© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 12/2010, s. 898-904
*Bronisław Bednarz, Andrzej Budaj
Badania wieloośrodkowe z udziałem Kliniki Kardiologii CMKP – jak zmieniły leczenie ostrych zespołów wieńcowych
Multicentre studies in which the Department of Cardiology of the Postgraduate Medical School participated – their contribution to contemporary treatment of acute coronary syndromes
Klinika Kardiologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, Szpital Grochowski, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Budaj
Streszczenie
Choroby układu krążenia, a w tym przede wszystkim choroba wieńcowa i jej najgroźniejsze stadium zawał serca, są podstawowymi przyczynami zgonu w rozwiniętych populacjach. Zasady współczesnego leczenia ostrych zespołów wieńcowych oparte są na wytycznych opracowywanych przez ekspertów przede wszystkim na podstawie wieloośrodkowych, randomizowanych badań klinicznych. W niniejszym opracowaniu przedstawiono wybrane międzynarodowe projekty badawcze, w których komitetach naukowych pracowali Kierownicy Kliniki (prof. Leszek Ceremużyński i prof. Andrzej Budaj) i wraz z zespołem koordynowali ich realizację w wielu ośrodkach w Polsce. Omawiane są też badania, które miały charakter wieloośrodkowy, ale były oryginalnymi projektami badawczymi powstałymi w Klinice. Spośród badań międzynarodowych, w których brała udział Klinika, omówiono badania opatrzone następującymi akronimami: INTER-HEART, ISIS-3, ISIS-4, CLARITY-TIMI 28, CURE, CURRENT-OASIS 7, PLATO, ExTRACT-TIMI 25, OASIS-5, OASIS-6, FUTURA/OASIS-8, MERLIN-TIMI 36. Dotyczyły one zagadnień związanych z czynnikami ryzyka zawału serca, leczenia reperfuzyjnego, optymalizacji terapii przeciwpłytkowej, przeciwkrzepliwej i ograniczenia następstw zawału serca. Spośród oryginalnych projektów powstałych w Klinice przedstawiono następujące badania: PAT, Pol-GIK, ARAMI i MIVIT. W tych badaniach oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u chorych z zawałem serca amiodaronu, wlewu glukozy, insuliny, potasy, l-argininy i witamin antyoksydacyjnych C i E. We wszystkich prezentowanych w niniejszym opracowaniu badaniach wzięła udział bardzo duża grupa lekarzy i pielęgniarek z całej Polski, którzy wykonali znaczącą i bardzo pożyteczną pracę naukową. Wszyscy uczestniczący we wspólnych projektach badawczych wnieśli istotny wkład w rozwój współczesnej kardiologii.
Summary
Cardiovascular diseases, especially coronary artery disease and its most acute phase myocardial infarction, are prevalent causes of mortality in developed populations. Contemporary treatment of acute coronary syndrome is based on the guidelines written by experts on the basis of multicentre randomized studies. In this paper a selection of international studies is presented including those which prof. Leszek Ceremużyński and prof. Andrzej Budaj participated as members of their steering committees and national coordinates. The following international studies are discussed: INTER-HEART, ISIS-3, ISIS-4, CLARITY-TIMI 28, CURE, CURRENT-OASIS 7, PLATO, ExTRACT-TIMI 25, OASIS-5, OASIS-6, FUTURA/OASIS-8, MERLIN-TIMI 36. The projects concerned the following topics: risk factors of myocardial infarction, reperfusion therapy, antiplatelet therapy, antithrombotic therapy improving prognosis in myocardial infarction. Independent studies were also conducted by our Department: the Clinic the following studies are presented: PAT, Pol-GIK, ARAMI i MIVIT. In these studies the efficacy and safety of amiodarone, glucose, insulin and potassium, l-arginine and antioxidant vitamins C and A in patients with acute myocardial infarction were evaluated. A large group of physicians and nurses from many collaborating centers in Poland performed a significant scientific. All the participants profoundly influenced the development of contemporary cardiology.
Wstęp
Choroby układu krążenia, a w tym przede wszystkim choroba wieńcowa i jej najgroźniejsze stadium zawał serca (MI), są współcześnie podstawowymi przyczynami zgonu w rozwiniętych populacjach. Zrozumiałe więc jest, że znalezienie skutecznych metod zapobiegania i leczenia MI stanowi priorytetowy kierunek badań wielu grup badawczych na całym świecie. Zespół Kliniki Kardiologii CMKP uczestniczył w wielu takich przedsięwzięciach badawczych, których wyniki stanowiły podłoże do formułowania nowych strategii terapeutycznych, co znajdowało wyraz nie tylko w publikacjach w najbardziej prestiżowych pismach medycznych, ale było podstawą tworzonych przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (ESC) wytycznych postępowania, dokumentów bez których nie sposób wyobrazić sobie obecnie działania w jakiejkolwiek dziedzinie kardiologii. W poniższym zestawieniu chcielibyśmy przedstawić niektóre z tych projektów badawczych. Ujęliśmy w nim wybrane badania, w których komitetach naukowych pracowali profesorowie Kliniki (prof. Leszek Ceremużyński i prof. Andrzej Budaj) i wraz z zespołem koordynowali ich realizację w wielu ośrodkach w Polsce, oraz takie badania, które też miały charakter wieloośrodkowy, ale były oryginalnymi pomysłami badawczymi powstałymi w Klinice. Ich listę zawierają tabele 1 i 2.
Tabela 1. Międzynarodowe badania wieloośrodkowe prowadzone w Polsce, koordynowane przez Klinikę.
| L.p. | Akronim badania (pozycja piśmiennictwa) | Przedmiot badania | Koordynator w Polsce (członek Steering Committee) | Polscy badacze (wymienieni w głownej publikacji) (n) |
| 1 | INTER-HEART (1) | Określenie znaczenia podstawowych, modyfikowalnych czynników ryzyka wystąpienia MI w różnych krajach całego świata | Andrzej Budaj, Leszek Ceremużyński | 44 |
| 2 | Third International Study of Infarct Survival
ISIS-3 (2) | Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa streptokinazy, anistreplazy i tkankowego aktywatora plazminogenu stosowanych z aspiryną lub aspiryną i heparyną w ostrym zawale serca | Leszek Ceremużyński | 22 |
| 3 | Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy - Thrombolysis In Myocardial Infarction 28 study
CLARTIY-TIMI 28 (3) | Ocena wpływu dodania klopidogrelu do terapii STEMI na nawrót niedokrwienia i drożność tętnicy odpowiedzialnej za MI | Andrzej Budaj | 13 |
| 4 | The Clopidogrel In Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial
CURE (4) | Ocena wpływu dodania klopidogrelu do terapii UA/NSTEMI na wystąpienie zgonu sercowo-naczyniowego, MI lub udaru w obserwacji odległej | Leszek Ceremużyński, Andrzej Budaj | 52 |
| 5 | Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent Events - Seventh Organization to Assess Strategies In Ischemic Syndromes
CURRENT-OASIS 7 (5) | Porównanie skuteczności dużej i małej dawki klopidogrelu i aspiryny w OZW leczonych inwazyjnie | Andrzej Budaj | 22 |
| 6 | The Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes
PLATO (6) | Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa tikagreloru i klopidogrelu w OZW | Andrzej Budaj | 45 |
| 7 | Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment - Thrombolysis in Myocardial Infarction 25 Study
ExTRACT-TIMI 25 (7) | Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa enoksaparyny i heparyny niefrakcjonowanej stosowanych po STEMI leczonym fibrynolitycznie | Zygmunt Sadowski, Andrzej Budaj | 30 |
| 8 | The Fifth Organisation to Assess Strategies In Acute Ischemic Syndromes
OASIS-5 (8) | Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa fondaparinuksu i enoksaparyny w OZW | Leszek Ceremużyński, Andrzej Budaj (członek Writing Committee i Operations committee) | 43 |
| 9 | Organisation for the Assessment of Strategies for Ischemic Syndromes
OASIS-6 (9) | Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa fondaparinuksu i heparyny niefrakcjonowanej lub placebo w STEMI | Leszek Ceremużyński, Andrzej Budaj (członek Writing Committee) | 30 |
| 10 | FUTURA/OASIS-8 (10) | Porównanie bezpieczeństwa małej i standardowej dawki heparyny u chorych z NSTEMI otrzymujących fondaparinuks i leczonych PCI | Andrzej Budaj (członek Writing Committee ) | 28 |
| 11 | MERLIN-TIMI 36 (16) | Ocena skuteczności i bezpieczeństwa ranolazyny w OZW bez uniesienia odc. ST | Andrzej Budaj | 45 |
| 12 | Fourth International Study of Infarct Survival
ISIS-4 (15) | Ocena skuteczności kaptoprilu, mononitratu i magnezu w MI | Leszek Ceremużyński, Andrzej Budaj | 40 |
Tabela 2. Oryginalne wieloośrodkowe badania Kliniki prowadzone w Polsce.
| L.p. | Akronim badania | Przedmiot badania | Koordynator badania | Badacze wymienieni w głównej publikacji
(n) |
| 1 | Polish Amiodaron Trial
PAT (11) | Ocena skuteczności amiodaronu po MI | Leszek Ceremużyński | 13 |
| 2 | Pol-GIK (12) | Ocena skuteczności wlewu glukozy-insuliny-potasu w MI | Andrzej Budaj, Leszek Ceremużyński | 36 |
| 3 | ARAMI (13) | Ocena skuteczności
l-argininy w MI | Leszek Ceremużyński, Bronisław Bednarz, Tomasz Jaxa-Chamiec | 34 |
| 4 | Myocardial Infarction and Vitamins
MIVIT (14) | Ocena skuteczności witamin C i E w MI | Leszek Ceremużyński, Tomasz Jaxa-Chamiec, Bronisław Bednarz | 34 |
Międzynarodowe badania wieloośrodkowe były inicjowane i organizowane przez światowej sławy badaczy i ośrodki: Clinical Trial Unit Oxford University w Wielkiej Brytanii (prof. Peter Slight, prof. Rory Collins, prof. Richard Peto), Population Health Research Institute McMaster University Hamilton, Kanada (prof. Salim Yusuf, dr Shamir Mehta), TIMI Study Group, Harvard University, Boston, Stany Zjednoczone (prof. Eugene Braunwald), Uppsala Clinical Research Centre, Uppsala University, Uppsala, Szwecja (prof. Lars Wallentin). Współpraca ze znamienitymi, wymienionymi wyżej badaczami i ośrodkami była dla nas zaszczytna i bardzo pożyteczna.
Czynniki ryzyka zawału serca
Stara medyczna zasada mówi, że lepiej jest zapobiegać chorobie niż ją leczyć. Dotyczy to oczywiście również choroby wieńcowej. Chociaż w krajach rozwiniętych epidemia choroby wieńcowej została już opanowana, to kraje rozwijające się, a w tym jeszcze niedawno również Polska, odnotowują wzrost zachorowań. Stąd olbrzymie znaczenie prac koncentrujących się na rozpoznaniu najistotniejszych a jednoczenie potencjalnie modyfikowalnych czynników ryzyka. Czy są te same na całym świecie? Które i w jakich regionach świata są najważniejsze? Jaką rolę odgrywają czynniki etniczne? Na tak postawione pytania odpowiedziano w badaniu INTERHEART (1), w którym zbadano, jakie znaczenie w wywołaniu MI mają: palenie tytoniu, cukrzyca, nadciśnienie, otyłość brzuszna, spożycie owoców i warzyw, picie alkoholu, wysiłek fizyczny, zaburzenia gospodarki lipidowej i czynniki psychospołeczne. Pomysłodawcą i głównym wykonawcą badania był prof. Salim Yusuf. Badania prowadzono na wszystkich kontynentach, w 52 krajach.
Polska grupa (44 badaczy) należała do najliczniej i najefektywniej uczestniczącej w badaniu, reprezentując centralno-wschodni region Europy. Wyniki były częściowo zaskakujące. Okazało się bowiem, że we wszystkich regionach świata, na wszystkich kontynentach, dla wszystkich grup etnicznych, dla młodych i starych, dla kobiet i mężczyzn, czynniki ryzyka MI, generalnie rzecz biorąc, są takie same. Każdy mieszkaniec Ziemi, jeśli chce ustrzec się przed MI, powinien więc rzucić palenie, jeść warzywa i owoce, pić co najmniej 3 razy w tygodniu umiarkowane ilości alkoholu, dbać o kondycję fizyczną, nie utyć, unikać stresów w pracy i domu oraz intensywnie leczyć, jeśli występują, zaburzenia gospodarki lipidowej, cukrzycę czy nadciśnienie. Na podstawie wyników INTERHEART wyciągnięto ważny praktyczny wniosek, że metody skutecznej prewencji wtórnej zgonów z przyczyn zmian naczyniowych zastosowane w krajach rozwiniętych mogą być użyte w walce z epidemią choroby wieńcowej w krajach rozwijających się.
Reperfuzja w ostrych zespołach wieńcowych
Podstawą współczesnego leczenia ostrych zespołów wieńcowych (OZW) jest przywrócenie przepływu w tętnicy wieńcowej odpowiedzialnej za niedokrwienie i martwicę mięśnia serca. Stosowane są obecnie dwie metody reperfuzji wieńcowej: 1) metoda farmakologiczna – oparta na lekach fibrynolitycznych; 2) – skuteczniejsza – inwazyjne udrożnienie i/lub poszerzenie tętnicy wieńcowej metodą pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI). Mimo przewagi pPCI nad leczeniem fibrynolitycznym, reperfuzja fibrynolityczna jest nadal stosowana i polecana przez ekspertów ESC w wytycznych, wszędzie tam gdzie pPCI nie może być wykonana odpowiednio szybko (do 2 godzin od pierwszego kontaktu chorego ze STEMI z personelem medycznym).
Jednym z fundamentalnych badań wieloośrodkowych dotyczących leczenia fibrynolitycznego, którego wyniki ukształtowały zasady współczesnej terapii fibrynolitycznej w STEMI, było badanie ISIS-3 (2), wykazujące konieczność leczenia przeciwkrzepliwego po fibrynolizie i dokumentujące różnice pomiędzy streptokinazą a tkankowym aktywatorem plazminogenu, lekiem skuteczniejszym, niedającym reakcji alergicznych, ale za to obarczonym większym ryzykiem wystąpienia krwotocznego udaru mózgu. Zaproszenie prof. Leszka Ceremużyńskiego do udziału w tym badaniu zapoczątkowało współpracę polskiej kardiologii z Zachodem. Było to przełomowe wydarzenie mające ogromne znaczenie dla dalszej międzynarodowej współpracy.
Nasze zaangażowanie, wiarygodność, rzetelność i profesjonalizm pokazane w badaniu ISIS-3 w dużej mierze otworzyły drogę polskim zespołom do międzynarodowych projektów badawczych. Warto też podkreślić, że Polska była wtedy pierwszym i jedynym krajem z dawnego bloku wschodniego zaproszonym do tych badań.
Leki przeciwpłytkowe
Otwarcie zamkniętej skrzepem krwi tętnicy wieńcowej jest podstawowym celem w leczeniu MI z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Współczesne leczenie STEMI nie ogranicza się jednak tylko do samej rewaskularyzacji, konieczne są wielokierunkowe działania, tak dla utrzymania drożności otwartej tętnicy, jak i zmniejszenia następstw uszkodzenia i martwicy mięśnia serca. W procesie utrzymania drożności świeżo otwartej tętnicy wieńcowej szczególną rolę odgrywają leki przeciwpłytkowe. Jeszcze do niedawna jedynym lekiem przeciwpłytkowym towarzyszącym reperfuzji farmakologicznej (czyli leczeniu fibrynolitycznemu) był kwas acetylosalicylowy (ASA). W najnowszych wytycznych ESC z 2008 roku obok ASA, zaleca się również podanie klopidogrelu (dla osób ≤ 75 roku życia w dawce nasycającej 300 mg, pozostali 75 mg i następnie 75 mg jeden raz dziennie przez okres 12 miesięcy).
O rekomendowaniu przez ESC takiego sposobu leczenia farmakologicznego STEMI zadecydowało ba- danie CLARITY-TIMI 28 (3). W badaniu tym u 3491 chorych z STEMI leczonych fibrynolitycznie, obok ASA i heparyny podano przez maksymalnie 8 pierwszych dni choroby klopidogrel lub placebo. Nie wpłynęło to wprawdzie istotnie na śmiertelność (nie zakładano zresztą uzyskania takiego efektu), ale podanie klopidogrelu znacząco zmniejszyło częstość nawrotów niedokrwienia w ciągu 30 dni (o 20%) i o 36% poprawiło uzyskanie optymalnego przepływu w tętnicy nasierdziowej odpowiedzialnej za MI.
Prawdziwa kariera klopidogrelu w leczeniu OZW zaczęła się jednak wcześniej i była związana z OZW bez uniesienia odcinka ST i badaniem CURE (4). Jak wiadomo pękająca lub, co występuje rzadziej, wrzodziejąca blaszka miażdżycowa w tętnicy wieńcowej powoduje powstanie zakrzepu płytkowego, który nawet jeśli nie zatrzyma całkowicie przepływu krwi to, prowadzi do znacznego niedokrwienia mięśnia serca z następową martwicą (MI bez uniesienia odcinka ST - NSTEMI) lub niedokrwienia bez martwicy (niestabilna dusznica bolesna, ang. unstable angina – UA). Już przed badaniem CURE wiadomo było, że chorych z UA/NSTEMI pośredniego i wysokiego ryzyka zgonu i MI należy leczyć inwazyjnie przy pomocy przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Pozostawał jednak problem ich zabezpieczenia, jak zresztą i chorych małego ryzyka niekoniecznie leczonych inwazyjnie w ostrej fazie choroby, przed nawrotem dolegliwości w czasie kolejnych tygodni i miesięcy. Nie było danych o skuteczności doustnych antykoagulantów w takiej populacji pacjentów, heparyny drobnocząsteczkowe podawane ponad 7 dni nie działały skutecznie, długotrwała terapia blokerami glikoproteinowych receptorów płytkowych IIb/IIIa też nie była możliwa.
W tej sytuacji autorzy badania CURE postanowili sięgnąć po klopidogrel. Zastosowano go (lub placebo) wraz z ASA w nasycającej dawce 300 mg i przewlekłej 75 mg dziennie przez 3 do 12 miesięcy u 12 562 chorych z UA/NSTEMI. Uzyskano bardzo dobry rezultat zmniejszenia o 20% ryzyka liczonych łącznie: zgonu sercowo-naczyniowego, MI, udaru mózgu. Pozytywny efekt terapii klopidogrelem dotyczył prawie wszystkich analizowanych podgrup, w tym przede wszystkim chorych leczonych inwazyjnie. W tej podgrupie ryzyko wystąpienia powikłań w czasie obserwacji odległej zostało zmniejszone o 31%. Od tego czasu klopidogrel jest rekomendowany przez ESC (wytyczne postępowania w OZW bez uniesienia ST z roku 2007) dla wszystkich chorych z UA/NSTEMI w dawce użytej w badaniu CURE (najwyższa klasa zaleceń IA). U chorych, dla których planowane jest leczenie inwazyjne, poleca się zastosowanie wyższej dawki nasycającej – 600 mg.
Można śmiało powiedzieć, że bez udziału Polaków badanie CURE mogłoby się w ogóle nie udać, a na pewno trwałoby dużo dłużej. Polscy badacze włączyli bowiem do badania najwięcej pacjentów ze wszystkich krajowych zespołów biorących udział w badaniu – 2050, co stanowiło ponad 16% wszystkich chorych.
Schemat podawania leków p/płytkowych chorym z OZW leczonych inwazyjnie ulega stałej ewolucji. Poszukuje się optymalnych dawek i nowych, skuteczniejszych preparatów. Zespół Kliniki aktywnie uczestniczy w realizacji obu tych kierunków badań. W bieżącym roku ogłoszono wyniki badania CURRENT-OASIS 7 (5), w którym porównano skuteczność większych i standardowych dawek klopidogrelu i ASA u 25 086 chorych z OZW, w tym u 17 263 chorych z OZW poddanych leczeniu inwazyjnemu (PCI). Większa dawka klopidogrelu (600 mg dawka nasycająca, następnie 150 mg przez 2-5 dni, potem 75 mg dziennie) skuteczniej chroniła chorych przed zgonem sercowo-naczyniowym, MI i udarem mózgu w czasie 30 dni po PCI, choć za cenę większej liczby dużych krwawień. Nie stwierdzono natomiast takiego efektu dla większych dawek ASA.
Klopidogrel nie jest optymalnym lekiem przeciwpłytkowym. Jest prolekiem, aktywnie działają dopiero jego metabolity, a stopień nieodwracalnego zahamowania aktywności płytek krwi u poszczególnych chorych jest zmienny, przy czym dodatkowo część chorych wykazuje oporność na klopidogrel, co gdy są leczeni inwazyjnie naraża ich na ryzyko zakrzepicy w stencie. Stąd zainteresowanie nowymi lekami przeciwpłytkowymi, do których należy tikagrelor. Tikagrelor w odróżnieniu od klopidogrelu działa bezpośrednio i odwracalnie, a stopień zahamowania agregacji płytek krwi wynikający z blokowania receptora płytkowego P2Y12 jest silniejszy i pojawia się szybciej niż ma to miejsce po podaniu klopidogrelu. Dowiodło tego badanie PLATO (6). Pacjenci z OZW z i bez uniesienia odcinka ST leczeni tikagrelorem (dawka nasycająca 180 mg, następnie 90 mg 2 razy dziennie) w ciągu 12 miesięcy terapii rzadziej niż otrzymujący klopidogrel w standardowej dawce doznawali zawału serca (5,8% vs 6,9%, HR 0,84 (95% CI 0,75-0,95), p=0,005) i rzadziej umierali z powodów sercowo-naczyniowych (4,0% vs 5,1%, HR 0,79 (95% CI 0,69-0.91), p=0,001). Duże krwawienia występowały w obu grupach równie często. Polskie ośrodki włączyły rekordową liczbę 2620 chorych. W krótkim czasie zebrano kompletne dane wszystkich chorych.
Leki przeciwkrzepliwe
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S et al.: Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case control study. Lancet 2004; 364: 937-952.
2. ISIS-3 (Third International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-3: a randomized comparison of streptokinase vs tissue plazminogen activator vs anistreplase and of aspirin plus heparyn vs aspirin alone among 41 299 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet 1992; 339: 753-70.
3. Sabatine MS, Cannon MPH, Gibson CM et al.: Addition of clopidogrel to aspiryn and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005; 352; 1179-89.
4. The Clopidogrel In Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel In addition to aspiryn In patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494-502.
5. Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW et al.: Double-dose versus standard-dose clopidogreland high-dose versus low-dose aspiryn In individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial. Lancet 2010; 376: 1233-43.
6. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al.: Ticagrelor versus clopidogrel In patients with acute coronary syndrom. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57.
7. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH et al.: Enoxaparin versus unfractionated heparyn with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2006; 354: 1477-88.
8. The Fifth Organization to Assess Strategies In Acute Coronary Syndromes Investigators. Comparison of fondaparinux and end enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006; 354: 1464-76.
9. The OASIS-6 Trial Group. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction In patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction. The OASIS-6 randomized trial. JAMA 2006; 295: 1519-1530.
10. The FUTURA/OASIS-8 Trial Group. Low-dose vs standard-dose unfractionated heparyn for percutaneous coronary intervention In acute coronary syndromes treated with fondaparinux. The FUTURA/OASIS-8 randomized trial. JAMA 2010; 304: 1339-49.
11. Ceremużyński L, Klęczar E, Krzemińska-Pakuła M et al.: Effect of amiodarone on mortality after myocardial infarction: a double-blind, placebo-controlled, pilot study. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 1056-62.
12. Ceremużyński L, Budaj A, Czepiel A et al.: Low-dose glucose-insulin-potassium is ineffective In acute myocardial infarction: results of a randomized multicenter Pol-GIK trial. Cardiovasc Drugs Ther 1999; 13: 191-200.
13. Bednarz B, Jaxa-Chamiec T, Maciejewski P et al.: Efficacy and safety of oral l-arginine in acute myocardial infarction. Results of multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled ARAMI pilot trial. Kardiol Pol 2005; 62: 421-427.
14. Jaxa-Chamiec T, Bednarz B, Drozdowska D et al.: Antioxidant effects of combined vitamins C and E in acute myocardial infarction. The randomized, double-blind, placebo controlled, multicenter pilot Myocardial Infarction and VITamins (MIVIT) trial. Kardiol Pol 2005; 62: 344-350.
15. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing Elary oral captopril, oral nitra te, and intravenous magnesium sulphate in 58 050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995; 345: 669-85.
16. Morrow DA, Scirica BM, Karwatowska-Prokopczuk E et al.: Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events In patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. The MERLIN-TIMI 36 randomized trial. JAMA 2007; 297: 1775-1783.
