennych na ekspresję HERV, ich interakcje z retrowirusami egzogennymi i wreszcie wpływ HERV na organizację, funkcjonowanie i ewolucję genomu ludzkiego (2).
Ludzkie endogenne wirusy są jednym z tzw. retro-elementów, tzn. sekwencji nukleotydów, które mogą się przemieszczać w obrębie genomu poprzez mechanizm „przepisania” ich składu wpierw do postaci RNA i odtworzenie danej sekwencji poprzez odwrotną transkryptazę. W genomie ludzkim występują między innymi tzw. retrogeny, retropozony i retrotranspozony (1, 2).
Dane o aktywności ludzkich endogennych retrowirusów
Większość HERV nie ulega ekspresji ze względu na liczne unieczynniające mutacje w okolicy ramek odczytu. Wirusy te są ponadto często wyciszane za pomocą mechanizmów epigenetycznych (metylacja DNA). Niektóre HERV są jednak aktywne i ich ekspresja jest regulowana przez wiele różnych czynników.
Niektóre z wirusów typy HERV są aktywowane przez promienie X i światło ultrafioletowe. Tak się zdarza w przebiegu łuszczycy. Czynnikami indukującymi aktywność mogą być także cytokiny prozapalne, m.in. IFN-alfa, TNF-alfa oraz interleukiny IL-1a i IL-1b, glukokortykoidy. Ekspresja HERV jest najwyższa w łożysku oraz w tkankach gruczołów dokrewnych (podwzgórze, jądra).
Inne czynniki wpływające na aktywność HERV to produkty wirusów egzogennych. Np. wirus Epsteina-Barr wzmacnia transkrypcję genu env HERV-K18 znajdującego się w intronie genu CD48 (2). Badania in vitro wykazały, że HSV-1 indukuje ekspresję HERV-W w komórkach ludzkiej neuroblastomy oraz w komórkach nerwowych i endotelialnych mózgu. Wirus ten powoduje również ekspresję HERV-K. Cytomegalowirus (CMV) aktywuje HERV-K. Wirus grypy powoduje zwiększenie stężenia białka Env HERV-W w komórkach nuroepitelialnych (2).
Niektóre z HERV są obecne w genach szybko ewoluujących o znacznej częstości mutacji, tak jak to zachodzi w genach zaangażowanych w procesy odpowiedzi immunologicznej. Może to zwiększać podatności na choroby autoimmunizacyjne, takie jak cukrzyca typu 1, reumatoidalne zapalenie stawów czy też choroba Addisona. Produkty ekspresji HERV wywierają jednak także, o dziwo, wpływ na fizjologiczne funkcjonowanie i rozwój tkanek. Są one pomocne w powstawaniu prawidłowego łożyska i biorą udział w supresji odrzucania tkanek płodu. HERV wchodzą także w interferencje z wirusami egzogennymi (poprzez interferencję z ich receptorami lub tworzenie antysensownego mRNA). Zachodzi również związek z rozwojem pewnych typów nowotworów.
Niedawne ustalenia dotyczące roli HERV w patogenezie schizofrenii i stwardnienia rozsianego
Wręcz sensacyjne są odkrycia dokonane w ostatnich kilku latach – wiążące w jeden ciąg patogenetycznych wydarzeń (1) uczynnienie ludzkich endogennych retrowirusów (zwłaszcza ich genów env i gag) przez (2) pewne oddziaływania w okresie perinatalnym (często egzogenne wirusy), tak, iż produkty ich ekspresji (3) aktywują w komórkach glejowych substancje neurotroficzne (w szczególności „brain derived neurotrophic factor” – BDNF) wpływające na (4) rozwój ciężkich schorzeń neurologicznych i psychiatrycznych, co przejawia się (5) podwyższeniem ogólnie znanych wskaźników zaistnienia stanów zapalnych, np. CRP (4, 5, 6, 7, 8).
Herve Perron podkreśla, że co prawda potencjalna aktywność HERV jest wyciszana na ogół przez mechanizmy epigenetyczne, ale właśnie w linii komórek płciowych owe zablokowanie aktywności przez odpowiednie metylacje jest słabe i może dojść do pobudzenia ekspresji przez infekcje wirusowe zachodzące w okresie perinatalnym (4). Stwierdza on, że współcześnie udowodniono już niezbicie, że w przebiegu czynnych okresów stwardnienia rozsianego stwierdza się we krwi cząstki wirusowe (Multiple Sclerosis-associated RetroViral elements – MSRV). Dochodzi do ekspresji białek kodowanych przez gen otoczki (env), które wykazują właściwości prozapalne i autoimunizacyjne wynikające z interakcji z komórkami układu immunologicznego poprzez receptor Toll-like 4 (4, 5). Wydaje się więc, że odblokowanie kontroli epigenetycznej ekspresji genów env jest pierwotnym czynnikiem w łańcuchu patogenetycznym stwardnienia rozsianego.
Ważne eksperymentalne fakty dotyczące udziału białek będących wynikiem ekspresji genu env wirusów HERV-W ustalił Huang i współpracownicy (7). Zastosowali oni metodę PCR, aby wykryć mRNA dla genu env i pol ww. wirusów w próbie 118 osób chorych na schizofrenię i porównawczo w grupie 106 osób zdrowych. To badanie metodą PCR wykazało, iż 42 osoby spośród grupy chorych na schizofrenię miało uczynnioną ekspresję genu env oraz że nikt spośród osób zdrowych nie wykazywał ekspresji tego genu. Podobne wyniki badacze ci uzyskali dla przejawów transkrypcji genu odwrotnej transkryptazy (gen pol). Co więcej, badacze ci wykazali, że w komórkach gleju typu U251 zachodziła nie tylko wzmożona ekspresja genu env wirusów HERV, ale i także ekspresja genu kodującego produkcję tzw. „brain – derived neurotrophic factor” – BDNF – substancji znanej już wcześniej jako istotny czynnik patogenetyczny w rozwoju schizofrenii (7).
Cristensen zauważa, że w świetle tych odkryć staje się zrozumiałe dlaczego Inteferon beta jest znany jako lek dość skuteczny w leczeniu stwardnienia rozsianego (8). Otóż IFN – beta przeciwdziała infekcjom egzogennych wirusów, takich jak HIV i HTVL-1 (human T-cell leukemia virus). Wykryto przy tym ostatnio, iż zmniejsza on ekspresję białek będących wynikiem ekspresji genów gag i pol engogennych wirusów we krwi i tkance mózgowej chorych na schizofrenię (8).
Dolei i Perron podkreślają w swojej pracy, iż proponowany ostatnio mechanizm patogenetyczny dla schizofrenii i stwardnienia rozsianego stanowi całą kaskadę wydarzeń, której omówienie wymaga zastosowania pojęć z kilku dziedzin, takich jak wirusologia, genetyka, immunobiologia (9).
Prawdopodobna kaskada wydarzeń patogenetycznych prowadząca do rozwoju schizofrenii jako przykład złożonego mechanizmu powstawania wielu schorzeń o nieznanej do tej pory etiologii
Omówione wyżej następstwa uczynnienia genów wchodzących w skład ludzkich endogennych wirusów stanowią jedynie końcowe stadium łańcucha patogenetycznego. Uruchomienie tego ciągu wydarzeń, prowadzące do przewlekłych chorób centralnego i obwodowego układu nerwowego jest elementem zasadniczym całości mechanizmu patogenetycznego, jednak tak się składa, że również właśnie w ostatnich latach zdołano wskazać na czynniki inicjujące takie złożone procesy.
Otóż wydaje się, że owe złożone procesy patogenetyczne są zapoczątkowywane przez pewnego typu infekcje, które dotyczą organizmu matki bezpośrednio przed zapłodnieniem bądź we wczesnym okresie ciąży, bądź ewentualnie infekcje w wieku dziecięcym.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Winter PC, Hickery GI, Fletcher HL: Genetyka. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2004.
2. Zwolińska K: Sekwencje pochodzenia retrowirusowego w genomie człowieka. Ludzkie endogenne retrowirusy (HERV). Postępy Hig Med Dośw 2006; 60: 637-652.
3. Löwer R, Löwer J, Kurth R: The viruses in all of us: characteristics and biological significance of human endogenous retrovirus sequences. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 5177-5184.
4. Perron H, Lang A: The human endogenous retrovirus link between genes and environment in multiple sclerosis and in multifactorial diseases associating neuroinflammation. Clin Rev Allergy Immunol 2010; 39: 51-61.
5. Perron H, Bernard C, Bertrand JB et al.: Endogenous retroviral genes, Herpesviruses and gender in Multiple Sclerosis. J Neurol Sci 2009; 286: 65-72.
6. Perron H, Mekaoui L, Bernard C et al.: Endogenous retrovirus type W GAG and envelope protein antigenemia in serum of schizophrenic patients. Biol Psychiatry 2008; 64: 1019-1023.
7. Huang W, Li S, Hu Y et al.: Implication of the env Gene of the Human Endogenous Retrovirus W Family in the Expression of BDNF and DRD3 and Development of Recent-Onset Schizophrenia. Schizophr Bull 2010, (praca w druku streszczona w PubMed).
8. Christensen T: HERVs in Neuropathogenesis. J Neuroimmune Pharmacol 2010, (praca w druku streszczona w PubMed).
9. Dolei A, Perron H: The multiple sclerosis-associated retrovirus and its HERV-W endogenous family: a biological interface between virology, genetics, and immunology in human physiology and disease. J Neurovirol 2009; 15: 4-13.
10. Yolken RH, Dickerson FB, Fuller Torrey E: Toxoplasma and schizophrenia. Parasite Immunol 2009; 31: 706-715.
11. Niebuhr DW, Millikan AM, Cowan DN et al.: Selected infectious agents and risk of schizophrenia among U.S. military personnel. Am J Psychiatry 2008; 165: 99-106.
12. Brown AS, Derkits EJ: Prenatal infection and schizophrenia: a review of epidemiologic and translational studies. Am J Psychiatry 2010; 167: 261-280.
13. Buka SL, Tsuang MT, Torrey EF et al.: Maternal infections and subsequent psychosis among offspring. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58: 1032-1037.
14. Brown AS, Begg MD, Gravenstein S et al.: Serologic evidence of prenatal influenza in the etiology of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2004; 61: 774-780.
15. Carter CJ: Schizophrenia susceptibility genes directly implicated in the life cycles of pathogens: cytomegalovirus, influenza, herpes simplex, rubella, and Toxoplasma gondii. Schizophr Bull 2009; 35: 1163-1182.
16. Shirts BH, Prasad KM, Pogue-Geile MF et al.: Antibodies to cytomegalovirus and Herpes Simplex Virus 1 associated with cognitive function in schizophrenia. Schizophr Res 2008; 106: 268-274.
17. Welham J, Isohanni M, Jones P et al.: The antecedents of schizophrenia: a review of birth cohort studies. Schizophr Bull 2009; 35: 603-623.
18. Babulas V, Factor-Litvak P, Goetz R et al.: Prenatal exposure to maternal genital and reproductive infections and adult schizophrenia. Am J Psychiatry 2006; 163: 927-929.
19. Brown AS, Schaefer CA, Quesenberry CP et al.: Maternal exposure to toxoplasmosis and risk of schizophrenia in adult offspring. Am J Psychiatry 2005; 62: 767-773.
20. Xiao J, Buka SL, Cannon TD et al.: Serological pattern consistent with infection with type I Toxoplasma gondii in mothers and risk of psychosis among adult offspring. Microbes Infect 2009; 11: 1011-1018.
21. Meyer U, Feldon J, Yee BK et al.: A review of the fetal brain cytokine imbalance hypothesis of schizophrenia. Schizophr Bull 2009; 35: 959-972.
22. Meyer U, Feldon J, Fatemi SH: In-vivo rodent models for the experimental investigation of prenatal immune activation effects in neurodevelopmental brain disorders. Neurosci Biobehav Rev 2009; 33: 1061-1079.
23. Ellman LM, Deicken RF, Vinogradov S et al.: Structural brain alterations in schizophrenia following fetal exposure to the inflammatory cytokine interleukin-8. Schizophr Res 2010, (praca w druku streszczona w PubMed).
24. Brudek T, Christensen T, Hansen HJ et al.: Synergistic immune responses induced by endogenous retrovirus and herpesvirus antigens result in increased production of inflammatory cytokines in multiple sclerosis patients. Scand J Immunol 2008; 67: 295-303.
25. Petersen T, M?ller-Larsen A, Thiel S et al.: Effects of interferon-beta therapy on innate and adaptive immune responses to the human endogenous retroviruses HERV-H and HERV-W, cytokine production, and the lectin complement activation pathway in multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2009; 215: 108-116.
26. Zwolińska K: Czynniki genetyczne związane z podatnością na zakażenie HIV oraz z progresją zakażenia. Postepy Hig Med Dosw 2009; 63: 73-91.
27. Laderoute MP, Giulivi A, Larocque L et al.: The replicative activity of humanendogenous retrovirus K102 (HERV-K102) with HIV viremia. AIDS 2007; 21: 2417-2424.
