Nowotwory jelita grubego stanowią w Polsce około 11% wszystkich nowotworów u mężczyzn i 9% u kobiet. Zajmują drugie miejsce wśród zachorowań u obu płci, a drugie i trzecie miejsce, odpowiednio u mężczyzn i kobiet, w strukturze umieralności z powodu chorób nowotworowych (1). Jednocześnie należą do nowotworów, którym w znacznej mierze można zapobiegać, poprzez odpowiednią dietę oraz unikanie innych czynników ryzyka, a dzięki badaniom przesiewowym możliwe jest wczesne rozpoznanie i w konsekwencji zmniejszenie umieralności (2-4). Około 70% zachorowań występuje u osób starszych, powyżej 65. roku życia (1, 5). Nowotwory okrężnicy w krajach rozwiniętych występują dwukrotnie częściej niż nowotwory odbytnicy (5).

Większość nowotworów jelita grubego stanowią tzw. nowotwory sporadyczne, w etiologii tylko około 5-10% raków mają udział czynniki dziedziczne. Większa zapadalność na nowotwory jelita grubego wiąże się z niektórymi zespołami uwarunkowanymi genetycznie np. zespołem Lyncha (HNPCC – hereditary non-polyposis colorectal cancer), zespołem gruczolakowatej polipowatości rodzinnej (FAP – familial adenomatous polyposis) i zespołem Peutza i Jeghersa (6). Wśród czynników środowiskowych największe znaczenie ma dieta uboga w błonnik (warzywa i owoce), witaminy i wapń, natomiast zawierająca dużo krwistego mięsa i tłuszczy zwierzęcych (2). Do innych czynników zwiększających ryzyko zachorowania należy palenie tytoniu i zespół metaboliczny (u mężczyzn) (5, 7). Hormonoterapia zastępcza preparatami złożonymi, zawierającymi estrogen i progesteron oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSLP) mają działanie protekcyjne (8, 9). NSLP zmniejszają częstość nawrotów sporadycznych polipów gruczołowych, nie wpływają natomiast na ryzyko powstania przemiany złośliwej polipów u chorych z FAP (9). Do chorób znacząco zwiększających ryzyko zachorowania należą: wrzodziejące zapalenie jelita grubego (proporcjonalnie do czasu trwania choroby) i choroba Leśniewskiego-Cohna, oraz wcześniejsze zachorowanie na raka jelita (10, 11).

Zmniejszenie umieralności z powodu raka jelita grubego wykazano w populacji objętej programem badań przesiewowych. Zalecany jest skryning dwuetapowy w populacji od 50. do 74. roku życia: test na krew utajoną w stolcu, uzupełniony o kolonoskopię u osób z wynikiem dodatnim (4). Badania powinny być prowadzone w odstępach 1-2-letnich w ramach populacyjnych programów przesiewowych.

Rokowanie u chorych w stadium operacyjnym zależy w pierwszym rzędzie od stopnia zaawansowania choroby. Pięcioletnie przeżycia u chorych w stopniu I wynoszą 85-95%, w stopniu II: 60-80%, w stopniu III: 30-60%. (12). Do dodatkowych czynników rokowniczych należy stopień zróżnicowania histologicznego, naciekanie naczyń krwionośnych i limfatycznych, liczba usuniętych i liczba zajętych węzłów chłonnych, dodatnie lub wąskie (< 1 mm) marginesy chirurgiczne, lokalizacja guza (nowotwory w dolnym odcinku odbytnicy rokują gorzej niż umiejscowione wyżej), szerzenie guza wzdłuż włókien nerwowych, perforacja guza lub niedrożność przewodu pokarmowego (13). Znaczenie rokownicze wydaje się mieć także sposób naciekania guza (rozprężający i naciekający) oraz tzw. „pączkowanie guza” (tumour budding) widoczne w jego inwazyjnych granicach, w postaci pojedynczych komórek nowotworu albo skupisk zawierających nie więcej niż 4 komórki. Wymienione wskaźniki patomorfologiczne mają ograniczoną wartość, dlatego priorytetowym zagadnieniem stało się ustalenie prognostycznych wskaźników molekularnych.

Do potencjalnych biomarkerów tej kategorii zalicza się między innymi: niestabilność mikrosatelitarną (MSI), niestabilność chromosomalną, fenotyp metylatora wysp, utratę heterozygotyczności w chromosomie 18q lub brak białka DCC, stan genu p53, KRAS, BRAF, PTEN, EGFR, wskaźniki proliferacji, aneuploidię. Wartość większości wymienionych wskaźników molekularnych jest niepewna. Pomimo sprzecznych doniesień i braku dowodów z dużych prób klinicznych, autorzy zaleceń Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO) wskazują na potrzebę oceny MSI, zwłaszcza u chorych, u których planowane jest leczenie uzupełniające fluoropirymidynami w monoterapii, ponieważ MSI jest wskaźnikiem dobrego rokowania, chorzy z tą cechą nie odnoszą korzyści z leczenia 5-fluorouracylem (16).

Obiecującą metodą w ocenie rokowania i przewidywania odpowiedzi na leczenie są badania mikromacierzy. W kilku niewielkich próbach wykazano ich wartość u chorych na raka odbytnicy w prognozowaniu pCR po chemioradioterapii, a u chorych na raka okrężnicy w ustaleniu rokowania, z większą dokładnością niż TNM. Ocena ryzyka nawrotu jest najbardziej przydatna u chorych w stopniu II, jako kryterium doboru do leczenia uzupełniającego. Przykładowo, częstość nawrotów po 3 latach w grupach wydzielonych na podstawie profilu 12 genów u chorych w stopniu II leczonych w ramach badania QUASAR wynosiła: 12% vs 18% vs 22%, odpowiednio w grupie niskiego, pośredniego i wysokiego ryzyka (17). Ten profil genowy wraz z cechą T i stanem MSI okazał się bardziej precyzyjnym narzędziem oceny rokowania niż klasyczne czynniki patomorfologiczne. Wartość profili genowych wymaga jednak walidacji w dużych grupach chorych.

Prognostycznym wskaźnikiem biochemicznym jest stężenie antygenu karcynoembrionalnego (CEA) w okresie okołooperacyjnym. CEA przekraczające 5 mg/ml wskazuje na gorsze rokowanie, chociaż jego podwyższone miano nie jest wskazaniem do leczenia uzupełniającego (18).

Czynnikiem determinującym rokowanie jest jakość leczenia chirurgicznego (doświadczenie chirurga) oraz dostęp do leczenia skojarzonego, co ma szczególne znaczenie w przypadku raka odbytnicy. W badaniu Medical Research Council (MRC) CR07 (n = 1350), częstość nawrotów miejscowych u chorych po prawidłowo przeprowadzonych zabiegach chirurgicznych poddanych przedoperacyjnej radioterapii była dziewięciokrotnie większa (1% vs 9%) w grupie, w której jakość chirurgii była niedostateczna (19). Jakość leczenia chirurgicznego jest przedmiotem oceny patologicznej. W nowotworach odbytnicy znaczenie prognostyczne ma całkowitą odpowiedź patologiczną u chorych leczonych radioterapią lub radiochemioterapią przedoperacyjną oraz stan marginesów obwodowych (20, 21).

Do czynników prognostycznych związanych z chorym należy stan sprawności, choroby współistniejące, przede wszystkim cukrzyca. Najbardziej znaczącym czynnikiem rokowniczym u chorych na zaawansowanego raka jelita grubego jest stopień sprawności.

Jedynym molekularnym wskaźnikiem predykcyjnym o potwierdzonej wartości jest stan genu KRAS. Jego mutacja, występująca u około 40% chorych na raka jelita grubego, świadczy o braku wrażliwości na leczenie przeciwciałami monoklonalnymi antagonizującymi receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor – EGFR) (22). Obecne wskazania rejestracyjne wymagają potwierdzenia prawidłowej postaci genu WT KRAS (ang. wild type), przed planowanym leczeniem panitumumabem oraz cetuksymabem. Do innych wskaźników molekularnych o potencjalnej wartości predykcyjnej dla leczenia przeciwciałami anty-EGFR należą: PTEN, (PTEN – phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten), kinaza fosfatydyloinozytolu (PIK3) NRAS, BRAF (23, 24).

Klinicznym wskaźnikiem predykcyjnym korzyści z leczenia przeciwciałami anty-EGFR są toksyczności skórne, których nasilenie koreluje z częstością odpowiedzi oraz wydłużeniem czasu przeżycia chorych. Jego słabością jest trudność obiektywnej oceny zmian skórnych, optymalny czas jej przeprowadzenia oraz brak możliwości prognozowania nasilenia powikłań skórnych przed leczeniem. Nieobecność powikłań skórnych nie zawsze świadczy o niepowodzeniu leczenia. Około 20-25% chorych bez zmian skórnych lub z wysypką o niewielkim nasileniu (w stopniu 1) odnosi z niego korzyści (25).

Próbą usystematyzowania wartości czynników prognostycznych i predykcyjnych są na przykład zalecenia Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO – Americam Society of Clinical Oncology) oraz klasyfikacja proponowana przez College of American Pathologist (tab. 1).

*Na podstawie „The pathogist message”, strona internetowa College of American Pathologist: www.cap.org (17.02.2009)

**Na podstawie opinii ASCO (ASCO Provisional Clinical Opinion), strona www.asco.org/pco/kras.

Skróty: CEA – antygen karcynoembrionalny, TS – syntaza tymidyny, DPD – dehydrogenaza dihydropirymidyny, TP – fosforylaza tymidyny, MSI/hMSH2 – geny naprawy DNA związane z niestabilnością mikrosatelitarną, 18q^–/DCC – utrata heterozygotyczności w chromosomie 18q.