Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Nowa Pediatria 4/2010, s. 105-113
*Edyta Sowińska1, Karolina Gawle1, Magdalena Wojtkowska1, Katarzyna Pawelec2
Drugie nowotwory u dzieci po ostrej białaczce limfoblastycznej
Second malignant neoplasm in children after acute lymphoblastic leukaemia
1Studenckie Koło Hematologii i Onkologii Dziecięcej przy Katedrze i Klinice Pediatrii, Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
2Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
1Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. Michał Matysiak
Summary
Aim. Second malignant neoplasm (SMN) is a serious complication after treatment of childhood cancers. Intensive chemotherapy, radiation therapy, genetic predisposition and their interactions have been identified as main risk factors for develiping SMN. Acute lymphoblastic leukaemia is the most common childhood malignancy. In this article we analyzed the risk factors associated with developing SMN in children with ALL
Material and methods. This study is retrospective. We analyzed the medical documents 789 children treated for ALL between 1987 and 2006, comparing our results to data presented in other studies and publications.
Results. In observed group of patients, 10 developed SMN (7 female patients, 3 male patients). Their average age at diagnosis of ALL was 3 years and 11 months (median 3 years and 9.5 months). SMN occured an average of 9 years and 5 months from original diagnosis (median 9 years and 4 months). All children had been treated with chemotherapeutic agents: inhibitors of topoisomerase-II, alkylating agents, anthracyclines. 9 of the 10 patients received radiotherapy. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) was performed in two cases. CNS tumors represented the most common subtype of SMN, occuring in 6 patients. Other diagnosis of SMNs included one case of: AML, thyroid carcinoma, hepatocellular carcinoma and basal cell carcinoma. 4 children have died from the SMN.
Conclusion. SMN developed were more common in female patients and among the younger patients at diagnosis of ALL. The cumulative risk of SMN has increased with time after the ALL treatment.
Wprowadzenie
Dzięki wciąż modyfikowanym programom terapeutycznym, obejmującym wielolekową chemioterapię niejednokorotnie w skojarzeniu z radioterapią, dokonał się w ciągu ostatniego 30-lecia ogromny postęp w dziedzinie onkologii dziecięcej. Obecnie jesteśmy w stanie wyleczyć około 70% (1) młodych pacjentów. W związku z tym każdy lekarz pierwszego kontaktu będzie miał okazję zetknąć się z pacjentem po leczeniu choroby nowotworowej w dzieciństwie, który będzie wymagał obserwacji i kontroli w kierunku wystąpienia późnych powikłań leczenia przeciwnowotworowego.
Do stosunkowo rzadkich, ale zarazem najgorzej rokujących, należą wtórne nowotwory złośliwe (secondary malignant neoplasm; SMN).
W zależności od pierwotnego rozpoznania oraz zastosowanego leczenia skumulowana częstość występowania SMN kształtuje się na różnym poziomie, osiągając łącznie ok. 3,2% po 20 latach od pierwszej diagnozy(2). Najczęściej SMN opisywane są u pacjentów wyleczonych z choroby Hodgkina.
Ponieważ ostra białaczka limfoblastyczna (acute lymphoblastic leukemia; ALL) jest najczęstszym typem nowotworu wieku dziecięcego, a jej wyleczalność jest duża, coraz częściej obserwujemy SMN po ALL.
Ryzyko rozwoju wtórnego nowotworu dla dzieci z ALL, jako pierwotną diagnozą, rośnie z czasem od leczenia i wynosi 0,05% po 5 latach, 0,5 % po 10 latach i osiąga 0,95% po 15 latach. (3)
Materiał i metody
W pracy przedstawiamy przypadki pacjentów z rozpoznaniem drugiego nowotworu po leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej w latach 1987-2006 w Klinice Hematologii i Onkologii Dziecięcej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego (WUM). Przeprowadziliśmy retrospektywną analizę dokumentacji medycznej tych pacjentów, zwracając szczególną uwagę na zastosowane leczenie oraz indywidualne czynniki ryzyka. Uzyskane obserwacje porównaliśmy z doniesieniami z piśmiennictwa.
Wyniki
W Klinice Hematologii i Onkologii Dziecięcej WUM w okresie od roku 1987 do roku 2006 hospitalizowanych było 789 pacjentów z rozpoznaniem ostrej białaczki limfoblastycznej. Do roku 2010 u 10 spośród tych dzieci rozpoznano drugi nowotwór. U sześciorga z nich (60%) zdiagnozowano guzy ośrodkowego układu nerwowego (OUN), u pozostałych pacjentów po jednym przypadku ostrej białaczki szpikowej (acute myeloid leukemia; AML) raka wątrobowokomórkowego, raka tarczycy oraz raka podstawnokomórkowego skóry. Wśród dzieci przeważała płeć żeńska (7:3), a średni wiek w momencie rozpoznania ALL wynosił 3 lata i 11 miesięcy (mediana 3 lata 9,5 miesiąca, rozpietość od 2 lat do 7 lat i 2 miesięcy). Okres latencji od zakończenia leczenia do rozpoznania wtórnego nowotworu mieścił się w granicach od 1 roku i 8 miesięcy do 17 lat, średnio ok. 9,5 roku (mediana 9 lat i 4 miesiące). Czworo dzieci zmarło z powodu SMN.
Najliczniejszą grupę stanowiły dzieci leczone wg protokołu BMF 87 dla grupy średniego ryzyka IR (troje pacjentów) oraz wg zmodyfikowanego protokołu New York dla pacjentów z grupy wysokiego ryzyka HR (troje pacjentów).
Jedno dziecko było leczone wg nowego, obecnie obowiązującego, protokołu ALL IC-BFM 2002 dla grupy standardowego ryzyka SR.
Wznowa pierwotnej choroby nowotworowej wystąpiła u dwojga dzieci i u tych pacjentów wdrożono leczenie wg odpowiednich protokołów dla wznów.
Szczegółowe informacje o zastosowanych protokołach u pacjentów, u których po leczeniu ALL rozpoznano drugi nowotwór, przedstawia tabela 1.
Tabela 1. Charakterystyka pacjentów.
InicjałyPłećWiek w momencie rozpoznania ALLLeczenieSMNOkres latencji od rozpoczęcia leczenia białaczki do rozpoznania SMNDodatkowe czynniki ryzyka
S.Ł.M2 4/12BFM-87 dla LRG, BFM-87 dla wznówguz mózgu15 9/12wznowa kombinowana z zajęciem OUN i jąder; HBV
Z.M.K4 5/12BFM-87HCC12 2/12HBV, HCV
G.M.M3 2/12BFM-87 dla LRGmeningoma11 4/12HCV
G.A.K3 9/12BFM-87 dla MRGguz mózgu6 3/12HCV
W.A.K2New Yorkguz mózgu7 11/12zajęcie OUN; HCV
D.K.M3 10/12BFM dla MRG, BFM-90 dla wznówrak tarczycy17??późna wznowa, MUD HSCT
K.A.K5 2/12New York IIguz mózgu10 10/12
D.Ł.K7 1/12BFM-95/ New Yorkrak podstawnokomórkowy5 5/12MRD HSCT
K.M.K4 7/12New York IIguz mózgu6 5/12
W.K.K3ALL IC 2002AML1 8/12
Zgodnie z odpowiednimi protokołami w różnych schematach oraz różnych dawkach stosowane były leki z grupy kortykosteroidów – systemowo i dokanałowo (prednizon), leki alkilujące (głównie cyklofosfamid), antymatabolity (metotreksat systemowo oraz dokanałowo, cytarabina systemowo oraz dokanałowo, 6-merkaptopuryna, tioguanina), antracykliny (adriablastyna, danorubicyna, idarubicyna), winkrystyna oraz L-asparaginaza, a u niektórych pacjentów także pochodne epidofilotoksyn (etopozyd).
W większości przypadków (9/10) zastosowano napromienianie ośrodkowego układu nerwowego (z wyjątkiem dziecka leczonego wg najnowszego protokołu ALL IC 2002). Najczęściej stosowana była profilaktyczna dawka promieniowania 1800 cGy w 10 frakcjach. U dwojga pacjentów potwierdzono nacieki białaczkowe w OUN i byli oni napromieniani większymi dawkami leczniczymi (> 2400 cGy). U jednego dziecka, ze wznową jądrową, zastosowano radioterapię na okolice jąder w dawce 2400 cGy. Jeden pacjent ze wznową ALL otrzymał ponowne napromienianie profilaktyczne OUN.
U dwojga dzieci (1 z grupy HR i 1 ze wznową ALL), u których przeprowadzono allogeniczne przeszczepienie komórek hematopoetycznych szpiku, zastosowano odpowiednie kondycjonowanie, obejmujące TBI (total body irradiation) oraz leki, między innymi z grupy pochodnych epidofilotoksyn oraz związków alkilujących.
Wszyscy pacjenci poza chemio- i radioterapią otrzymywali antybiotykoterapię, leczenie przeciwgrzybicze oraz krwiolecznictwo, a w niektórych przypadkach także granulocytarne czynniki wzrostu (G-CSF – granulocyte colony-stimulating factor).
Dodatkowo u pięciorga pacjentów udokumentowano zakażenie wirusem HBV lub HCV lub obydwoma tymi wirusami hepatotropowymi łącznie.
Dyskusja
Pacjenci otrzymujący w dzieciństwie leczenie przeciwnowotworowe są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia drugiego nowotworu złośliwego. Szacuje się, iż dla dzieci leczonych z powodu ALL jest ono od 7 (4) do 14 (5) razy większe niż w całej populacji.
Szansa na powstanie drugiego nowotworu stanowi wypadkową onkogennego wpływu radioterapii, chemioterapii, genetycznej skłonności do nowotworzenia oraz uwarunkowań środowiskowych pacjenta.
Istnieje wiele badań i publikacji próbujących określić czynniki ryzyka rozwoju drugiego nowotworu u osób leczonych w dzieciństwie z powodu ALL. Protokoły terapeutyczne były wielokrotnie modyfikowane w celu poprawy wyników leczenia, ale też ograniczenia występowania wczesnych i odległych niekorzystnych skutków leczenia, w tym także wtórnej karcynogenezy.
Czynniki ryzyka
Potencjalne, badane przez różnych autorów czynniki ryzyka wystąpienia SMN po ALL zostały przedstawione w tabeli 2.
Tabela 2. Czynniki ryzyka rozwoju SMN po leczeniu ALL.
Czynniki ryzyka:
płećradioterapia
wiek w momencie rozpoznania ALLchemioterapia
rodzaj białaczki (T-ALL/B-ALL)predyspozycje genetyczne
obecność jawnego klinicznie zajęcia OUNHSCT (przeszczepienie komórek hematopoetycznych)
wznowa ALLobecność zakażenia wirusami onkogennymi
Związek płci i częstości wtórnej karcynogenezy jest niejednoznaczny. Wg Neglia i wsp. (2) obserwuje się istotnie statystycznie większe ryzyko dla płci żeńskiej. Podobne wyniki opisane zostały przez Bhatia i wsp. (6), którzy wykazali taką korelację w odniesieniu do mięsaków tkanek miękkich. Natomiast Loning i wsp. (5), analizujący pacjentów z ALL leczonych zgodnie z protokołami opracowanymi przez grupę Berlin-Frankfurt-Munster (BFM), przedstawia obserwacje wskazujące na nieznacznie większe ryzyko wystąpienia SMN u płci męskiej.
W badaniu Janez Jazbec i wsp. (7) grupą wysokiego ryzyka rozwoju drugiego nowotworu byli chłopcy leczeni z powodu ALL rozpoznanej między 4,6 a 6,6 r.ż.
W przypadku opisywanych przez nas pacjentów, widoczna jest przewaga płci żeńskiej (70%).
Trzeba w tym miejscu wspomnieć, iż samo ALL jest rozpoznawane nieco częściej u chłopców (8).
Wiek w momencie postawienia pierwszego rozpoznania i rozpoczęcia leczenia przeciwnowotworowego ma szczególny wpływ na ryzyko wystąpienia guzów mózgu (2, 4, 5, 9).
Negliaa i wsp. (4) wykazali, że u dzieci z rozpoznaniem ALL przed 5. r.ż. głównym SMN są guzy mózgu, a następnie AML. Wszystkie pozostałe nowotwory wspólnie stanowią trzecią co do częstości grupę. Natomiast u pacjentów z rozpoznaniem postawionym powyżej 6. r.ż., stosunek ten jest dokładnie odwrotny (inne nowotwory, AML, nowotwory OUN).
Dziewięciu naszych pacjentów miało rozpoznaną pierwszą chorobę nowotworową przed 6. r.ż. Jedno dziecko zachorowało na białaczkę w wieku 7 lat. Drugim nowotworem był w tym przypadku rak podstawnokomórkowy, co byłoby zgodne ze spostrzeżeniami wyżej wymienionych autorów.
Leczenie wznowy ALL powinno prowadzić do zwiększenia ryzyka wtórnej karcynogenezy. Wiąże się bowiem z zastosowaniem kolejnej intensywnej chemioterapii, bardzo często w połączeniu z radioterapią.
Bhatia i wsp. (6) w swojej pracy potwierdzili wpływ takiego leczenia na rozwój SMN.
Natomiast Borgmann i wsp. (10), na podstawie analizy dużej grupy pacjentów leczonych z powodu wznowy ALL (1376), ocenili ryzyko wystąpienia drugiego nowotworu jako relatywnie niskie (skumulowane ryzyko w ciągu 15 lat 1,26%), choć oczywiście znamiennie wyższe niż w populacji generalnej (ok. 10 razy).
Wśród opisywanej przez nas grupy dzieci, dwoje było leczonych wg protokołów dla wznów. U jednego pacjenta rozpoznano izolowaną wznowę szpikową późną, u drugiego wznowę kombinowaną z zajęciem OUN i jąder.
Rola genetyki w powstawaniu drugich nowotworów, w niektórych przypadkach jest niepodważalna. Istnieje kilka zespołów genetycznych cechujących się zwiększoną predyspozycją do zachorowania na nowotwory wieku dziecięcego, w tym białaczki. Zostały one przedstawione w tabeli 3. Są to rzadkie przypadki, jednak Ci pacjenci są szczególnie narażeni na pojawianie się kolejnych nowotworów po wyleczeniu pierwszej choroby. U żadnego z opisywanych przez nas dzieci nie został stwierdzony zespół genetyczny.
Tabela 3. Zespoły genetyczne cechujące się obecnością zwiększonej predyspozycji do wystąpienia nowotworów układu krwiotwórczego.
Zespół genetycznyGen objęty mutacjąNajczęstsze nowotwory
LiFraumenip53białaczki, guzy mózgu, mięsaki
Ataxia-teleangiektazjaATMbiałaczki, guzy mózgu
NijmegenNBS1białaczki, Chłoniami
Niektórzy autorzy poszukiwali dowodów na istnienie rodzinnie uwarunkowanych skłonności do zachorowania na białaczki i guzy mózgu. Farwell i wsp. (11) wykazali istnienie zwiększonego ryzyka pojawienia się białaczki u krewnych pierwszego stopnia pacjentów z guzami OUN.
Prowadzone były także badania na temat większego ryzyka SMN po leczeniu ALL u dzieci z mutacją w obrębie genu kodujęcego metylotransferazę tiopuryny (TMTP), prowadzącą do zmniejszonej aktywności tego enzymu. Niektóre prace sugerują częstsze występowanie nowotworów OUN (12, 13) lub AML (14) po leczeniu ALL u tych pacjentów. Stanulla i wsp. (15) nie potwierdzili tej zależności u dzieci leczonych wg protokołów BFM.
Schmiegelow i wsp. (14) opisują związek między obecnością hiperploidii przy rozpoznaniu ALL a zwiększonym prawdopodobieństwem pojawienia się SMN.
Wiele leków przeciwnowotworowych ma działanie onkogenne. Spośród tych, które znajdują zastosowanie w terapii ALL najlepiej opisane zostały genotoksyczne właściwości leków alkilujących (16) oraz inhibitorów topoizomerazy II – pochodnych epidofilotoksyny (16, 17, 18) i antracyklin (19). Obie grupy leków mają udowodnione znaczenie w indukcji nowotworów układu krwiotwórczego.
Stwierdzono także zależność między stosowaniem leków alkilujących (zwłaszcza w połączeniu z radioterapią), a indukcją wtórnych guzów litych (16).
Dobrze znane jest karcynogenne działanie cyklofosfamidu na komórki nabłonka pęcherza moczowego.
Doniesienia dotyczące onkogennych właściwości antymetabolitów są niejednoznaczne. Schmiegelow i wsp. (14) wykazali, że długość trwania terapii podtrzymującej opartej na metotreksacie (MTX) i 6 merkaptopurynie (6-MP) zwiększa ryzyko wtórnej choroby nowotworowej. Fakt, że u pacjentów z niską aktywnością TMTP stwierdzono częstsze występowanie SMN (12, 13, 14), może także świadczyć o roli antymetabolitów w indukcji wtórnej karcynogenezy. Natomiast Borgmann i wsp. (10) zaobserwowali, że wśród dzieci leczonych z powodu wznowy ALL, wyższe dawki metotreksatu podawane dożylnie mogą być związane z rzadszym występowaniem drugich nowotworów.
Uważa się, iż L-asparaginaza może mieć wpływ na karcynogenezę poprzez zwiększanie onkogennego działania epidofilotoksyn (20). Stosowanie czynników wzrostu granulocytów również jest rozważane jako czynnik ryzyka SMN (21).
Wszyscy nasi pacjenci otrzymywali metotreksat oraz sterydy systemowo oraz dokanałowo w dawkach zależnych od grupy ryzyka i protokołu. Również antracykliny, winkrystyna oraz L-asparaginaza i arabinozyd cytozyny były podawane u całej dziesiątki dzieci. 6-MP oraz Mtx były stosowane w trakcie leczenia podtrzymującego.
Pochodne podofilotoksyn były zastosowane tylko u kilku, wymagających tego pacjentów podobnie jak granulocytarne czynniki wzrostu.
Karcynogenne właściwości promieniowania jonizującego jest znane od dawna. Każda tkanka jest zagrożona onkogenezą pod wpływem promieniowania jonizującego, ich wrażliwość jest jednak różna. Nabłonki gruczołu tarczowego oraz piersiowego są podatne na indukcje nowotworzenia już przy niskich dawkach promieniowania. Tkanka limfatyczna, płuca, wątroba są wrażliwe przy średnich dawkach, natomiast kości przy najwyższych. U dzieci tkanki charakteryzują się szybkim tempem wzrostu, cechuje je znaczna ilość podziałów komórkowych, co sprawia, iż są one szczególnie podatne na karcynogenne działanie promieniowania. U najmłodszych pacjentów obserwuje się często powstające wtórnie do radioterapii nowotwory tarczycy, kości, a w przypadku dziewczynek napromienianych w okresie dojrzewania na okolicę klatki piersiowej indukcję raka piersi (22). U dzieci po radioterapii OUN, szczególnie jeśli ma ona miejsce przed 5. r.ż., częstymi SMN są nowotwory mózgu (4).
Uważa się, iż najczęstszymi nowotworami, rozwijającymi się po zastosowaniu radioterapii, są: AML, rak tarczycy oraz gruczołu piersiowego (22).
Ryzyko rozwoju AML jest największe po zastosowaniu mniejszych dawek promieniowania i utrzymuje się dość wysokie przez okres od ok. 5 do 9 lat od zastosowania radioterapii, a następnie zaczyna powoli maleć.
Popromienne białaczki charakteryzują się zdecydowanie krótszym okresem latencji niż nowotwory lite.
W terapii ALL radioterapia znajduje zastosowanie przede wszystkim w leczeniu nacieków OUN, jądrowych, w profilaktyce zajęcia OUN, a także w kondycjonowaniu przed przeszczepem szpiku Obecnie dąży się do maksymalnego ograniczenia wskazań do jej zastosowania, ze względu na wyraźnie onkogenne działanie. Obecnie obowiązujące wskazania do radioterapii wg. protokołu ALL IC-BFM 2002 zostały wymienione w tabeli 4. Oczekuje się, że znaczne ograniczenie stosowania napromieniania będzie w przyszłości wpływało na spadek występowania SMN. Borgmann i wsp. (10) obliczyli, że skumulowane ryzyko rozwoju SMN po 15 latach od rozpoznania ALL, u dzieci leczonych z powodu wznowy wg odpowiednich protokołów BFM, wynosi 3,5% – jeśli były one poddawane radioterapii, a 1,2%, jeśli były leczone jedynie farmakologicznie.
Tabela 4. Wskazania do radioterapii wg protokołu ALL IC-BFM 2002.
Wskazania do radioterapii:
– pierwotna jawna klinicznie białaczka OUN
– T-ALL
– HR w B-ALL
– wznowa szpikowa izolowana lub mieszana lub wznowa w OUN
– kondycjonowanie przed HSCT
Najczęściej obserwowaną grupą nowotworów występującym u dzieci po leczeniu ALL i związaną z radioterapią, są nowotwory OUN o różnym utkaniu histologicznym z przewagą glejaków i oponiaków. W analizowanej przez nas grupie pacjentów stanowiły one większość przypadków (6/10). Ryzyko indukcji tego typu nowotworu jest zależne od dawki (4, 5, 6, 9, 10).
U pacjentów po naświetlaniu OUN większe jest również ryzyko rozwoju nowotworu tarczycy (23). Natomiast po zastosowaniu TBI przed HSCT możemy zaobserwować rozwój każdego z promieniozależnych nowotworów, między innymi: raka tarczycy, raka gruczołu piersiowego, AML, nowotworów kości i innych (22).
W prezentowanej przez nas grupie 10 dzieci, u dziewięciu zastosowano profilaktyczne lub lecznicze napromienianie OUN, z czego ponad połowa rozwinęła właśnie nowotwór mózgu. U jednego chłopca zastosowano radioterapię na okolicę jąder. U dwóch pacjentów po przeszczepieniu szpiku, poprzedzonym TBI stwierdzono raka tarczycy oraz raka podstawnokomórkową skóry okolicy przedusznej.
Charakterystyka SMN po ALL
Najczęstszymi SMN po ALL są guzy mózgu oraz AML. Trzecią co do częstości grupą nowotworów są raki. W tabeli 5 zestawiono wyniki kilku większych badań przeprowadzonych przez różnych autorów. Prezentowane wyniki częściowo od siebie odbiegają, jednak warto zwrócić uwagę na to, że poszczególne grupy pacjentów poddanych analizom były leczone wg różnych protokołów terapeutycznych.
Tabela 5. Nowotwory wtórne po ALL, przegląd piśmiennictwa.
PuiNobokoMauleBhatiaLoningNegliaSchmie-gelowKowalczykNasze badanie
guzy mózgu14 26%48 29%19 28%19 30%13 25%24 56%1 5%36 60%
meningoma24221
inne241122
AML/MDS33 61%55 33%014 22%16 31%2 5%16 80%1 10%
AML2745(26.8)01682
MDS61008
chłoniaki0613674
NHD396263
HD342411
mięsaki2954211
raki247268524?3
rak tarczycy9433111
rak podstawno-komórkowy124201
rak wątroby2031
rak pęcherza moczowego40
guzy ślinianki42
czerniak1211
wszystkie SMN5416867635243201611
wszyscy badani2169127318831500697201645
St.Jude Total Therapy ProgramSt.Jude Total Therapy Program 1962-1998CCG protokoły 1983-1995BFM 1979-1995CCG 1972-1988NOPHO-ALL-92BFM 1981, BFM 1987BFM 1987-2006
W obserwacjach Pui i wsp. (12) oraz Hijiya i wsp. (24) widoczna jest przewaga AML/MDS jako SMN i w obu tych przypadkach analizie poddane zostały dzieci leczone wg protokołów SJCRH. W badaniach Bhatia i wsp. (6) oraz Neglia i wsp. (4) najczęstszy wtórny nowotwór stanowiły guzy OUN, a pacjenci byli leczeni wg protokołów CCG.
Maule i wsp. (25) w badanej przez nich grupie nie zaobserwowali żadnego przypadku wtórnej AML, natomiast u 13 pacjentów (19%) rozpoznano chłoniaki, w tym u 9 nieziarniczy chłoniak złośliwy (NHL).
W pracy Loning i wsp. (5) najczęstszym SMN była ostra białaczka szpikowa. Badanie to było oparte na obserwacji pacjentów po leczeniu ALL wg protokołów BFM, obowiązujących także w naszej klinice. Uzyskane przez nas wyniki przedstawiają się inaczej, ponieważ 60% zdiagnozowanych SMN stanowiły nowotwory OUN.
Poza wyżej wymienionymi typami nowotworów, praktycznie w każdej pracy pojawiają się pojedyncze przypadki mięsaków (w tym osteosarcoma). Były również notowane pojedyncze przypadki czerniaków, neuroblastomy, nephroblastomy, histiocytozy, przewlekłej białaczki szpikowej, guzów germinalnych.
W tabeli 6 przedstawiono przypadki SMN zdiagnozowanych u pacjentów będących w drugiej remisji po leczeniu wznowy ALL. Warto zauważyć, że najliczniejszą grupą stają się tutaj raki (z przewagą basal cell carcinoma), na drugim miejscu pozostają nowotwory układu krwiotwórczego, a na trzecie przesuwają się nowotwory OUN.
Tabela 6. Nowotwory wtórne po leczeniu wznowy ALL wg literatury.
Typy SMN podczas CR2 po leczeniu wznowy ALLBorgmannNobuko
AML/MDS512
OUN310
raki517
mięsaki43
chłoniaki13
inne3
U dwojga naszych pacjentów leczonych wg protokołu dla wznów zdiagnozowano raka tarczycy i guz mózgu (jedyny pacjent ze wznową OUN).
Mediana okresu latencji od rozpoczęcia leczenia ALL do stwierdzenia drugiej choroby nowotworowej wynosiła u naszych pacjentów 9 lat i 4 miesiące (rozpiętość od 1 roku i 8 miesięcy do 17 lat). Opracowania przedstawiające analogiczne wyliczenia w kilku większych analizach poświęconych temu zagadnieniu przedstawia tabela 7. Wyniki te różnią się od siebie, należy mieć jednak na uwadze, że różny jest czas obserwacji pacjentów w tych badaniach. Poza tym, każda z analizowanych grup pacjentów charakteryzuje się nieco innym rozkładem częstości poszczególnych typów SMN, dla których okres latencji może się znacznie różnić. Wyraźnie widać, że jest on znacznie krótszy dla wtórnych nowotworów układu krwiotwórczego. W odniesieniu do chłoniaków wydaje się być jeszcze bardziej skrócony (5, 24). Zdecydowanie później natomiast rozwijają się wtórne nowotwory nabłonkowe. Mediana okresu latencji jaką podają Hijiya i wsp. (24) dla raka podstawnokomórkowego wynosi aż 26,5 lat (5,2-30,2), natomiast dla wszystkich raków łącznie 22,8 lat (5,2-30,2).
Tabela 7. Czas pomiędzy ALL a nowotworem wtórnym wg literatury.
Mediana okresu latencji
LoningBhatiaNobukuNasze
Wszystkie SMN łącznie6 (0,11-15)7,1 (0,9-15,8)9,2 (0,5-31,7)9,4 (1,8-17)
AML3,8 (1-11,5)3,1 (0,9-10,7)3,4 (0,5-15,3)1,8
CNS7,9 (4-13)7,111,9 (1,7-31,7)9,5 (6,3-15,4)
W naszym opracowaniu nowotworem, który pojawił się najwcześniej była właśnie AML, zaś najpóźniej rak tarczycy.
Skumulowane ryzyko wystąpienia SMN rośnie wraz z czasem od leczenia ALL (24). Różnią się pod tym względem wtórne białaczek i zespoły mielodysplastyczne. Największe ryzyko wtórnej AML występuje w okresie ok. 5 lat od rozpoznania pierwszej choroby nowotworowej, później zaczyna stopniowo maleć, osiągając po ok. 10 latach plateau na poziomie ryzyka zbliżonego do populacyjnego (6).
Wtórne nowotwory OUN
Spośród typów histologicznych guzów mózgu indukowanych leczeniem innego nowotworu do najczęstszych należą glejaki i oponiaki. Po terapii ALL notowane jest częstsze występowanie glejaków (9).
Najważniejszym podstawowym czynnikiem ryzyka dla powstawania tego typu nowotworów jest stosowanie napromieniania na OUN lub TBI. Pacjenci po ekspozycji na taką radioterapię mają 7 razy większe ryzyko rozpoznania wtórnego guza OUN (9).
Wiele badań potwierdziło związek między ryzykiem indukcji nowotworu OUN a dawką napromieniowania, na którą narażony był pacjent (5, 6, 9, 10). Jest on szczególnie widoczny w przypadku oponiaków (9), ale dotyczy wszystkich wtórnych guzów mózgu. Występuje również korelacja między wiekiem pacjenta w momencie zastosowania radioterapii a wystąpieniem wtórnego guza OUN. Wzrasta ono istotnie, jeśli pacjent był poddany napromienianiu poniżej 5-6. r.ż. (4, 5, 9, 10). Wg Neglia i wsp. (9) ryzyko dla glejaków jest największe u dzieci narażonych na radioterapię poniżej 5. r.ż. Oponiaki natomiast rozwijają się częściej u pacjentów leczonych radioterapią po 5. r.ż. Przeciwnie Bhatia i wsp. (6) nie potwierdzili zależności między wiekiem pacjenta w chwili napromieniania a prawdopodobieństwem indukcji onkogenezy w obrębie OUN.
Neglia i wsp. (9) przedstawili grupę pacjentów z rozpoznaniem wtórnych guzów OUN, wśród których najliczniejszą grupę stanowiły przypadki po leczeniu innego nowotworu OUN oraz ALL. Wyliczona w tej analizie mediana okresu latencji dla wszystkich SMN OUN wyniosła 14 lat, dla oponiaków – 17 lat, natomiast dla glejaków – 9 lat. 70% glejaków było rozpoznanych u pacjentów przed ukończeniem 20. r.ż., natomiast 74% oponiaków u pacjentów po ukończeniu 20. r.ż. (25). Zwiększone ryzyko rozpoznania glejaków u pacjentów wcześniej leczonych z powodu innego nowotworu zaczyna zanikać po 15-20 latach, zbliżając się do ryzyka populacyjnego. Oponiaki zaś ujawniają się później i nie wydają się wykazywać podobnej tendencji. Są zwykle nowotworami łagodnymi (choć obserwowano również przypadki o złośliwym przebiegu). Mimo wysokiej uleczalności, mogą nieść za sobą ryzyko pozostawienia trwałych ubytków neurologicznych. Glejaki cechują się zdecydowanie wyższą złośliwością i gorszym rokowaniem (9).
Guzy mózgu stanowiły najliczniejszą grupę drugich nowotworów, zdiagnozowanych u dzieci po leczeniu ALL w naszej klinice. Z opisywanej grupy dzieci, tylko troje było leczonych wg zmodyfikowanych protokołów New York dla wysokiej grupy ryzyka i u wszystkich tych pacjentów rozpoznano guza mózgu jako SMN. U jednego z pacjentów leczonego wg protokołu BFM-87 dla grupy niskiego ryzyka rozpoznano oponiaka po okresie latencji 11,4 roku od rozpoznania ALL. Troje dzieci zmarło z powodu wtórnego nowotworu OUN. Pacjent z rozpoznaniem oponiaka przebył leczącą operację radykalnego usunięcia guza i żyje do chwili obecnej.
Wtórne nowotwory układu krwiotwórczego
W indukowaniu wtórnej białaczki szpikowej kluczową rolę zdaje się odgrywać chemioterapia – szczególnie stosowanie związków alkilujących oraz inhibitorów topoizomerazy II (pochodnych epidofilotoksyn oraz antracyklin) (19).
Związki alkilujące zajmują ważne miejsce w protokołach leczniczych ALL. Cyklofosfamid jest stosowany od dawna jako jeden z podstawowych leków terapii indukcyjnej oraz reindukcji. Dawki i schemat podawania zależą od grupy ryzyka, do której został zaklasyfikowany pacjent. Wszystkie dzieci z przedstawianej przez nas grupy otrzymywały cyklofosfamid. Dzieci leczone wg protokołu NY miały dodatkowo podawany ten lek także w trakcie 14 cykli leczenia podtrzymującego. Do innych leków alkilujących, które znajdują miejsce w terapii ALL należy ifosfamid oraz busulfan używany podczas kondycjonowania przed przeszczepem szpiku. Białaczki po związkach alkilujących rozwijają się średnio ok. 5-7 lat po leczeniu i są zwykle poprzedzone wystąpieniem zespołu mielodysplastycznego. Charakterystyczna jest morfologia M1 lub M2 komórek nowotworowych i obecność w nich monosomii chromosomu 5 lub 7 (19). Onkogenne działanie leków alkilujących wydaje się być zależne od dawki, natomiast sam schemat i częstość ich podawania zdaje się być nieistotny (26).
Wskazania do stosowania pochodnych epidofilotoksyn w ALL są obecnie znacznie okrojone. Wśród naszych pacjentów czworo było leczonych za pomocą tych związków. AML, rozwijająca się po ich zastosowaniu, charakteryzuje się zwykle morfologią M4/M5 lub APL i cechuje się obecnością w komórkach nowotworowych charakterystycznej aberracji chromosomowej w postaci rearanżacji genu MLL (w obrębie chromosomu 11q23) (27). Jej okres latencji jest znacznie krótszy niż białaczek indukowanych związkami alkilującymi i wynosi najczęściej nie więcej niż dwa-trzy lata od rozpoznania pierwotnego nowotworu (19). Białaczka taka zwykle nie jest poprzedzona wystąpieniem zespołu mielodysplastycznego. Efekt onkogenny pochodnych epidofilotoksyn nie zależy od skumulowanej dawki leku zastosowanej u pacjenta, wzrasta on natomiast wraz z częstością podawania tego preparatu (17).
Zaobserwowano, że wtórna AML po antracyklinach rozwija się po 1-2 latach od pierwszej diagnozy, ma nagły, ostry początek i morfologię M4/M5 według klasyfikacji FAB (19).
Rozważany jest także wpływ innych chemioterapeutyków podawanych jednocześnie z etopozydem lub tenipozydem na ryzyko wystąpienia AML. Wysunięto teorię, jakoby L-asparaginaza miała nasilać działanie etopozydu poprzez zmniejszenie ilości niektórych białek zaangażowanych w mechanizm obronny komórki przed jego genotoksycznym działaniem (19).
Naukowcy zastanawiają się także nad tym, czy zastosowanie G-CSF nie wzmacnia onkogennego działania epidofilotoksyn. Mobilizując komórki do podziału, mógłby zwiększać ich ekspozycję na działanie inhibitorów topoizomerazy II. Poza tym komórki, w których doszłoby do rearanżacji, byłyby przez czynnik wzrostu dodatkowo pobudzane do podziału. Niektóre analizy mogłyby sugerować prawdziwość tej teorii (21). Jej potwierdzenie wciąż wymaga jednak dalszych badań.
Istnieją również doniesienia o współdziałaniu w onkogenezie z pochodnymi epidofilotoksyn związków alkilująch i antymetabolitów (14).
Innymi czynnikami związanymi z większym ryzykiem rozwoju s-AML są: stosowana radioterapia oraz steroidoterapia, które mogą wpływać na rozwój SMN niezależnie lub w wyniku interakcji z cytostatykami.
Jeśli pierwotna białaczka była T komórkowa, wystąpienie s-AML jest bardziej prawdopodobne niż po rozroście limfocytów B. (19)
AML rozpoznana jako wtórny nowotwór cechuje się dużą dynamiką, wiąże się ze znacznie gorszym rokowaniem i jest zwykle oporna na leczenie. Pierwotna długotrwała terapia sprzyja powstaniu oporności na cytostatyki oraz indukuje powstanie niekorzystnych aberracji chromosomowych komórek szpikowych, co prowadzi do ich niekontrolowanej proliferacji.
W analizie Loning i wsp. (5) jedynie u jednego z 16 dzieci z s-AML zaobserwowano dłuższe przeżycie, a medina przeżycia wśród chorych wyniosła zaledwie 3 miesiące. Także w analizie przeprowadzonej na dzieciach leczonych z powodu wznowy ALL, Borgmann i wsp. (10) podają, że wszystkie dzieci, które rozwinęły wtórną chorobę rozrostową układu krwiotwórczego, zmarły w skutek jej przebiegu. Natomiast ogólną wyleczalność drugich nowotworów szacuje się na ok. 50% (6, 19).
W grupie opisywanych przez nas dzieci wystąpił jeden przypadek wtórnej AML.
Dotyczył pacjentki leczonej wg protokołu ALL IC 2002 dla grupy standardowego ryzyka. ALL rozpoznano u niej w wieku 3 lat. Druga białaczka rozwinęła się w rok i 8 miesięcy po rozpoznaniu pierwszego nowotworu, w trakcie leczenia podtrzymującego. Przebieg AML był nagły, ostry i spowodował zgon pacjentki w kilka dni od postawienia rozpoznania i rozpoczęcia leczenia wg protokołu AML-BFM 1998 Interimphase 2003. Morfologia komórek blastycznych odpowiadała M4/M5 wg klasyfikacji FAB. Nowotwór przypominał w swoim przebiegu białaczki spowodowane zastosowaniem pochodnych epidofilotoksyn lub antracyklin. Pochodnych epidofilotoksyn, zgodnie z wytycznymi ALL IC 2002 dla grupy SR, dziewczynka nie otrzymywała.
Inne SMN
Rak tarczycy może rozwinąć się po napromienianiu głowy, szyi, klatki piersiowej. Wzrost ryzyka rozwoju tego wtórnego nowotworu obserwowano, gdy stosowano promieniowanie w dawkach 20-29 Gy oraz kiedy pierwotny nowotwór rozpoznano przed ukończeniem 10. r.ż., co wskazuje na większą podatność gruczołu tarczowego u młodszych pacjentów (28). Wśród naszych pacjentów jeden rozwinął raka brodawkowatego tarczycy – najczęstszego SMN tarczycy. Obserwujemy u niego czynniki ryzyka rozwoju tego typu nowotworu. Już w wieku 3 lat przeszedł dwukrotne profilaktyczne napromienianie OUN przy leczeniu ALL i wznowy oraz TBI przed HSCT. Black i wsp. (23) zaznaczają, że czynniki genetyczne i chemioterapia także odgrywają rolę w powstawaniu drugich nowotworów gruczołu tarczowego.
Nowotwory skóry powstają prawdopodobnie na skutek osłabienia odpowiedzi immunologicznej wtórnie do napromieniania i chemioterapii w połączeniu z ekspozycją na słońce. Ryzyko ich rozwoju wzrasta z wiekiem. Wśród osób, u których wystąpiły jako wtórne nowotwory, 90% chorych przeszło radioterapię i u 90% zmiany pojawiły się w okolicy napromienianej (28). U jednej z naszych pacjentek leczonej wg protokołu BFM 95 dla ALL oraz radioterapią OUN w dawkach profilaktycznych powstał rak podstawnokomórkowy w okolicy przedusznej lewej po 5 latach od zakończenia leczenia białaczki.
Podsumowanie
Powstało wiele opracowań dotyczących SMN. Różnią się one między sobą protokołami terapeutycznymi, jakimi została objęta badana grupa pacjentów, długością okresu obserwacji, metodyką analiz. Nic więc dziwnego, że i otrzymywane wyniki nie są identyczne. Jednak opracowania te przyczyniają się do modyfikacji dotychczasowych schematów leczenia dzieci chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną nie tylko pod kątem efektywności, ale również mniejszej toksyczności.
W obecnej sytuacji ogromnie ważna rola przypada lekarzom pierwszego kontaktu. To do nich często należy wczesne rozpoznanie późnych powikłań u pacjentów po leczeniu ALL lub innego nowotworu w dzieciństwie. Niezastąpiony może okazać się dokładnie przeprowadzony wywiad w kierunku objawów mogących świadczyć, np. o rozroście w obrębie OUN czy o zaburzeniach funkcji gruczołu tarczowego. Należy zwrócić baczniejszą uwagę, jeżeli pacjent sygnalizuje bóle kostne, nasiloną męczliwość, jeśli cierpi na infekcję, która wydaje się nie reagować na leczenie. Ogromnie istotne jest dokładnie przeprowadzone badanie fizykalne z uwzględnieniem bardzo szczegółowych oględzin skóry, badania węzłów chłonnych, narządów jamy brzusznej oraz gruczołu piersiowego u kobiet. Ważne jest, aby pacjentów podejrzanych o kolejny nowotwór wcześniej objąć rekomendowanym screeningiem w celu ewentualnego wcześniejszego wdrożenia leczenia.
Piśmiennictwo
1. Heath JA, Ross JA: Epidemiogogy of Cancer in Children, 2010; Carrol WL Finlay JL, Cancer in Children and Adolescents, Jones and Bartlett Publishers, India, 3-12. 2. Neglia JP et al.: Second Malignant Neoplasms in Five-Year Survivors of Childhood Cancer: Childhood Cancer Survivor Study. JNCI J Natl Cancer Inst, 2001; 93 (8): 618-629. 3. Kowalczyk JR et al.: Second Malignant Neoplasms In Children: A Multicenter Study of the Polish Pediatric Leukemia/Lymphoma Group. Med Pediatr Oncol 2002; 38: 421-423. 4. Neglia JP et al.: Second neoplasms after acute lymphoblastic leukemia in childhood. N Engl J Med 1991; 325 (19): 1330-6. 5. Löning L et al.: Secondary neoplasms subsequent to Berlin-Frankfurt-Münster therapy of acute lymphoblastic leukemia in childhood: significantly lower risk without cranial radiotherapy. Blood 2000; 95 (9), 2770-2775. 6. Bhatia S et al.: Low incidence of second neoplasms among children diagnosed with acute lymphoblastic leukemia after 1983. Blood 2002; 99 (12): 4257-4264. 7. Jazbec J, Todorovski L, Jereb B: Classification tree analysis of second neoplasms in survivors of childhood cancer. BMC Cancer 2 February 2007. 8. Spector LG et al.: Epiedemiology and etiology, Pui CH, Childhood leukemias, Cambridge Press, New York 2006; 48-54. 9. Neglia JP et al.: New Primary Neoplasms of the Central Nervous System in Survivors of Childhood Cancer: a Report From the Childhood Cancer Survivor Study. JNCI J Natl Cancer Inst 2006; 98 (21): 1528-1537. 10. Borgmann A et al.: Secondary malignant neoplasms after intensive treatment of relapsed acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Eur J Cancer 2008; 44 (2): 257-68. 11. Farwell J, Flannery JT: Second primaries in children with central nervous system tumors. J Neurooncol 1984; 2 (4): 371-375. 12. Pui CH et al.: Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2010; 24 (2): 371-82. 13. Relling M et al.: High Incidence of Secondary Brain Tumours After Radiotherapy and Antimetabolites. Lancet 1999; 354: 34-39. 14. Schmiegelow K et al.: Methotrexate/6-mercaptopurine maintenance therapy influences the risk of a second malignant neoplasm after childhood acute lymphoblastic leukemia: results from the NOPHO ALL-92 study. Blood 113 (24): 6077-84. 15. Stanulla M et al.: Thiopurine methyltransferase genetics is not a major risk factor for secondary malignant neoplasms after treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia on Berlin-Frankfurt-Münster protocols. Blood 2009; 114 (7): 1314-8. 16. Kaatsch P et al.: Case-control study on the therapy of childhood cancer and the occurrence of second malignant neoplasms in Germany. Cancer Causes Control 20 (6): 965-80. 17. Pui CH et al.: Acute myeloid leukemia in children treated with epipodophyllotoxins for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1991; Dec 12, 325 (24): 1682-7. 18. Winick NJ et al.: Secondary acute myeloid leukemia in children with acute lymphoblastic leukemia treated with etoposide. J Clin Oncol 1993; 11 (2): 209-17. 19. Hijiya N et al.: Acute Leukemia as a Secondary Malignancy in Children and Adolescents: Current Findings and Issues. Cancer 2009; 115 (1): 23-35. 20. Pui CH et al.: L-asparaginase may potentiate the leukemogenic effect of the epipodophyllotoxins. Leukemia 1995; 9 (10): 1680-4. 21. Relling MV et al.: Granulocyte colony-stimulating factor and the risk of secondary myeloid malignancy after etoposide treatment. Blood 2003; 101 (10): 3862-7. 22. Halperin EC et al.: Pediatric Radiation Oncology. 23. Black P, Straaten A, Gutjahr P: Secondary thyroid carcinoma after treatment for childhood cancer. Med Pediatr Oncol 1998; 31 (2): 91-5. 24. Hijiya N et al.: Cumulative incidence of secondary neoplasms as a first event after childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 2007; 297 (11): 1207-15. 25. Maule M et al.: Risk of Second Malignant Neoplasms After Childhood Leukemia and Lymphoma: An International Study. JNCI J Natl Cancer Inst 2007; 99 (10): 790-800. 26. Davies SM: Therapy-related leukemia associated with alkylating agents. Med Pediatr Oncol 2001; 36: 536-540. 27. Larson RA et al.: Balanced translocations involving chromosome bands 11q23 and 21q22 in therapy-related leukemia. Blood 1992; 79: 1892-1893. 28. Dickerman JD: The late effects of childhood cancer therapy. Pediatrics.
otrzymano: 2010-11-22
zaakceptowano do druku: 2010-12-06

Adres do korespondencji:
*Katarzyna Pawelec
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii WUM
ul. Marszałkowska 24, 00-569 Warszawa
tel.: (22) 522-74-38
e-mail: katpawelec@poczta.onet.pl

Nowa Pediatria 4/2010
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria