漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 1/2011, s. 57-63
*Krzysztof Bielecki
Zaka偶enie Clostridium difficile jako czynnik ryzyka w chirurgii
Clostridium difficile infection as a risk factor in surgery
Klinika Chirurgii Og贸lnej i Przewodu Pokarmowego Centrum Medycznego Kszta艂cenia Podyplomowego
w Warszawie
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Wies艂aw Tarnowski, prof. CMKP
Streszczenie
W pracy zosta艂a om贸wiona etiologia, patogeneza, objawy kliniczne i leczenie zaka偶enia Clostridium difficile. Zwr贸cono uwag臋 na wzrastaj膮c膮 cz臋sto艣膰 wyst臋powania zaka偶enia C. difficile zwi膮zan膮 z nadmiernym i niekontrolowanym stosowaniem antybiotyk贸w. W pracy przedstawiono klasyczne sposoby leczenia oraz nowe, alternatywne metody leczenia zaka偶enia. Clostridium difficile associated-diseases stanowi膮 du偶e ryzyko szczeg贸lnie u chorych chirurgicznych.
Summary
Ethiology, pathogenesis, clinical symptoms and treatment of Clostridium difficile infection are presented. The increasing incidence of Clostridium difficcile infection due to an excessive and uncontrolled use of antibiotics is emphasized. In the paper well-known and novel,alternative methods of C. difficile infection treatment are presented. Patients who undergo surgical procedures are especially high risk of Clostridium difficile associated diseases.
Biegunki szpitalne stanowi膮 du偶y problem kliniczny. Oko艂o 3-29% chorych otrzymuj膮cych antybiotyki ma biegunk臋. W pierwszych 25 latach ery antybiotykowej za przyczyn臋 biegunki poantybiotykowej uznawano zaka偶enie gronkowcem z艂ocistym (Staphylococcus aureus). W 1935 roku Hall i O’Tod opisali beztlenow膮 laseczk臋 i nazwali j膮 Bacillus difficilis (laseczka trudnorosn膮ca). Obecnie uwa偶a si臋, 偶e g艂贸wnym czynnikiem etiologicznym biegunek jest ta gram-dodatnia bezwzgl臋dnie beztlenowa laseczka. W biegunce klindamycynozale偶nej co pi膮ty chory mo偶e mie膰 zaka偶enie Clostridium difficile (ryzyko zaka偶enia ok. 21%). W warunkach do艣wiadczalnych i klinicznych u ludzi wykazano, 偶e C. difficile powoduje zapalenie okr臋偶nicy i powstawanie b艂on rzekomych. W roku 1978 wykazano obecno艣膰 C. difficile jako etiologicznego patogenu w biegunkach poantybiotykowych (1).
Z punktu widzenia mikrobiologicznego histori臋 ludzko艣ci mo偶na podzieli膰 na dwie ery:
1. era przedantybiotykowa do lat 40. XX wieku – rozpoznawano pojedyncze przypadki ci臋偶kich biegunek, kt贸re teraz mo偶na zakwalifikowa膰 jako zaka偶enie C. difficile,
2. era antybiotykowa – charakteryzuj膮ca si臋 m.in.wzrastaj膮c膮 cz臋sto艣ci膮 zaka偶e艅 C. difficile. W ostatnim dziesi臋cioleciu liczba nowych zachorowa艅 zwi臋kszy艂a si臋 50-krotnie w stosunku do poprzedniego okresu.
Zaka偶enie Clostridium difficile jest odpowiedzialne za 10-25% przypadk贸w poantybiotykowych biegunek, za 50-75% przypadk贸w poantybiotykowych zapale艅 okr臋偶nicy i za 90-100% przypadk贸w poantybiotykowego rzekomob艂oniastego zapalenia okr臋偶nicy. Patogen ten wyst臋puje we florze jelitowej u 2% zdrowych osobnik贸w i zwi臋ksza si臋 z wiekiem do 14% (2). Od roku 2000 nowy, bardzo wirulentny szczep C. difficile tzw NAP1/BI/027 jest odpowiedzialny za wi臋kszo艣膰 zaka偶e艅. W 2005 roku szczep ten wykryto tak偶e i w Polsce).
Wyodr臋bniono 3 zasadnicze czynniki ryzyka wyst膮pienia biegunki w nast臋pstwie zaka偶enia C.difficile:
1. wszechobecna i niekontrolowana antybiotykoterapia,
2. coraz bardziej zaawansowany wiek chorych,
3. pobyt w szpitalu (zaka偶enie szpitalne).
Clostridium difficile associated disease (CDAD) jest angloj臋zycznym akronimem, kt贸ry obejmuje poantybiotykow膮 biegunk臋 i rzekomob艂oniaste zapalenie okr臋偶nicy. Stany te jako schorzenia s膮 znane od ponad 30 lat i s膮 ju偶 dobrze zdefiniowane g艂贸wnie jako jatrogenne powik艂ania po stosowaniu antybiotyk贸w (5). CDAD mo偶e wyst臋powa膰 w r贸偶nych postaciach od 艂agodnej, niepowik艂anej biegunki poprzez seps臋, a偶 do zgonu w艂膮cznie. Przenoszenie zaka偶enia odbywa si臋 drog膮 ka艂owo-ustn膮 (ang. fecal-oral route), g艂贸wnie poprzez r臋ce pacjent贸w i pracownik贸w ochrony zdrowia. C. difficile dostaje si臋 do przewodu pokarmowego w postaci wegetatywnej lub w postaci zarodnik贸w, opornych na kwa艣nie 艣rodowisko 偶o艂膮dka. W jelicie cienkim zarodniki przekszta艂caj膮 si臋 w form臋 wegetatywn膮. W jelicie grubym C. difficile namna偶a si臋 je艣li prawid艂owa flora jelitowa ulega zaburzeniu pod wp艂ywem leczenia antybiotykami.
CDAD wed艂ug danych US Center for Disease Control and Prevention wyst臋puje od 31 na 100 000 (w roku 1996) do 61 na 100 000 (w 2003 roku) hospitalizowanych pacjent贸w (6). Od 1990 roku cz臋sto艣膰 zaka偶e艅 C. difficile wzros艂a ponad 50-krotnie. Og贸lna 艣miertelno艣膰 z powodu CDAD wynosi od 6-30%. Okres inkubacji choroby od momentu zaka偶enia do wyst膮pienia objaw贸w nie jest ostatecznie zdefiniowany. Niekiedy objawy zaka偶enia wyst臋puj膮 ju偶 w trakcie stosowania antybiotyk贸w a niekiedy choroba objawia si臋 w wiele tygodni po zako艅czeniu stosowania antybiotyk贸w.
C. difficile wytwarza trzy toksyny:
1. toksyn臋 A – enterotoksyn臋 (TcdA)
2. toksyn臋 B – cytotoksyn臋 (TcdB)
3. toksyn臋 binarn膮 (CDT) – nie jest poznana jej rola w chorobowo艣ci zwi膮zanej z zaka偶eniem C. difficile.
Toksyny s膮 odpowiedzialne za zapalenie jelit, wzmo偶on膮 produkcj臋 艣luzu i p艂ynu jelitowego oraz uszkodzenie b艂ony 艣luzowej jelita, co prowadzi do nasilonej biegunki i zapalenia okr臋偶nicy. Toksyna A przyci膮ga neutrofile, monocyty i zwi臋ksza wydzielanie p艂ynu zapalnego, za艣 toksyna B uszkadza kom贸rki nab艂onka jelitowego co prowadzi do powstawania b艂on rzekomych i wodnistej,nasilonej biegunki. Za ostatnio wyst臋puj膮ce epidemie zaka偶enia C. difficile odpowiada szczep NAP 1/BI/027, kt贸ry wytwarza 16 razy wi臋cej toksyny A i 23 razy wi臋cej toksyny B w por贸wnaniu do poprzednio wyst臋puj膮cych szczep贸w (6).
Toksyny znajduj膮 si臋 w kale u 10-25% pacjent贸w z biegunk膮 poantybiotykow膮 i u ponad 95% chorych z rzekomob艂oniastym zapaleniem okr臋偶nicy.
Toksyny A i B (glukotransferazy) inaktywuj膮 bia艂ka z nadrodziny Rho, niszcz膮c cytoszkielet kom贸rki i indukuj膮 apoptoz臋 kom贸rek eukariotycznych.
Obserwuje si臋 szerokie nosicielstwo C. difficile w 艣ro- dowisku i w przewodzie pokarmowym zwierz膮t.
Nosicielstwo C. difficile u ludzi w Europie i USA wynosi 2-3% a w Japonii 4,2-17,5%. Obserwuje si臋 wysokie nosicielstwo u noworodk贸w do 2. r.偶., kt贸re wynosi 13-70% (4).
Chorobowo艣膰 C. difficile zale偶y od toksyny A i toksyny B. C. difficile niszczy poprzez dzia艂anie toksyn barier臋 nab艂onka jelitowego, kt贸rego kom贸rki staj膮 si臋 dost臋pne dla licznych bakterii bytuj膮cych w 艣wietle przewodu pokarmowego.
Czynnikami ryzyka rozwoju CDAD jest szpitalna antybiotykoterapia szeroko spektralnymi antybiotykami oraz takie czynniki jak zaawansowany wiek chorego (powy偶ej 75. r.偶.), d艂ugi okres hospitalizacji, choroby a szczeg贸lnie operacje lub procedury endoskopowe w obr臋bie przewodu pokarmowego, obecno艣膰 zg艂臋bnika nosowo-偶o艂膮dkowego, leczenie przeciwwrzodowe, inhibitorami pompy protonowej lub antagonistami receptor贸w histaminowych, chemioterapia, immunosupresja, przeszczepy, a zw艂aszcza przeszczepy serca, kobiety w okresie po艂ogu, kontakt z chorym zaka偶onym (8).
Wszystkie antybiotyki na czele z klindamycyn膮 i beta-laktamami (ampicilina, amoksycyklina, cefalosporyny), flurochinolonami, z wyj膮tkiem aminoglikozyd贸w, stanowi膮 ryzyko wyst膮pienia CDAD. Flurochinolony czterokrotnie zwi臋kszaj膮 ryzyko zaka偶enia C. diffcile. Tygecyklina i tazocin (piperacilina + tazobactam) redukuj膮 liczb臋 bacteroides species w jelicie ale nie zwi臋kszaj膮 ryzyka zaka偶enia C. difficile (4, 5). Choroba nowotworowa conajmniej trzykrotnie zwi臋ksza ryzyko zaka偶enia C. diffcile.
Zaka偶enie C. difficile w warunkach pozaszpitalnych stanowi obecnie ok. 10-25 zachorowa艅 na 100 000 i stale ta cz臋sto艣膰 wzrasta. Takie choroby jak choroba wrzodowa (zw艂aszcza po eradykacji H. pylori), zarzucanie 偶o艂膮dkowo-prze艂ykowe, niewydolno艣膰 nerek, cukrzyca, choroba uchy艂kowa jelita grubego, ch艂oniaki, przewlek艂e stosowanie niesterydowych lek贸w przeciwzapalnych, nieswoiste zapalenia jelit zwi臋kszaj膮 tak偶e ryzyko zaka偶enia C. diffcile. Obecnie obserwuje si臋 wzrost zachorowa艅 w grupie dzieci i m艂odzie偶y. Kiedy艣 te grupy by艂y grupami niskiego ryzyka zachorowania na zaka偶enie C. diffcile. Obserwuje si臋 znacz膮cy wzrost zaka偶e艅 C. difficile u chorych, u kt贸rych stosuje sie inhibitory pompy protonowej (IPP) (9). IPP zwi臋kszaj膮 trzykrotnie ryzyko zaka偶enia C. diffcile (10).
Kliniczne spektrum objaw贸w schorze艅 wywo艂anych przez C. difficile zale偶y od nast臋puj膮cych czynnik贸w:
1. stanu og贸lnego pacjenta;
2. ci臋偶ko艣ci choroby podstawowej;
3. wieku chorego;
4. poziomu wirulencji szczepu C. difficile.
W patogenezie CDAD istotn膮 rol臋 odgrywaj膮 nast臋puj膮ce czynniki:
1. uszkodzenie fizjologicznej flory jelitowej przez antybiotyki;
2. ekspozycja na zaka偶enie C. difficile;
3. czynniki zwi膮zane z gospodarzem jak wiek, choroba podstawowa, os艂abienie czynno艣ci uk艂adu odporno艣ciowego.
Najcz臋stsze postacie kliniczne CDAD to:
1. biegunki poantybiotykowe;
2. zapalenie okr臋偶nicy bez b艂on rzekomych;
3. rzekomob艂oniaste zapalenie okr臋偶nicy.
Rozpoznanie choroby ustala sie na podstawie nast臋pujacych kryteri贸w:
1. Charakterystyczny zesp贸艂 objaw贸w klinicznych: kurczowe b贸le brzucha, gor膮czka, objawy niedro偶no艣ci jelit lub objawy zapalenia otrzewnej, narastaj膮ca leukocytoza (powy偶ej 25 000/mm3), pogarszaj膮cy si臋 stan og贸lny chorych.
2. Biegunka (powy偶ej 5 lu藕nych stolc贸w/dob臋), objawy zespo艂u toksycznego rozszerzenia okr臋偶nicy (toxic megacolon).
3. Pojawienie si臋 wy偶ej wymienionych objaw贸w pod- czas stosowania antybiotyk贸w lub do 8 tygodni po ich odstawieniu.
4. W kolonoskopii widoczne s膮 b艂ony rzekome w okr臋偶nicy, najcz臋艣ciej w jej lewej po艂owie.
5. Obraz histologiczny wycink贸w b艂ony 艣luzowej okr臋偶nicy (pobranych podczas kolonoskopii) charakterystyczny dla zapalenia okr臋偶nicy i zaka偶enia C. difficile.
6. Wykrycie w pr贸bkach ka艂u toksynotw贸rczych szczep贸w C. difficile lub toksyny A i B. W pr贸bkach stolca stwierdza sie du偶膮 liczb臋 leukocyt贸w (11).
Jakie s膮 korzy艣ci i niekorzystne aspekty dost臋pnych metod diagnostycznych?
1. Endoskopia – mo偶na j膮 wykona膰 w ci膮gu 2 godzin, ma czu艂o艣膰 ok. 50%, pozwala rozpozna膰 rzekomob艂oniaste zapalenie okr臋偶nicy. W czasie badania nale偶y zachowa膰 szczeg贸ln膮 ostro偶no艣膰 ze wzgl臋du na ryzyko przedziurawienia okr臋偶nicy.
2. Posiew ka艂u na beztlenowce – trwa ok. 72 godz., czu艂o艣膰 90-100%.
3. Testy enzymatyczne ELISA wykrywaj膮ce obecno艣膰 toksyny A i B w kale chorego – mo偶na wykona膰 je w ci膮gu 2 godzin, czu艂o艣膰 80-95%, 艂atwo艣膰 wyko-nania.
4. Immunochromatograficzne badanie obecno艣ci toksyny A – czas wykonania, 1 godzina, test jest 艂atwy i szybki, nie wykrywa kompleksu toksyn A i B, nie wykrywa bakterii C. difficile.
Objawy kliniczne CDAD
Objawy s膮 zr贸偶nicowane, od 艂agodnej biegunki do zagra偶aj膮cego, 偶yciu rzekomob艂oniastego zapalenia okr臋偶nicy. Choroba zaczyna sie nudno艣ciami, kurczowymi b贸lami brzucha, biegunk膮 (stolce wodnis-te, 艣luzowe, zielone o charakterystycznym zapachu).Post臋puje odwodnienie, narasta temperatura cia艂a i tachykardia, narasta leukocytoza w krwi obwodowej (zwykle powy偶ej 25 000/mm3), u ok. 40% chorych pojawia sie krew w stolcu. W badaniu FSS stwierdza si臋 rzekome b艂ony i 偶贸艂te tarczki na b艂onie 艣luzowej okr臋偶nicy. B艂ony rzekome rzadko s膮 widoczne w bli偶szej cz臋艣ci okr臋偶nicy. Objawami wskazuj膮cymi na ci臋偶ko艣膰 zaka偶enia C. difficile jest zesp贸艂 objaw贸w toxic megacolon, narastaj膮ca niedro偶no艣膰 pora偶enna jelit, wysoka leukocytoza, ci臋偶ka hipoalbuminemia, konieczno艣膰 kolektomii,wstrz膮s septyczny, kt贸re cz臋sto prowadz膮 do 艣mierci chorego. Powik艂ania te wyst臋puj膮 cz臋艣ciej u pacjent贸w w podesz艂ym wieku a czynnikami wywo艂uj膮cym s膮 fluorochinolony lub cefalosporyny. Wymienione objawy s膮 charakterystyczne dla postaci piorunuj膮cej zaka偶enia, kt贸ra wyst臋puje w oko艂o 8% przypadk贸w i jest obci膮偶ona 艣miertelno艣ci膮 ponad 30%.
Zaka偶enie C. difficile prawie zawsze dotyczy jelita grubego, chocia偶 s膮 opisywane przypadki zaka偶enia w obr臋bie jelita kr臋tego u chorych po kolektomii.
Zaka偶enie C. difficile zalicza si臋 do tzw protein-losing enteropathy, co powoduje znacz膮cy spadek poziomu albumin w organizmie i uog贸lnione obrz臋ki.
Nawrotem choroby CDAD nazywamy pojawienie si臋 zespo艂u objaw贸w chorobowych w okresie do 8 miesi臋cy od pierwszego epizodu choroby. Nawroty zdarzaj膮 si臋 w ok. 20% chorych leczonych metronidazolem lub wankomycyn膮. Objawy zwykle nawracaj膮 w ci膮gu 1-8 tygodni od zaprzestania leczenia (2).
Leczenie
1. Samo natychmiastowe odstawienie pierwotnego antybiotyku w ciagu 48-72 godzin poprawia stan og贸lny u 15-23% chorych. Nale偶y natychmiast i intensywne nawodni膰 chorego i wyr贸wna膰 niedobory elektrolitowe. Nie wolno podawa膰 lek贸w hamuj膮cych perystaltyk臋 (loperamid) lub lek贸w narkotycznych zatrzymuj膮cych biegunk臋.
2. Leczenie przeciwbakteryjne:
Wankomycyna przez wiele o艣rodk贸w uznawana jest za lek z wyboru w leczeniu zaka偶e艅 C. difficile. Lek podaje si臋 doustnie lub doodbytniczo w dawce 125 lub 500 mg, cztery razy w ci膮gu doby przez 10 dni. Wankomycyn臋 zaleca si臋 w ci臋偶kich postaciach choroby. Niekorzystnymi cechami wankomycyny s膮: wysoki koszt, cz臋ste nawroty choroby, zwi臋kszone ryzyko rozwoju wankomycynoopornych pa艂eczek jelitowych (Enterococcus faecalis).
Metronidazol podany doustnie w dawce 250-500 mg, cztery razy w ci膮gu doby przez 10 dni (12). Korzystn膮 odpowied藕 lecznicz膮 obserwuje si臋 u ok. 50% chorych. W oko艂o 20-30% chorych obserwuje si臋 nawroty zaka偶enia po leczeniu metronidazolem.
Metanalizy bada艅 prospektywnych i randomizowanych por贸wnuj膮ce skuteczno艣膰 terapii metronidazolem i wankomycyn膮 nie wykaza艂y przewagi w aspekcie skuteczno艣ci i tolerancji kt贸regokolwiek z tych lek贸w (13, 4). Niestety w ostatnich latach obserwuje si臋 spadaj膮c膮 skuteczno艣膰 metronidazolu w leczeniu zaka偶e艅 C. difficile st膮d uzasadnione s膮 poszukiwania innych metod leczenia (14).
W Europie do leczenia zaka偶enia C. difficile rekomendowana jest tak偶e teikoplanina (2 x dziennie 100 mg, doustnie, przez 10 dni) i pochodne kwasu fusydowego. Obni偶aj膮ca si臋 skuteczno艣膰 metronidazolu w leczeniu CDAD spowodowa艂a coraz cz臋stsze stosowanie pochodnych kwasu fusydowego jako alternatywnego leczenia. Kwas fusydowy podaje si臋 w dawce 250 mg trzy razy dziennie, doustnie przez 7 dni. Wykazano, por贸wnywaln膮 do metronidazolu skuteczno艣膰 lecznicz膮 kwasu fusydowego w leczeniu pierwszych epizod贸w zaka偶enia C. difficile (15). Z bada艅 wynika, 偶e stosowanie kwasu fusydowego w monoterapii CDAD mo偶e odpowiada膰 za gwa艂town膮 selekcj臋 odpornych na kwas fusydowy szczep贸w C. difficile (16). Podawanie teikoplaniny (antybiotyk glykopeptydowy) 200 mg/dob臋, by艂o podobnie skuteczne w leczeniu CDAD jak 2000 mg wankomycyny (17).
– W zwi膮zku z wyst臋puj膮c膮 oporno艣ci膮 C. difficile na metronidazol (w ok. 6,3% przyp.) i na wankomycyn臋 (w ok. 3,1% przyp) (18, 19) z nowszych lek贸w rekomendowane s膮:
? nitazoxanid (nitrothiazolid) aktywny w stosunku do bakterii bezwzgl臋dnie beztlenowych (dawka dobowa 2 x 500 mg przez 10 dni). Nitazoxamid jest nitrothiazolidem, kt贸ry skutecznie zwalcza zaka偶enia paso偶ytnicze jelit, takie jak cryptosporidiosis i giardiasis przez blokowanie metabolizmu beztlenowego w eukariocytach, ale tak偶e hamuje rozw贸j C. difficile. Wykazano, 偶e nitazoxanid jest co najmniej tak skuteczny jak metronidazol w leczeniu zaka偶e艅 wywo艂anych przez C. difficile (20);
? ramoplanina (nowy lipoglikodepsipeptyd) zalecany tak偶e do leczenia zaka偶e艅 VRE (vancomycino-resistant enteroccocus) (19);
? rifaximin i inne preparaty wchodz膮ce w sk艂ad grupy rifamycyny hamuj膮 syntez臋 bia艂ka w bakteriach poprzez wi膮zanie si臋 z RpoB, podjednostk膮 beta-polymerazy RNA (21, 22). Rifaximin – niewch艂anialny w przewodzie pokarmowym antybiotyk w dawce 1200 mg/dob臋 podawany przez 14 dni, a nastepnie w dawce 600 mg/dobe przez kolejne 14 dni by艂 skuteczny w leczeniu CDAD i w zapobieganiu nawrotom zaka偶enia (23).
3. Post臋powanie w powik艂anych przypadkach:
– niemo偶no艣膰 stosowania lek贸w doustnie: zaleca si臋 metronidazol do偶ylnie (500 mg x 4 dziennie) i wankomycyn臋 (500 mg x 4 dziennie) doodbytniczo lub poprzez zg艂臋bnik nosowo-偶o艂膮dkowy;
– w ci臋偶kich postaciach choroby, je艣li metronidazol i wankomycyna okazuj膮 si臋 ma艂o skuteczne, zaleca si臋 podawanie do偶ylne tygecycliny w dawce nasycaj膮cej 100 mg, a nast臋pnie 2 x dziennie po 50 mg przez okres 7-24 dni (24);
– w ci臋偶kich i opornych na leczenie farmakologiczne postaciach choroby nale偶y wcze艣nie rozwa偶y膰 leczenie operacyjne (kolektomia z ileostomi膮), szczeg贸lnie je艣li leukocytoza przekracza 20 000/mm3, s膮 objawy niewydolno艣ci nerek, wstrz膮su septycznego lub niewydolno艣ci wielonarz膮dowej. Wskazaniami do kolektomii s膮: objawy rozlanego zapalenia otrzewnej, podejrzenie przedziurawienia jelita, przed艂u偶aj膮ca si臋 sepsa. Kolektomi臋 nale偶y rozwa偶y膰 wcze艣niej u chorych w podesz艂ym wieku i z upo艣ledzon膮 odporno艣ci膮 (7). Kolektomi臋 powinno si臋 wykona膰 zanim mleczany w surowicy krwi przekrocz膮 warto艣膰 5 mmoli/l. Nie nale偶y d艂ugo waha膰 si臋 z wykonaniem kolektomii w my艣l zasady J. Golighera: „Save the life not the colon” (Ratuj chorego, a nie okr臋偶nic臋).
Inne alternatywne metody leczenia:
1. Zaleca si臋 doustne podawanie pa艂eczek kwasu mlekowego, saccharomyces boulardii (250 mg 2 x dziennie przez 4-6 tygodni).
2. Probiotyki jak Lactobacillus rhamnosus, Saccharomyces boulardii podawane razem z wankomycyn膮 zmniejszaj膮 cz臋sto艣膰 nawrot贸w zaka偶enia C. diffcile z 50 do 16% (25).
3. Tolevamer (jest to rozpuszczalny, anionowy polimer o ci臋偶arze molekularnym powy偶ej 400 kDa) wi膮偶e niekowalentnie toksyny A i B C. diffcile). Lek podawany doustnie w dawce 3 g/dob臋 eliminuje biegunki u 67% chorych a w dawce 6 g/dob臋 odpowiednio u 83% chorych (26).
4. Wymienne 偶ywice anionowe jak cholestyramina podawana doustnie (4,0 gramy x 3 dziennie).
5. 30-50 gram贸w stolca pobranego od zdrowego osobnika rozcie艅czonego w roztworze fizjologicznym soli kuchennej powa膰 doodbytniczo lub przez zg艂臋bnik nosowo-偶o艂膮dkowy.
6. Do偶ylne podanie immunoglobuliny w dawce 400 mg/kg wagi cia艂a. Dawka taka mo偶e by膰 powt贸rzona po 3 tygodniach (2). Nie powinno podawa膰 si臋 razem wankomycyny z lactobacillus (wankomycyna zabija pa艂eczki kwasu mlekowego) lub wankomycyny z cholestyramin膮 (cholestyramina wi膮偶e wankomycyn臋) (5).
7. W leczeniu nawracaj膮cych zaka偶e艅 C. difficile podj臋to pr贸by stosowania czynnego uodparniania chorych poprzez podawanie szczepionki zawieraj膮cej toksyn A i B. Po szczepieniu wykazano wzrost poziomu przeciwcia艂 IgG antitoxins A i B. Wyniki prac wykaza艂y skuteczno艣膰 szczepienia przeciwko C.difficile i jego toksynom, ale wymaga to sprawdzenia w du偶ych, kontrolowanych i randomizowanych pr贸bach klinicznych (27).
Nadz贸r nad rozprzestrzenianiem si臋 choroby C. difficile (Infection control) polega m.in. na:
– umieszczeniu chorego w jednoosobowym pokoju z 艂azienk膮,
– ograniczeniu kontakt贸w chorego z cz艂onkami rodziny i odwiedzaj膮cymi,
– codziennej dezynfekcji pomieszczenia, pod艂ogi itp. roztworem podchlorynu wapnia w rozcie艅czeniu 1:10,
– unikaniu stosowania elektronicznego, wsp贸lnego dla wielu chorych termometru doodbytniczego; zaleca膰 stosowanie termometr贸w jednorazowych,
– u偶ywaniu do mycia r膮k i wody, a nie 艣rodkow antyseptycznych na bazie alkoholu, poniewa偶 zarodniki C. difficile prze偶ywaj膮 obecno艣膰 alkoholu.
Pr贸by zapobiegania zaka偶eniu C. difficile poprzez profilaktyczne stosowanie metronidazolu lub wankomycyny nie s膮 zalecane, poniewa偶 zwi臋kszaj膮 cz臋sto艣膰 przenoszenia zaka偶enia.
Niekt贸rzy chorzy z ci臋偶k膮, piorunuj膮c膮 postaci膮 choroby (niedro偶no艣膰 jelit, zapalenie rozlane otrzewnej, wstrz膮s septyczny) niepoddaj膮cej si臋 leczeniu zachowawczemu, wymagaj膮 w pewnym okresie choroby pilnej kolektomii. Na szcz臋艣cie liczba takich chorych jest niewielka i wynosi ok. 3% chorych na CDAD. Objawami wskazuj膮cymi na ryzyko rozwoju postaci piorunuj膮cej zaka偶enia C. difficile s膮: silne b贸le brzucha, du偶e wzd臋cie brzucha, hipotensja i tachykardia, wysoka leukocytoza, wysoka zawarto艣膰 mleczan贸w w surowicy krwi (powy偶ej 2,2 mmol/l), znacznie podwy偶szone C-RP, stosowanie IPP, choroby towarzysz膮ce jak cukrzyca, mocznica (28). 艢miertelno艣膰 oko艂ooperacyjna po kolektomii wykonanej u chorych z postaci膮 piorunuj膮c膮 wynosi ok. 32-50%.
U 20-30% chorych po zako艅czonym leczeniu w okresie 3-21 dni mo偶e wyst膮pi膰 nawr贸t zaka偶enia tym samym lub innym szczepem C.ddifficile. Stosowanie inhibitor贸w pompy protonowej zwi臋ksza ryzyko nawrotu zaka偶enia z 4,8% (bez IPP) do 47,6% (w grupie chorych za偶ywaj膮cych IPP) (29). Wykazano, 偶e obecno艣膰 wyrostka robaczkowego chroni chorego przed nawrotem zaka偶enia C. difficile (30). Pierwszy nawr贸t choroby nale偶y leczy膰 tak jak podano powy偶ej, zaczynaj膮c od stosowania metronidazolu. W przypadku drugiego nawrotu zaleca si臋 leczenie wankomycyn膮 (125 mg x 4/dob臋) z rifampicyn膮 (2 x dziennie po 300 mg) przez okres 10-14 dni. Je艣li wyst膮pi trzeci nawr贸t, to leczenie wankomycyna nale偶y kontynuowa膰 przez okres 6 tygodni w zmniejszaj膮cych si臋 dawkach leku (11). Nawroty zaka偶enia wi膮偶膮 si臋 prawdopodobnie z niedostatecznym wytwarzaniem przeciwcia艂 przeciwko C. difficile. Dlatego te偶 wa偶nymi s膮 doniesienia o korzystnym, klinicznym stosowaniu ludzkich przeciwcia艂 monoklonalnych skierowanych przeciwko toksynom A i B dodanych do metronidazolu lub wankomycyny. W por贸wnaniu z grup膮 kontroln膮 cz臋sto艣膰 nawrot贸w zaka偶enia by艂a znamiennie ni偶sza w grupie chorych leczonych przeciwcia艂ami monoklonalnymi (7 versus 25%) (31).
Terapeutyczne opcje w zaka偶eniach C. difficile:
1. Posta膰 艂agodna – 艂agodna biegunka, bez objaw贸w og贸lnych choroby, leukocytoza < 15 000/mm3, kreatynina w surowicy < 1,5 mg% – metronidazol 250 mg 4 x dziennie albo 500 mg 3 x dziennie przez 10 dni.
2. Posta膰 umiarkowana – gor膮czka, nasilona biegunka, b贸le brzucha, podwy偶szona leukocytoza): wankomycyna 125-500 mg doustnie 4 x dziennie przez 10 dni.
3. Posta膰 ci臋偶ka – leukocytoza > 15 000/mm3, kreatynina > 1,5 mg%, niedro偶no艣膰 pora偶enna jelit, toxic megacolon, ci臋偶kie odwodnienie lub objawy sepsy – podawanie wankomycyny do 艣wiat艂a jelita grubego i rozwa偶enie kolektomii.
4. Niemo偶no艣膰 podawania doustnego lek贸w: podawanie wankomycyny do 艣wiat艂a przewodu pokarmowego poprzez zg艂臋bnik nosowo-偶o艂膮dkowy lub wlewki doodbytnicze i do偶ylne, podawanie metronidazolu.
Propozycje terapeutyczne w nawrotach zakazenia c. Difficile
Pierwszy nawr贸t:
– 艂agodne lub umiarkowane zaka偶enie:
metrodnidazol doustnie 500 mg x 3 dziennie przez 10-14 dni
– ci臋偶kie zaka偶enie,brak skuteczno艣ci lub z艂e tolerowanie metronidazolu:
vancomycin w dawce 125 mg doustnie 4 x dziennie przez 10-14 dni.
Drugi nawr贸t:
– przed艂u偶one podawanie wankomycyny w zmniejszaj膮cych dawkach:
125 mg 4x dziennie przez 14 dni,
125 mg 2 x dziennie przez 7 dni,
125 mg raz dziennie przez 7 dni,
125 mg co drugi dzie艅 przez 8 dni (4 dawki),
125 mg raz dziennie co trzy dni przez 15 dni (5 dawek).
Trzeci nawr贸t:
Wankomycyna w dawce 125 mg 4 x dziennie przez 14 dni stosowana 艂膮cznie z alternatywnymi metodami leczenia jak: immunoglobulina (400 mg/kg wagi cia艂a,do偶ylnie) podawana co trzy tygodnie, 艂膮cznie 2-3 dawki, rifampicyna (po zako艅czeniu leczenia wankomycyn膮) w dawce 400 mg dwa razy dziennie przez 14 dni, podawanie doodbytniczo niewielkiej ilo艣ci stolca pobranego od zdrowych osobnik贸w (doodbytniczo) (32).
Wzrost zu偶ycia antybiotyk贸w w polskich szpitalach zwi臋ksza cz臋sto艣膰 wyst臋powania szczep贸w C. difficile. S膮 to cz臋sto szczepy oporne na wiele obecnie stosowanych antybiotyk贸w. Nabywanie przez te szczepy ruchomych element贸w genetycznych, np. transpozon贸w, sprzyja zmianie epidemiologii zaka偶enia C. diffici- le oraz pojawieniu si臋 nowych wielolekoopornych szczep贸w C. difficile. Najcz臋stszym szczepem C. difficile odpowiedzialnym za wi臋kszo艣膰 epidemii zaka偶enia jest szczep oznaczony symbolami BI/NAP1/027. Zaka偶enia C. difficile w ci膮gu ostatnich 5-10 lat coraz cz臋艣ciej wyst臋puj膮, staj膮 si臋 coraz ci臋偶sze, coraz bardziej oporne na leczenie i coraz cz臋艣ciej nawracaj膮. Zapadalno艣膰 na zaka偶enie C. difficile wzros艂a 4-krotnie a 10-krotnie w populacji os贸b po 65. r.偶.
Na zako艅czenie przedstawiam kilka informacji z rekomendacji z 2010 roku opracowanych przez Ameryka艅skie Towarzystwo Epidemiologii i Chor贸b Zaka藕nych (33):
Badania bakteriologiczne stolca na obecno艣膰 C. difficile i toksyn A i B powinny by膰 wykonywane tylko u chorych z biegunk膮. Nie rekomenduje si臋 wykonywania bada艅 testowych stolca u chorych bezobjawowych. Posiew stolca jest najbardziej czu艂ym testem diagnostycznym zaka偶enia C. difficile. Powtarzanie test贸w podczas tego samego epizodu biegunki nie jest uzasadnione. Testy oparte reakcji PCR (polymerase chain reaction) nie s膮 jeszcze rekomendowane do powszechnego stosowania. Lekarze, piel臋gniarki i wszyscy odwiedzaj膮cy chorego z zaka偶eniem C. difficile powinni zak艂ada膰 ochronne r臋kawiczki. Szczeg贸lnie wa偶n膮 jest higiena r膮k i konieczno艣膰 cz臋stego mycia r膮k myd艂em i wod膮. Nale偶y uczyni膰 wiele wysi艂ku, aby zapobiec tzw. poziomej transmisji zaka偶enia poprzez izolacj臋 chorego, eliminacj臋 wsp贸lnych termometr贸w, cz臋ste mycie powierzchni w pomieszczeniu, gdzie przebywa chory (mycie roztworem podchlorynu wapnia).
Nale偶y ograniczy膰 stosowanie antybiotyk贸w, a w szczeg贸lno艣ci cefalosporyn i klindamycyny.
Nie rekomenduje si臋 stosowania aktualnie istniej膮cych probiotyk贸w w celu zapobiegania zaka偶eniu C. difficile.
W leczeniu nale偶y uwzgl臋dni膰 nast臋puj膮ce zalecenia:
1. odstawi膰 dotychczas stosowane antybiotyki,
2. je艣li podejrzewa si臋 zaka偶enie wywo艂ane przez C. difficile, nale偶y natychmiast rozpocz膮膰 celowane leczenie,
3. je艣li testy ka艂owe s膮 negatywne, to decyzja o wstrzymaniu, rozpocz臋ciu lub kontynuowaniu leczenia powinna by膰 podj臋ta indywidualnie dla ka偶dego chorego,
4. unika膰 podawania lek贸w antyperystaltycznych, poniewa偶 mog膮 one maskowa膰 objawy lub powodowa膰 tzw. megacolon toxicum,
5. metronidazol (3 x dziennie po 500 mg, doustnie przez 10-14 dni) jest leczeniem pierwszoplanowym w 艂agodnych i umiarkowanych postaciach zaka偶enia,
6. wankomycyna (125 mg 4 x dziennie, doustnie przez 10-14 dni) jest leczeniem pierwszoplanowym w ci臋偶kiej postaci zaka偶enia,
7. wankomycyna podawana doustnie (lub przez zg艂臋bnik 偶o艂膮dkowy) z metronidazolem lub bez metronidazolu podawanego do偶ylnie jest rekomendowana w leczeniu ci臋偶kich ,powik艂anych zaka偶eniach C. difficile. Schemat leczenia polega na podawaniu wankomycyny 500 mg x 4/dob臋 i 500 mg leku rozpuszczonego w 100 ml roztworu fizjologicznego soli kuchennej podawanej doodbytniczo co 6 godzin; metronidazol podaje si臋 do偶ylnio w dawce 500 mg co 8 godzin.
8. Nale偶y rozwa偶y膰 wykonanie kolektomii z pozostawieniem odbytnicy i wykonaniem ileostomii u chorych w ci臋偶kim stanie. Nie wolno dopu艣ci膰 aby leukocytoza przekroczy艂a 50 000/mm3, a poziom mleczan贸w w surowicy krwi przekroczy艂 5 mmol/l, poniewa偶 chorzy operowani z takimi parametrami biochemicznymi obci膮偶eni s膮 bardzo wysok膮 艣miertelno艣ci膮 oko艂ooperacyjn膮.
Wnioski
1. Clostridium diffcile jest najcz臋stsz膮 przyczyn膮 biegunek szpitalnych i wyst臋puje 7 razy cz臋艣ciej ni偶 zaka偶enie MRSA.
2. Posiew pr贸bki stolca na obecno艣膰 C. difficile i testy enzymatyczne ka艂u na obecno艣膰 toksyn A i B s膮 najlepszymi metodami rozpoznania zaka偶enia C. difficile (czu艂o艣膰 ponad 75%).
3. Najwa偶niejsze objawy kliniczne zaka偶enia to: objawy niedro偶no艣ci pora偶ennej jelit, zapalenia otrzewnej, objawy toxic megacolon, wodnisto-艣luzowo-krwista biegunka,wysoka leukocytoza (> 20 000/mm3), hipoalbuminemia, obecno艣膰 rzekomych b艂on w obrazie endoskopowym okr臋偶nicy, wstrz膮s septyczny, bardzo ci臋偶ki stan og贸lny chorych, konieczno艣膰 kolektomii.
4. Czynniki ryzyka rozwoju zaka偶enia C. difficile to: hospitalizacja, podesz艂y wiek chorego, stosowanie antybiotyk贸w (szczeg贸lnie cefalosporyny 3-, 4-generacji, flurochinolony, klindamycyna) operacje na przewodzie pokarmowym i procedury gastroenterologiczne.
5. W leczeniu najwa偶niejsze to: natychmiastowe od- stawienie pierwotnego antybiotyku, podanie doustne metronidazolu, wankomycyny teikoplaniny, wyr贸wnanie niedobor贸w wodno-elektrolitowych. W ci臋偶kich przypadkach wczesne rozwa偶enie kolektomii.
6. Jako post臋powanie zapobiegaj膮ce rozwojowi zaka偶enia C. difficile rekomenduje si臋 zasady kontroli zaka偶e艅 szpitalnych i 艣cis艂膮 kontrol臋 racjonalnej antybiotykoterapii.
Pi艣miennictwo
1. Bartlett JG, Chang TW, Gurwith M et al.: Antibiotic-associated pseudomembranous colitis due to toxin-producing clostridia. N Engl J Med 1978; 298: 531-534.
2. Murphy C, Vernon M, Cullen M: Intravenous immunoglobulin for resistant Clostridium difficile infection. Age and Aging 2006; 35: 85-86.
3. Pituch HM: Zaka偶enia Clostridium difficile w Polsce-nowa epidemiologia. Praca habilitacyjna, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa 2008.
4. Pituch H, Bakker D, Kuijper E et al.: First isolation of Clostridium difficile PCR-ribotype 027/toxinotype III in Poland. Polish J of Microbiology 2008; 57 (3): 267-268.
5. Bartlett JG: Narrative Review: The new epidemic of Clostridium difficile-associated enteric disease. Ann Intern Med 2006; 145: 758-764.
6. Sunenshine RH, McDonald LC: Clostridium difficile – associated disease: new challenges from an established pathogen. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2006; 73 (2): 187-197.
7. Gourevitch D, Hawkey P: Clostridium difficile infection and burgery. Br J Surg 2009; 96, 1: 3-6.
8. Hookman P. Barkin JS: Clostridium difficile associated infection, diarrhea and colitis. World J.Gastroenterol 2009; 15 (13): 1554-1580.
9. Akhtar AJ, Shaheen M: Increasing incidence of Clostridium difficile – associated diarrhera in African-American and Hispanic patients: association with the use of proton pump inhibitor therapy. J Natl Med Assoc 2007; 99: 500-504.
10. Dial S, Delaney JA, Barkun AN et al.: Use of gastric – suppressive agents and the risk of community-acquired Clostridium difficile – associated disease. JAMA 2005; 294: 2989-2995.
11. Szkaradkiewicz A: Antybiotykoterapia w ci臋偶kich zaka偶eniach wewn膮trzbrzusznych. Zaka偶enia 2008; 6: 21-25.
12. Fekety R: Guidelines for the diagnosis and management of Clostridium diffcile – associated diarrhea and colitis. American College of Gastroenterology Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol 1997; 92: 739-750.
13. Teasley DG, Gerding DN, Olson MM et al.: Prospective randomized trial of metronidazole versus vancomycin for Clostridium difficile – associated diarrhea and colitis. The Lancet Saturday 1983.
14. Musher DM, Aslam S, Logan N et al.: Relatively poor outcome after treatment of Clostridium diffcile colitis with metronidazole. Clinical Infectious Diseases 2005; 40: 1586-1590.
15. Wullt M, Odenholt I: A double-blind randomized controlled trial of fusidic acid and metronidazol for treatment of an initial episode of Clostridium difficile – associated diarrhoea. J of Antimicrobial Chemotherapy 2004; 54: 211-216.
16. Noren T, Akerlund T, Wullt M et al.: Mutations in fusA associated with posttherapy fusidic acid resistance in Clostridium difficile. Antimicrobial Agents and Chemiotherapy 2007; 51 (5, 1): 840-1843.
17. Fausto de Lalla, Nicolin R, Rinaldi E et al.: Prospective study of oral teicoplanin versus oral vancomycin for therapy of pseudomembraneous colitis and Clostridium difficile – associated diarrhea. Antimicrobial Agents and Chemiotherapy 1992; 36 (10): 2192-2196.
18. Pelaez T, Alcala T, Alonso R et al.: Reassessment of Clostridium difficile susceptibility to metronidazole and vancomycin. Antimicrobial Agents and Chemiotherapy 2002; 46 (6): 1647-1650.
19. Pelaez T, Alcala L, Alonso R et al.: In vitro activity of ramoplanin against Clostridium difficile, including strains with reduced susceptibility to vancomycin or with resistance to metronidazole. Antimicrobial Agents and Chemiotherapy 2005; 49 (3); 1157-1159.
20. Musher DM, Logan N, Hamill RJ et al.: Nitazoxamide for the treatment of Clostridium difficile colitis. Clinical Infection Diseases 2006; 43: 411-420.
21. O’Connor JR, Galang MA, Sambol SP et al.: Rifampin and Rifaximin Resistance in clinical isolates of Clostridium difficcile Antimicrobial Agents and Chemiotherapy 2008; 52 (8): 2813-2817.
22. Jiang ZD, DuPont HL, La Rocco M et al.: In vitro susceptibility of Clostridium difficile to rifaximin and rifampin in 359 consecutive isolates at a university hospital in Houston Texas. J Clin Pathol 2010; 63: 355-358.
23. Garey KW, Jiang Z D, Bellard A et al.: Rifaximin in treatment of recurrent Clostridium difficile – associated diarrhea: an uncontrolled pilot study. J Clin Gastroenterol 2009; 43 (1): 91-92.
24. Herpers BL,Vlaminckx B,Burkhardt O et al.: Intravenous tigecycline as adjunvtive or alternative therapy for severe refractory Clostridium difficile infection. Clinical Infection Diseases 2009; 48: 1732-1735.
25. Surawicz CM, Mc Farland LV, Greenberg RN et al.: The search for a better treatment for recurrent Clostridium difficile disease: use of high-dose vancomycin combined with Saccharomyces boulardii. Clin Inf Dis 2000; 31: 1012-1017.
26. Louie TJ, Peppe J,Watt CK et al.: Tolevamer , a novel nonantibiotic polymer compared with vancomycin in the treatment of mild to moderately severe Clostridium difficile – associated diarrhea. Clin Inf Dis 2006; 43: 411-420.
27. Sougioultzis S, Kyne L, Drudy D et al.: Clostridium difficile toxoid vaccine in recurrent C. difficile – associated diarrhea. Gastroenterology 2005; 128: 764-770.
28. Girotra M, Khan JM, Damisse P et al.: Clinical predictors of fulminant colitis in patients with Clostridium difficile infection. Abstracts Digestive Disease Week. Chcago 2010; 1234.
29. Young GK, Byung-Ik J, Eun JCh et al.: Association of proton pump inhibitors with recurrent Clostridium difficile associated disease: a matched case-control analysis by using propensity score. Abstracts (nr S. 1231) Digestive Disease Week, Chicago 2010.
30. Im GY, Modayil RJ, Geier SJ et al.: Is the appendix protective against Clostridium difficile recurrence? Abstracts (nr S. 1233) Digestive Disease Week, Chicago 2010.
31. Lowy I, Molrine DC, Leov BA et al.: Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins. N Engl J Med 2010; 362: 197-205.
32. Nood van E, Speelman P, Kuijper EJ et al.: Struggling with recurrent Clostridium difficile infections: is donor faeces the solution? Eurosurveillance 2009; 14 (34): 1-6.
33. Cohen SH, Gerding DN, Johnson S et al.: Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in adults: 2010 update by the society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31 (5): 000-000.
otrzymano: 2010-11-29
zaakceptowano do druku: 2010-12-29

Adres do korespondencji:
*Krzysztof Bielecki
Klinika Chirurgii Og贸lnej i Przewodu Pokarmowego CMKP Szpital im. Prof. W. Or艂owskiego
ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa
tel.: (22) 621-71-73
e-mail: prof.bielecki@gmail.com

Post阷y Nauk Medycznych 1/2011
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych