© Borgis - Nowa Stomatologia 3/2010, s. 119-122
*Ewa Krasuska-Sławińska1, Dorota Olczak-Kowalczyk2
Guzy łagodne i zmiany patologiczne w jamie ustnej zagrożone transformacją nowotworową u dzieci. Część druga – postępowanie diagnostyczne
Mild tumors and pathological changes in the oral pit in danger of transforming to cancer. Part two – diagnostics
1Zakład Patologii Jamy Ustnej Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie
Kierownik Zakładu: lek. dent. Ewa Krasuska-Sławińska
2Zakład Stomatologii Dziecięcej Instytutu Stomatologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik Zakładu: dr hab. n. med. Dorota Olczak-Kowalczyk
Summary
Because cancerous changes in the oral mouth in children are fairly infrequent, early symptoms of the illnes may be overlooked or disregarded. This may cause the delay of making a prognosis and the beginnig of therapy. A very important element of the diagnostic process is a thorough assesment of the state of health of each structure of the oral mouth, taking into account the possibility of early symptoms of a cancerous process or changes in danger to transform to cancer. It is also essential to choose sensitive and, at the same time, safe diagnostic methods. The diagnostic procedure should start with methods as little invasive as possible. Apart from traditional methods, molecular biology methods are implemented more and more frequently. This work shows the rules of diagnostic procedures in patients of young age which enable the diagnosis of such pathological changes in the mucous membrane of the oral mouth that do not submit to noninvasive treatment.
Wstęp
Wczesne objawy nowotworów złośliwych u dzieci, ze względu na ich rzadkie występowanie (1 dziecko/10 000 w ciągu roku) mogą zostać przeoczone lub zlekceważone, co opóźni postawienie diagnozy i rozpoczęcie leczenia. Niezwykle istotna jest więc ocena stanu zdrowia jamy ustnej uwzględniająca ten aspekt i przestrzeganie zasad postępowania diagnostycznego w przypadku zmian chorobowych niepoddających się leczeniu zachowawczemu.
Jedną z najważniejszych strategii w zapobieganiu nowotworom jamy ustnej jest wczesne wykrywanie i leczenie zmian oraz stanów przedrakowych. Precyzyjne ustalenie rozpoznania, określenie stopnia zaawansowania choroby oraz czynników prognostycznych umożliwia zaplanowanie i podjęcie odpowiedniego leczenia (1, 2). Schemat postępowania diagnostycznego obejmuje: wywiad ogólny, wywiad szczegółowy, badanie kliniczne, konsultacje specjalistyczne oraz badania dodatkowe, tj. badania radiologiczne, histopatologiczne i laboratoryjne (3).
Celem pracy jest przedstawienie zasad postępowania diagnostycznego u osób w wieku rozwojowym w przypadku występowania zmian chorobowych na błonie śluzowej jamy ustnej, niepoddających się leczeniu zachowawczemu.
Badanie podmiotowe
Prawidłowo zebrany wywiad dotyczący ogólnego stanu zdrowia jest ważnym elementem procesu diagnostycznego, ponieważ niektóre choroby ogólne, stosowane środki lub metody terapeutyczne predysponują do występowania chorób nowotworowych (3). Grupą wysokiego ryzyka rozwoju procesu nowotworowego są m.in. pacjenci z pierwotnymi lub wtórnymi niedoborami odporności np. po transplantacji narządów (4, 5, 6). W pierwszej fazie wzrostu nowotworu, czyli w fazie eliminacji, układ immunologiczny podejmuje próbę zniszczenia komórek transformowanych. W przypadku jego niewydolności nowotwór proliferuje w niekontrolowany sposób (7). Jednocześnie upośledzenie funkcji układu immunologicznego sprzyja występowaniu infekcji wirusowych. Zakażenia wirusami posiadającymi potencjał onkogenny, tj. Herpesviridae (wirusem cytomegalii, mononukleozy zakaźnej, opryszczki zwykłej) czy wirusem brodawczaka ludzkiego, są często przyczyną zmian chorobowych w jamie ustnej. U osób z niedoborami odporności może dochodzić do rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych, których przekształcenie w złośliwy proces nowotworowy ma często gwałtowny przebieg (16).
Czynnikiem predysponującym do rozwoju choroby nowotworowej jest także przebyte leczenie onkologiczne. Ocenia się, że osoby, które chorowały w dzieciństwie na nowotwór mają 10-20 razy większe ryzyko wystąpienia złośliwej choroby nowotworowej niż pozostała część populacji (1). Wśród chorób ogólnych zagrożonych transformacją nowotworową wymienia się nieleczoną celiakię – chłoniak przewodu pokarmowego, wady ośrodkowego układu nerwowego, pokarmowego, moczo-płciowego, a także neurofibromatozę typu I – mięsaki poprzecznie prążkowane (12).
Szczególnie wysokie ryzyko wystąpienia chorób nowotworowych obserwuje się w zespołach niestabilności chromosomowej, dlatego u osób z takimi zespołami jak: ataksja-teleangiektezja, zespół Nijmegen, niedokrwistość aplastyczna Fanconiego, zespół Blooma, częściej dochodzi do rozwoju białaczek i chłoniaków. Także u dzieci z zespołami chromosomowymi (zespół Downa, zespół Turnera, zespół Klinefertera) stwierdza się znacznie większą predyspozycję do rozwoju białaczek niż w ogólnej populacji (8). Natomiast u osób z zespołem Beckwitha-Wiedemanna wyższe niż u osób zdrowych jest ryzyko wystąpienia guza Wilmsa, raka kory nadnerczy i nowotworów embrionalnych (9). Zespoły takie jak zespół Schwachmana-Diamonda i zespół Wiskotta-Aldricha, charakteryzujące się defektem szpiku kostnego, sprzyjają rozwojowi nowotworów układu krwiotwórczego (10, 11). W niektórych zespołach dziedzicznej predyspozycji do nowotworów występują zmiany w jamie ustnej. W zespole Peutz-Jaghersa obserwuje się predyspozycję do wystąpienia raka piersi, płuc, trzustki, tarczycy i macicy oraz barwnikowych brodawczaków jamy ustnej (9, 13). U pacjentów z zespołem Gorlina-Goltza ( nevoid basal cell carcinoma syndrom) już w wieku młodzieńczym występują (głównie na twarzy i górnej części tułowia) liczne znamiona podstawnokomórkowe, prowadzące często do powstania raka podstawnokomórkowego. W zespole Simpsona-Golaba-Behmela ( Simpson-Golabi-Behmel syndrom) jednym z charakterystycznych objawów jest występowanie mnogich torbieli pierwotnych w obrębie szczęki i żuchwy, w których często występuje rogowacenie nabłonka wewnętrznej warstwy mieszka torbieli (9).
Badanie przedmiotowe
Ważnymi elementami badania zewnątrzustnego jest ocena skóry, czerwieni warg, symetrii twarzy oraz badanie palpacyjne węzłów chłonnych podbródkowych, podżuchwowych, szyjnych i karkowych (16, 17). Opis węzłów chłonnych powinien zawierać informacje dotyczące ich rozmiaru, tkliwości (bolesne, niebolesne), stopnia ruchomości względem siebie i podłoża, konsystencji (miękkie, zbite, twarde). U zdrowych dzieci do 12. roku życia często stwierdza się powiększenie węzłów chłonnych szyjnych do średnicy około 1 cm (3). Węzły chłonne zmienione nowotworowo są twarde i niebolesne, związane z podłożem, często połączone w pakiety (3, 16, 18).
W badaniu wewnątrzustnym należy ocenić kolejno wszystkie elementy jamy ustnej, tj. wargi, przedsionek jamy ustnej, policzki, ujścia ślinianek przyusznych, język, okolicę podjęzykową, dno jamy ustnej, podniebienie, łuki podniebienno-gardłowe, dziąsła oraz okolicę zatrzonowcową żuchwy. W przypadku istnienia nieprawidłowości należy określić rodzaj, lokalizację zmiany chorobowej, jej konsystencję, rozmiar, kształt, charakter powierzchni, zabarwienie, odgraniczenie od otoczenia oraz czy jest to zmiana pojedyncza czy mnoga (2). Objawami sugerującymi proces nowotworowy są: zgrubienia lub tarczki rogowe na błonie śluzowej jamy ustnej, niegojące się owrzodzenia, ograniczenie ruchomości języka, nieprawidłowe gojenie się rany po ekstrakcji zęba (3, 16, 18).
Wyniki badania podmiotowego i przedmiotowego należy odnotować w karcie choroby. Dokładny opis słowny pozwala lekarzowi na porównanie kolejnych stadiów choroby, a także efektów terapeutycznych. Korzystne jest także wykonanie dokumentacji fotograficznej.
Na podstawie analizy wyników badań podmiotowego i przedmiotowego podejmowana jest decyzja odnośnie potrzeby konsultacji specjalistycznych oraz badań dodatkowych (3).
Badania dodatkowe
W diagnostyce zmian sugerujących proces nowotworowy często wykorzystuje się badania radiologiczne, cytologiczne, histopatologiczne oraz molekularne. Wskazaniem do wykonania diagnostyki radiologicznej są zmiany zlokalizowane w obrębie lub w bezpośrednim sąsiedztwie kości (3). Za pomocą niektórych metod obrazowych możliwe jest wykrycie nieprawidłowych ognisk o średnicy poniżej 10 mm (2). W praktyce stomatologicznej często wykonywane są zdjęcia pantomograficzne, które umożliwiają analizę porównawczą obu stron kości czaszki twarzowej, łącznie z oceną stawów skroniowo-żuchwowych. Niestety ich wykonanie jest możliwe wyłącznie u dzieci współpracujących, powyżej 5. roku życia. U dzieci młodszych oraz u dzieci niewspółpracujących istnieje konieczność wykonania badania tomografii komputerowej (TK, ang. computer tomography) najczęściej w znieczuleniu ogólnym. Wskazaniami do TK są także zmiany rozległe położone w głębszych warstwach kości.
Zmiany obejmujące tkanki miękkie wymagają diagnostyki za pomocą rezonansu magnetycznego ( magnetic resonance, MR). Do diagnostyki zmian obejmujących tkanki miękkie, głównie powiększonych lokoregionalnych węzłów chłonnych i gruczołów ślinowych, wykorzystywane jest również badanie USG, które jest także podstawowym badaniem po zakończonym leczeniu przeciwnowotworowym (2, 16). Ultrasonografia interwencyjna pozwala monitorować wiele zabiegów diagnostyczno-terapeutycznych (biopsja aspiracyjna, biopsja gruboigłowa). Biopsja aspiracyjna jest często wykorzystywana w diagnostyce zmian chorobowych w jamie ustnej, zwłaszcza przepuszczalnych dla promieni rentgenowskich. Dostarcza ważnych informacji na temat etiologii, przy równoczesnym niewielkim narażeniu pacjenta. Jej wykonanie przed podjęciem leczenia chirurgicznego pozwala na wykluczenie naczyniowej etiologii zmiany i uniknięcie krwotoku śródzabiegowego (3).
W rozpoznaniu nowotworów złośliwych rozstrzygającym badaniem jest badanie histopatologiczne, które określa typ nowotworu i stopień jego złośliwości. Ta metoda diagnostyczna posiada jednak pewne ograniczenia. Może stanowić końcowy etap postępowania diagnostycznego jedynie w przypadku nadziąślaków i włókniaków. W zmianach o innym charakterze konieczne jest poszerzenie diagnostyki.
Uznaną metodę diagnostyczną w przypadku monitorowania zmian o charakterze dysplazji jest także badanie cytologiczne, jednak jedynie w połączeniu z badaniem biopsyjnym i endoskopią (3).
W przypadku leukoplakii badanie histopatologiczne nie pozwala na pełne określenie czynników prognostycznych. Brak dysplazji nie wyklucza bowiem zezłośliwienia, a jej obecność nie przesądza o niepomyślnym rokowaniu. Niezwykle przydatnymi metodami diagnostycznymi w przypadku zmian sugerujących rozwój procesu nowotworowego lub zmian przedrakowych są badania molekularne. Dynamiczny rozwój w dziedzinie biologii molekularnej umożliwił dokładniejsze poznanie patogenezy zmian przedrakowych. W niektórych typach nowotworów u człowieka obserwuje się mutację genu supresorowego p53. Zmutowane białko p53 wykryto m.in. w wielu przypadkach leukoplakii jamy ustnej (19). Uczestniczy ono w regulacji cyklu komórkowego i różnicowaniu komórki. Hamuje nadmierną proliferację komórek i nowotworzenie (19, 20). Udowodniono także stopniowy wzrost ekspresji białka p53, poczynając od zdrowego nabłonka poprzez zmiany łagodne przedrakowe, do raka płaskonabłonkowego. Oprócz białka p53, przydatnymi badaniami wykonywanymi w celu stwierdzenia ryzyka zezłośliwienia zmian przedrakowych mogą być również badania aktywności telomerazy, cytokeratyny oraz ocena markerów proliferacji komórek (19, 20).
Badanie histopatologiczne jest niewystarczające również w przypadku brodawczaków. Powinno być uzupełnione badaniami molekularnymi (np. polimerase chain reaction PCR, hybrydyzają in situ), które umożliwiają określenie typu wirusa HPV (21, 23). Analiza molekularna pozwala także na detekcję materiału genetycznego innych wirusów o potencjale onkogennym m.in. EBV (23, 24, 25, 26).
Badania molekularne mają coraz szersze zastosowanie w diagnostyce chorób onkologicznych. Pozwalają nie tylko na ocenę ryzyka zachorowania na chorobę nowotworową i rozpoznanie wczesnych stadiów procesu nowotworowego, ale także na detekcję mikronacieków czy mikroprzerzutów (24). Technika aplikacji łańcuchów DNA za pomocą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR) umożliwia wykrywanie pojedynczej cząstki wirusowego kwasu nukleinowego. Daje także możliwość wykorzystania różnego materiału (krew, błona śluzowa jamy ustnej). Czułość tej metody stwarza szanse na wykrycie komórek nowotworowych, które oderwały się od guza we wczesnej fazie jego rozwoju do płynów i wydzielin ustrojowych (24).
Badania immunohistochemiczne są odmianą metod immunologicznych. Pozwalają one na wykrycie białek w komórkach nowotworowych. Wykorzystuje się tutaj właściwość wydłużenia czasu półtrwania białek, jak to ma miejsce w przypadku zmutowanego białka p53. Metoda ta pozwala również na wykrycie komórek nowotworowych w materiale pochodzącym ze szpiku kostnego lub węzłów chłonnych (10, 26, 28).
Diagnostyka molekularna, a zwłaszcza badanie immunohistochemiczne, jest niezwykle przydatna także w diagnostyce liszaja płaskiego (26, 27, 28, 29). Za powstawanie zmian są tu odpowiedzialne zaburzenia układu immunologicznego o mechanizmie podobnym do odpowiedzi immunologicznej w przewlekłej postaci choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, jednak badania immunohistochemiczne in situ wykazują różnice między tymi obiema jednostkami chorobowymi (5).
Badania molekularne są czułą metodą diagnostyczną umożliwiającą wczesne wdrożenie leczenia i monitorowanie jego skuteczności.
Podsumowanie
Znajomość podstawowych metod wykorzystywanych w diagnostyce zmian chorobowych zagrożonych rozwojem procesu nowotworowego lub sugerujących chorobę nowotworową jest niezwykle ważne w praktyce codziennej każdego stomatologa. Częste wizyty kontrolne w gabinecie stomatologicznym (w przypadku dzieci zwykle co 3 miesiące) umożliwiają regularną ocenę kliniczną wszystkich elementów jamy ustnej, wczesne podjęcie procesu diagnostycznego lub skierowanie pacjenta do ośrodka specjalistycznego. Ta wyjątkowa rola stomatologa jako lekarza pierwszego kontaktu zobowiązuje go do stałej gotowości poszukiwania i diagnozowania wszelkich zmian, które mogą być przyczyną rozwoju procesu nowotworowego.
Piśmiennictwo
1. Perek D: Choroby nowotworowe. [In:] Kubicka K, Kawalec W: Pediatria PZWL Warszawa 2008; 428-32. 2. Zaleska-Dorobisz U, Sąsiadek M, Kosiak W: Metody obrazowania w onkologii dziecięcej. Chybicka A, Sawicz-Birkowska K. Onkologia i hematologia dziecięca PZWL Warszawa 2008; 8-10. 3. Ellis E III: Podstawy diagnostyki różnicowej i pobierania materiału do badań. Peterson l J, Ellis E III, Hupp JR, Tucker RM. Chirurgia stomatologiczna i szczękowo-twarzowa. Czelej Lublin 2001; 543-560. 4. Kolczak-Kowalczyk D: Ocena stanu zdrowia u pacjentów w wieku rozwojowym po transplantacji nerki lub wątroby. Warszawa 2008. Rozprawa habilitacyjna. 5. Kozak I et al.: Ocena limfocytów T, sudpopulacji i komórek NK u pacjentów z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych. Dent Med Probl 2004; 41, 4: 703-709. 6. Kozak I et al.: Ostra i przewlekła choroba GVHD(Graft-Versus-Host-disease). Opis przypadków. Stom Współ 2003; vol. 10, 5: 40-43. 7. Ptak W, Ptak M, Szczepanik M: Podstawy immunologii PZWL Warszawa 2008; 255-259. 8. Kowalczyk JR: Ostra białaczka limfatyczna. Chybicka A, Sawicz-Birkowska K. Onkologia i hematologia dziecięca. PZWL Warszawa 2008; 205-219. 9. Chruściel-Nogalska M et al.: Zespoły dziedzicznej predyspozycji do nowotworów z towarzyszącymi zaburzeniami ze strony układu stomatognatycznego – na podstawie piśmiennictwa. Czas Stom 2008; 6: 409-419. 10. Pawelec K: Niewydolność szpiku. [In:] Chybicka A, Sawicz-Birkowska K. Onkologia i hematologia dziecięca. PZWL, Warszawa 2008; 932-949. 11. Ratzan SK: Zaburzenia endokrynne i metaboliczne. [In:] Dworkin PH. Pediatria Urban&Partner Wrocław 1993; 567-620. 12. Nurzyńska-Flak J, Gaworczyk A, Kowalczyk JR: Ciężki przebieg neurofibromatozy typu 1 – opis przypadku. Przegl Ped 2004; 2: 139-142. 13. Teisseyre M et al.: Zespół Peutza-Jaghersa. Możliwości leczenia endoskopowego. Ped Współ 2007; 9, 4: 255-258. 14. Moryl-Bujakowska A, Balwierz W: Zespoły limfoproliferacyjne. Ziarnikowatość limfomatoidalna. Chybicka A, Sawicz-Birkowska K. Onkologia i hematologia dziecięca PZWL Warszawa 2008; 280-285. 15. Kowalczyk JR: Drugie nowotwory. Chybicka A, Sawicz-Birkowska K. Onkologia i hematologia dziecięca PZWL Warszawa 2008; 568-570. 16. Kryst L: Rola badania stomatologicznego we wczesnym wykrywaniu nowotworów złośliwych jamy ustnej. Mag Stom 2001; 1: 63-64. 17. Sieńko E, Kłosek SK: Ryzyko przemiany nowotworowej zmian błony śluzowej jamy ustnej. Elementy profilaktyki onkologicznej. Poradnik Stom 2007; 11: 73. 18. Hattowska H: Nowotworu jamy ustnej. Sanmedia Warszawa 1994; 67-69. 19. Stawicka-Wychowańska R, Górska R: Udział wirusów onkogennych HPV w etiopatogenezie leukoplakii jamy ustnej-na podstawie piśmiennictwa. Nowa Stom 2002; 3: 140-142. 20. Głodek A: Czynniki molekularne i genetyczne w diagnostyce i ocenie ryzyka leukoplakii jamy ustnej na podstawie piśmiennictwa. Czas Stom 2000; LIII: 275-81. 21. Olczak-Kowalczyk D et al.: Zmiany w jamie ustnej u pacjentów po transplantacji narządów unaczynionych w zależności od rodzaju stosowanej immunosupresji-badania pilotażowe. Czas Stom 2006; LIX 11: 759-768. 22. Nikliński J, Niklińska W, Chyczewski L: Badania molekularne w rozpoznawaniu nowotworów. Nowa Med 2000; 106: 11-16. 23. Ciechowicz K et al.: Analiza histopatologiczna błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów po przeszczepieniu nerki allogenicznej z aktywnym zakażeniem Ludzkim Wirusem Brodawczaka(HPV). Nowa Stom 2002; 1: 37-40 Limon J, Siedlecki JA. 2001 Choroby Nowotworowe. Bal J. Biologia molekurlna w medycynie PWN Warszawa 279-287. 24. Bery JH, Tymoczko JL, Stryger L: Biochemia. PWN Warszawa 2007; 149-151. 25. Grabowska E, Górska R, Charazińska-Carewicz K: Zależność pomiędzy polimorfizmem(A+49G) w obrębie pierwszego genomu dla CTLA-4, a występowaniem i fenotypem liszaja płaskiego. Nowa Stom 2003; 1: 44-48. 26. Wiernicka M, Mazurek-Mochol M, Turek-Ukrasińska K: Liszaj płaski u dziecka-opis przypadku. Dent Med Probl 2004; 4: 773-777. 27. Peterson-Jęckowska R, Dudko A, Kurnatowska AJ: Tudności diagnostyczne i terapeutyczne w przewlekłych zmianach nadżerkowych w jamie ustnej – opis przypadku. Med Prob 2004; 41, 4: 783-788. 28. Ganowicz E et al.: Obraz hiatopatologiczny immonohistohemiczny w liszaju płaskim in Situ w zależności od przebiegu choroby. Dent Med Prob 2008; 45, 3: 248-254. 29. Pilar Luis-Montoya MD, Domingez-Soto L, Vega-Memije E: Lichen Planus in 24 children witn review of the literature Pediatric Dermatology 2005; vol. 22, 4: 295-298.
otrzymano: 2010-07-21
zaakceptowano do druku: 2010-09-15

Adres do korespondencji:
*Ewa Krasuska-Sławińska
Zakład Patologii Jamy Ustnej IP-CZD
Al. Dzieci Polskich 20, 04-730 Warszawa
tel.: (22) 815 13 15
e-mail: e.krasuska@czd.pl

Nowa Stomatologia 3/2010
Strona internetowa czasopisma Nowa Stomatologia