漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 4/2011, s. 295-302
*Ma艂gorzata Sobiecka
Limfangioleiomiomatoza
Lymphangioleiomyomatosis
I Klinika Chor贸b P艂uc Instytutu Gru藕licy i Chor贸b P艂uc w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jan Ku艣
Streszczenie
Limfangioleiomiomatoza (LAM) jest rzadk膮 chorob膮 rozpoznawan膮 prawie wy艂膮cznie u kobiet w wieku rozrodczym. Charakteryzuje si臋 niekontrolowan膮 proliferacj膮 nieprawid艂owych kom贸rek podobnych do kom贸rek mi臋艣ni g艂adkich (kom贸rki LAM), co prowadzi do torbielowatej destrukcji mi膮偶szu p艂uc, tworzenia wype艂nionych p艂ynem torbielowatych struktur (limfangioleionyona) w przebiegu naczy艅 limfatycznych oraz guz贸w w jamie brzusznej (naczyniakomi臋艣niakot艂uszczaki). LAM wyst臋puje jako samodzielna, izolowana jednostka chorobowa oraz jako LAM u chorych na stwardnienie guzowate (TSC). Patogeneza LAM i TSC jest zwi膮zana z mutacj膮 w zakresie gen贸w supresorowych nowotwor贸w genu stwardnienia guzowatego 1 (TSC1) i TSC2, kt贸rych produktami bia艂kowymi s膮 hamartyna i tuberyna. W wyniku tych mutacji dochodzi do uszkodzenia kompleksu hamartyna-tuberyna i zaburze艅 regulacji szlaku sygna艂owego mTOR/S6K1, co prowadzi do nieprawid艂owej proliferacji kom贸rek, obserwowanej w LAM. Najcz臋stszym objawem choroby jest post臋puj膮ca duszno艣膰, nawracaj膮ce odmy op艂ucnowe, obecno艣膰 ch艂onki w jamie op艂ucnej lub nag艂y krwotok do jamy brzusznej. Badanie tomografii komputerowej uwidacznia charakterystyczny obraz licznych, cienko艣ciennych, r贸wnomiernie rozmieszczonych okr膮g艂awych torbielek w p艂ucach, naczyniakomi臋艣niakot艂uszczaki w jamie brzusznej i du偶e, torbielowato poszerzone naczynia limfatyczne (limfangioleiomyoma). Obecnie nie jest znane skuteczne, powszechnie dost臋pne leczenie przyczynowe. Du偶e nadzieje wi膮zane s膮 z inhibitorami mTOR (sirolimus i everolimus), kt贸re obecnie s膮 w trakcie bada艅 klinicznych. W przypadku zaawansowanej choroby w okresie przewlek艂ej niewydolno艣ci oddechowej nale偶y rozwa偶a膰 przeszczepienie p艂uc.
Summary
Lympangioleiomyomatosis (LAM) is a rare lung disease that affects almost exclusively women, primarily in their reproductive years. It is characterized by proliferation of abnormal smooth muscle-like cells (LAM cells), which leads to the formation of lung cysts, fluid-filled cystic structures in the axial lymphatics (lymphangioleiomyoma), and abdominal tumors (angiomyolipoma). LAM can arise sporadically or in association with tuberous sclerosis complex (TSC). TSC and LAM are linked to mutations in the tumor suppressor genes tuberous sclerosis complex 1 (TSC1) or TSC2, encoding hamartin and tuberin, respectively. These mutations leads to disruption of the tuberin-hamartin complex and disregulation of the mTOR/S6K1 signaling pathway, leading to aberrant cell proliferation seen in LAM.
LAM commonly presents with progressive breathlessness or with recurrent pneumothorax, chylothorax, or sudden abdominal hemorrhage. Computed tomography scans show numerous thin-walled cysts throughout the lungs, abdominal angiomyolipomas, and lymphangioleiomyomas. No effective treatment currently exists for this progressive disorder. Hopes are high for mTOR inhibitors (sirolimus and everolimus) and treatment trials are currently underway. Lung transplantation must be considered when chronic respiratory failure occurs in patients with LAM.
Limfangioleiomiomatoza (LAM) jest rzadk膮 chorob膮 rozpoznawan膮 prawie wy艂膮cznie u kobiet w wieku rozrodczym. Charakteryzuje si臋 niekontrolowan膮 proliferacj膮 kom贸rek podobnych do niedojrza艂ych kom贸rek mi臋艣ni g艂adkich zw. kom贸rkami LAM w obr臋bie 艣cian oskrzeli, naczy艅 krwiono艣nych i limfatycznych, co prowadzi do torbielowatej destrukcji mi膮偶szu p艂uc oraz post臋puj膮cego spadku wska藕nik贸w czynno艣ci p艂uc (1, 2). W przebiegu LAM mo偶e dochodzi膰 tak偶e do zmian w innych narz膮dach, m.in. do tworzenia naczyniakomi臋艣niakot艂uszczak贸w (angiomylipoma) zw艂aszcza w nerkach czy wype艂nionych p艂ynem torbielowatych struktur (lymphangioleiomyoma) w przebiegu naczy艅 limfatycznych (3). LAM wyst臋puje jako samodzielna, izolowana jednostka chorobowa (sporadic LAM – S-LAM) oraz jako LAM w przebiegu stwardnienia guzowatego (tuberous sclerosis complex LAM – TSC-LAM), genetycznie uwarunkowanej choroby o zmiennej penetracji, charakteryzuj膮cej si臋 tworzeniem zmian o charakterze odpryskowiak贸w (hamartoma) w r贸偶nych narz膮dach (4, 5). Wsp贸lna patogeneza zmian w obu postaciach LAM jest zwi膮zana z obecno艣ci膮 w kom贸rkach LAM mutacji w genach stwardnienia guzowatego TSC1 lub TSC2, co wi膮偶e si臋 z aktywacj膮 szlaku sygna艂owego mTOR (mammalian target of rapamycin – ssaczy cel rapamycyny), prowadz膮c do zaburze艅 regulacji wzrostu, proliferacji i prze偶ycia kom贸rek (6).
Obecnie nie jest znane skuteczne, powszechnie dost臋pne leczenie przyczynowe choroby, ale badania nad patogenez膮 LAM przyczyni艂y si臋 do wykrycia kilku obiecuj膮cych mo偶liwo艣ci ingerencji na poziomie molekularnym do oceny w dalszych badaniach klinicznych (1). Doniesienia dotycz膮ce du偶ych grup chorych na LAM (7, 8, 9) oraz utworzenie rejestru LAM przez National Heart, Lung and Blood Institute (10) w USA przyczyni艂y si臋 do poprawy znajomo艣ci naturalnego przebiegu tego schorzenia.
WYST臉POWANIE
Izolowana posta膰 LAM, kt贸ra nie jest zwi膮zana ze stwardnieniem guzowatym (TSC), wyst臋puje z przybli偶on膮 cz臋sto艣ci膮 1:400 000 doros艂ych kobiet (11). LAM w przebiegu stwardnienia guzowatego obserwuje si臋 natomiast u 34-39% chorych kobiet (5, 12). Chocia偶 og贸lno艣wiatowe szacunki cz臋sto艣ci wyst臋powania stwardnienia guzowatego (> 1 miliona chorych) wskazuj膮, 偶e TSC-LAM jest prawdopodobnie od 5 do 10 razy cz臋stszy ni偶 S-LAM, to jednak jak wynika z dost臋pnych obecnie rejestr贸w chorych na LAM, izolowana posta膰 LAM obserwowana jest w ok. 85% przypadk贸w (10, 13). Mo偶e to sugerowa膰, 偶e TSC-LAM prawdopodobnie jest 艂agodniejszym schorzeniem ni偶 S-LAM lub zmiany w innych narz膮dach w przebiegu TSC skupiaj膮 g艂贸wn膮 uwag臋 chorych i ich lekarzy.
PATOGENEZA
Dane pochodz膮ce z bada艅 epidemiologicznych, genetycznych czy histopatologicznych sugerowa艂y zwi膮zek mi臋dzy samodzielnie wyst臋puj膮cym LAM a LAM u chorych na stwardnienie guzowate. Jednak dopiero odkrycie w 1998 r. przez Smolarka i wsp., 偶e geny stwardnienia guzowatego mog膮 mie膰 istotne znaczenie tak偶e w LAM, dostarczy艂o dowod贸w na wsp贸ln膮 patogenez臋 obu schorze艅. Autor analizowa艂 pod k膮tem mutacji angiomiolipoma pobrane od 13 kobiet z izolowan膮 postaci膮 LAM i wykry艂 utrat臋 heterozygotyczno艣ci w genie TSC 2 u 7 z nich (14).
Stwardnienie guzowate jest chorob膮 uwarunkowan膮 genetycznie, dziedzicz膮c膮 si臋 w spos贸b autosomalny dominuj膮cy, a przyczyn膮 wyst膮pienia objaw贸w jest mutacja w zakresie jednego z gen贸w supresorowych nowotwor贸w: genu TSC1 na chromosomie 9q34 lub genu TSC2 na chromosomie 16p13 (3). Patomechanizm powstawania zmian narz膮dowych w stwardnieniu guzowatym (guzy nerek, m贸zgu, serca, zmiany sk贸rne) zak艂ada wyst膮pienie mutacji na obu allelach genu TSC1 lub TSC2, co skutkuje ca艂kowitym brakiem produktu bia艂kowego. Do pierwszej mutacji w stwardnieniu guzowatym dochodzi we wczesnym etapie rozwoju zarodkowego (w ok. 30% przypadk贸w jest ona dziedziczona od rodzic贸w, w 70% jest to mutacja de novo) i jest ona obecna we wszystkich kom贸rkach chorego. Do rozwoju schorzenia dochodzi, gdy wyst膮pi druga mutacja somatyczna w r贸偶nym okresie migracji i r贸偶nicowania kom贸rek, a zjawisko to zwane jest utrat膮 heterozygotyczno艣ci (LOH). Natomiast w przypadku chorych na S-LAM obie mutacje zachodz膮 w 偶yciu osobniczym i s膮 ograniczone do zmian w p艂ucach, nerkach i w臋z艂ach ch艂onnych (1, 2, 6, 18).
Produktami bia艂kowymi gen贸w TSC1 i TSC2 s膮 odpowiednio hamartyna i tuberyna. Bia艂ka te tworz膮 w prawid艂owych kom贸rkach cytoplazmatyczny kompleks, hamuj膮cy aktywno艣膰 szlaku sygna艂owego kinazy treoninowo--serynowej mTOR, kt贸rej funkcj膮 jest regulacja wzrostu, proliferacji i ruchu kom贸rki, a tak偶e proces贸w translacji i transkrypcji. Tuberyna jest jedynym znanym bia艂kiem wyzwalaj膮cym aktywno艣膰 GTPazow膮 homologu bia艂ka RAS, obficie wyst臋puj膮cego w m贸zgu (Ras homolog enriched in brain – Rheb), powoduj膮c przej艣cie kompleksu aktywnego GTP-Rheb do nieaktywnego Rheb-GDP, co w konsekwencji hamuje szlak sygna艂owy mTOR. R贸偶ne bod藕ce zewn臋trzne, np. czynniki wzrostu, TNF-α prowadz膮 do rozpadu kompleksu tuberyna-hamartyna, w ten spos贸b aktywuj膮c szlak mTOR. Dlatego w przypadku nieobecno艣ci funkcjonuj膮cego kompleksu TSC2/TSC1 dochodzi do wzrostu poziomu bia艂ka Rheb po艂膮czonego z GTP, kt贸ry to kompleks w najwi臋kszym stopniu reguluje aktywno艣膰 kompleksu mTOR. Zaktywowany kompleks mTOR reguluje w kolejnym etapie rybosomalne kinazy S6 (S6K1 i S6K2) oraz bia艂ko wi膮偶膮ce eukariotyczny czynnik inicjuj膮cy E4 (1, 2, 3, 6). W rezultacie prowadzi to do syntezy bia艂ek i wzrostu kom贸rki.
W badaniach na kom贸rkach i modelach zwierz臋cych wykazano, 偶e aktywacja mTOR i kinazy P70S6, spowodowana brakiem zar贸wno hamartyny, jak i tuberyny, mo偶e zosta膰 zahamowana przez rapamycyn臋. Obecnie tocz膮 si臋 badania nad zastosowaniem rapamycyny i everolimusu w leczeniu chorych na LAM i stwardnienie guzowate (1).
OBRAZ KLINICZNY
Objawy ze strony uk艂adu oddechowego na og贸艂 dominuj膮 w obrazie klinicznym LAM. Pierwszym objawem choroby mo偶e by膰 stopniowo post臋puj膮ca duszno艣膰 wysi艂kowa, trudna do wyja艣nienia w oparciu o badanie fizykalne czy klasyczny radiogram klatki piersiowej, lub nag艂a duszno艣膰 spowodowana wyst膮pieniem odmy op艂ucnowej. Rzadziej choroba mo偶e rozpocz膮膰 si臋 obecno艣ci膮 ch艂onki w jamie op艂ucnowej lub nag艂ym krwawieniem do jamy brzusznej. Opublikowane w ostatnich latach badania, dotycz膮ce du偶ych grup chorych wykaza艂y, 偶e 艣rednia wieku chorych w momencie rozpoznania wynosi ok. 40-44 lat (10, 13, 15). Najcz臋stszymi objawami choroby s膮 duszno艣膰, kaszel, b贸l w klatce piersiowej oraz krwioplucie (tab. 1). Wobec rzadkiego wyst臋powania LAM rozpoznanie choroby jest cz臋sto op贸藕nione w stosunku do wyst膮pienia pierwszych objaw贸w o 5-6 lat (16). Duszno艣膰 zg艂aszana nawet przez 90% chorych jest spowodowana zaburzeniami wentylacji typu obturacyjnego oraz zast臋powaniem prawid艂owego mi膮偶szu p艂uc przez torbielki. Inn膮 przyczyn膮 nag艂ej duszno艣ci u chorych na LAM mo偶e by膰 odma op艂ucnowa, kt贸ra wyst臋puje nawet u 2/3 pacjent贸w i cz臋sto nawraca u wi臋kszo艣ci z nich (15, 17). Znacznie rzadziej obserwuje si臋 wysi臋k ch艂onki w jamie op艂ucnej, ale z kolei mo偶e to stanowi膰 trudny problem leczniczy i p艂yn cz臋sto nawraca po pierwszej aspiracji. Krwioplucie i obecno艣膰 ch艂onki w plwocinie, wyst臋puj膮ce u niewielkiego na og贸艂 odsetka chorych na LAM, s膮 wynikiem obturacji p艂ucnych naczy艅 w艂osowatych i limfatycznych (2). W przebiegu LAM mog膮 by膰 tak偶e obecne zmiany pozap艂ucne, do kt贸rych nale偶膮 du偶e torbielowato poszerzone naczynia limfatyczne (zw. limfangioleiomioma), wysi臋k ch艂onki w jamie brzusznej, powi臋kszenie w臋z艂贸w ch艂onnych oraz 艂agodne guzy z艂o偶one z mi臋艣ni g艂adkich, naczy艅 krwiono艣nych i tkanki t艂uszczowej zw. naczyniakomi臋艣niakot艂uszczakami (angiomiolipoma), rozwijaj膮ce si臋 g艂贸wnie w nerkach nawet u 50% chorych (2). Naczyniakomi臋艣niakot艂uszczaki znacznie cz臋艣ciej obserwuje si臋 u chorych na TSC-LAM (89%) ni偶 S-LAM (29-32%) (10, 13). Na og贸艂 s膮 to zmiany bezobjawowe. Jednak w przypadku du偶ej ilo艣ci guz贸w lub zmian wi臋kszych ni偶 4 cm istnieje wi臋ksze prawdopodobie艅stwo ich wzrostu i pojawienia si臋 objaw贸w pod postaci膮 dolegliwo艣ci b贸lowych, krwiomoczu czy zagra偶aj膮cego 偶yciu krwawienia z guza (3).
W ostatnich latach pojawi艂y si臋 tak偶e doniesienia o wi臋kszej cz臋sto艣ci wyst臋powania oponiak贸w w艣r贸d chorych na LAM w por贸wnaniu z populacj膮 og贸ln膮. Dotychczas nie wyja艣niono, czy ma to zwi膮zek z samym LAM, TSC czy leczeniem progesteronem, kt贸ry przyczynia si臋 do wzrostu oponiak贸w. Oponiaki opisywano bowiem tak偶e u chorych na izolowan膮 posta膰 LAM, u kt贸rych nie stosowano leczenia progesteronem (3, 11).
W badaniu fizykalnym na og贸艂 nie stwierdza si臋 istotnych zaburze艅, o ile nie wyst膮pi odma op艂ucnowa czy p艂yn w jamie op艂ucnej. W przypadku obecno艣ci du偶ych naczyniakomi臋艣niakot艂uszczak贸w lub limfangioleiomioma w badaniu fizykalnym mo偶na stwierdzi膰 obecno艣膰 nieprawid艂owej masy w jamie brzusznej. Ponadto u chorych na TSC-LAM b臋d膮 obecne zmiany typowe dla TSC jak naczyniakow艂贸kniaki twarzy, oko艂opaznokciowe w艂贸kniaki czy obszary sk贸ry szagrynowej.
Tabela 1. Obraz kliniczny LAM (10, 13, 15).
Objawy% chorych
Duszno艣膰73-89
Kaszel31-47
B贸l w klatce piersiowej44
Krwioplucie11-30
Odma op艂ucnowa51-63
Obecno艣膰 ch艂onki w jamie op艂ucnej16-21
Angiomiolipoma38-39
OBRAZ RADIOLOGICZNY
Najcz臋stszymi zmianami widocznymi w klasycznym radiogramie klatki piersiowej s膮 symetryczne siateczkowate lub siateczkowato-guzkowe zmiany rozsiane oraz torbielki lub wi臋ksze p臋cherze, jak r贸wnie偶 mo偶e by膰 obecna odma op艂ucnowa lub p艂yn w jamie op艂ucnej (ryc. 1). Klasyczny radiogram klatki piersiowej we wczesnej fazie choroby mo偶e tak偶e wydawa膰 si臋 prawid艂owy. Obj臋to艣膰 p贸l p艂ucnych jest na og贸艂 zachowana, co w przypadku po艂膮czenia z obecno艣ci膮 zmian 艣r贸dmi膮偶szowych wyst臋puje w nielicznych schorzeniach w艂膮czaj膮c LAM, histiocytoz臋 z kom贸rek Langerhansa, sarkoidoz臋 oraz alergiczne zapalenie p臋cherzyk贸w p艂ucnych (2).
Ryc. 1. Radiogram klatki piersiowej chorej na limfangioleiomiomatoz臋, na kt贸rym widoczne s膮 siateczkowate zmiany rozsiane, odma op艂ucnowa lewostronna oraz sp艂ycenie k膮ta przeponowo-偶ebrowego po stronie prawej, zwi膮zane z pleurektomi膮 prawostronn膮.
Badanie tomografii komputerowej technik膮 wysokiej rozdzielczo艣ci (TKWR) okaza艂o si臋 znakomitym narz臋dziem w diagnostyce zmian spotykanych w LAM, bowiem jest to badanie czulsze ni偶 klasyczny radiogram oraz badania czynno艣ciowe uk艂adu oddechowego w wykrywaniu zmian w przebiegu LAM. Obraz zmian w TKWR u chorych na LAM jest na tyle charakterystyczny, 偶e odgrywa istotn膮 rol臋 w ukierunkowaniu rozpoznania. Typowymi zmianami obserwowanymi w TKWR u chorych na LAM s膮 liczne, obustronne, zazwyczaj o regularnych kszta艂tach, cienko艣cienne okr膮g艂awe torbielki otoczone przez prawid艂owy mi膮偶sz p艂ucny (ryc. 2). 艢rednica torbielek waha si臋 od kilku milimetr贸w do kilku centymetr贸w, a liczba od kilku rozrzuconych w ca艂ym mi膮偶szu p艂uc zmian do prawie ca艂kowitego zast膮pienia prawid艂owego mi膮偶szu p艂uc przez torbielki, kt贸re s膮 symetrycznie rozmieszczone w ca艂ych p艂ucach bez zaoszcz臋dzenia k膮t贸w przeponowo-偶ebrowych (3, 18).
Ryc. 2. TKWR chorej na limfangioleiomiomatoz臋. W ca艂ych p艂ucach uwidoczniono liczne cienko艣cienne torbiele i p艂yn w prawej jamie op艂ucnowej o niskim wsp贸艂czynniku os艂abienia promieniowania.
BADANIA CZYNNO艢CIOWE UK艁ADU ODDECHOWEGO
Najcz臋艣ciej obserwowanymi zaburzeniami w badaniach czynno艣ciowych uk艂adu oddechowego s膮 zaburzenie wentylacji o typie obturacji oraz upo艣ledzenie zdolno艣ci dyfuzji. W badaniu du偶ej grupy chorych na LAM zaburzenia wentylacji o typie obturacji mia艂o 57% kobiet, a 艣rednia warto艣膰 nale偶na nat臋偶onej obj臋to艣ci wydechowej w 1 sekundzie (FEV1) wynios艂a ok. 70% (10, 13, 15). Istotny wzrost FEV1 po inhalacji leku rozszerzaj膮cego oskrzela opisywano u wi臋cej ni偶 1/4 chorych z obturacj膮 (17% wszystkich badanych) (10). Prawid艂owe wyniki badania spirometrycznego pomimo obecnych zmian w badaniu TKWR mog膮 dotyczy膰 nawet 1/3 chorych na LAM (10). W diagnostyce r贸偶nicowej nale偶y zatem uwzgl臋dnia膰 LAM u m艂odych kobiet z odm膮 samoistn膮, pomimo prawid艂owego wyniku badania spirometrycznego. Zaburzenia wentylacji o typie restrykcji obserwowane s膮 u mniejszego odsetka chorych (ok. 12%) (10, 13), u kt贸rych w przebiegu choroby dosz艂o do obecno艣ci wysi臋ku w jamie op艂ucnej lub wykonano pleurodez臋 z powodu nawracaj膮cych odm.
Dodatkowych informacji na temat czynno艣ci uk艂adu oddechowego, zw艂aszcza u chorych na mniej zaawansowan膮 posta膰 LAM, mo偶e dostarczy膰 kardiopulmonologiczny test wysi艂kowy, chocia偶 jest on trudniej dost臋pny (11). Stwierdzono bowiem, 偶e hipoksemia indukowana wysi艂kiem wst臋puje tak偶e u chorych na LAM z jedynie nieznacznie obni偶onymi wska藕nikami zdolno艣ci dyfuzji dla tlenku w臋gla (diffusion lung capacity for carbon monoxide – DLCO) i FEV1 (3).
Roczny spadek FEV1 i DLCO r贸偶ni si臋 mi臋dzy poszczeg贸lnymi chorymi na LAM i trudno jest przewidzie膰 przebieg kliniczny choroby u danego pacjenta. Wed艂ug ostatnio opublikowanych zalece艅 European Respiratory Society, dotycz膮cych rozpoznawania i post臋powania z chorymi na LAM we wst臋pnej ocenie chorego nale偶y wykona膰 spirometri臋, pomiar DLCO i test odwracalno艣ci obturacji oskrzeli. Nast臋pnie w celu oceny przebiegu choroby i odpowiedzi na leczenie badania czynno艣ciowe uk艂adu oddechowego powinny by膰 powtarzane pocz膮tkowo co 3-6 miesi臋cy u chorych w pierwszym roku obserwacji, jak r贸wnie偶 u chorych, u kt贸rych obserwuje si臋 progresj臋, lub co 6-12 miesi臋cy, gdy choroba ma stabilny przebieg w rocznej obserwacji (11).
ROZPOZNANIE
Rzadkie wyst臋powanie choroby oraz objawy ze strony uk艂adu oddechowego podobne do obserwowanych w innych cz臋stszych schorzeniach, jak astma i rozedma, czy pierwotna samoistna odma op艂ucnowa sprawiaj膮, 偶e rozpoznanie LAM jest na og贸艂 ustalone z op贸藕nieniem ok. 5-6 lat od wyst膮pienia pierwszych objaw贸w choroby (16). Niew膮tpliwie rozpoznanie LAM powinno by膰 rozwa偶ane u kobiet z nawracaj膮cymi odmami op艂ucnowymi, obecno艣ci膮 ch艂onki w jamie op艂ucnej i/lub jamie brzusznej czy niewyja艣nionym zmniejszeniem tolerancji wysi艂ku fizycznego. Najwa偶niejszym badaniem, dzi臋ki kt贸remu mo偶emy z du偶ym prawdopodobie艅stwem podejrzewa膰 LAM jest tomografia komputerowa technik膮 wysokiej rozdzielczo艣ci, ukazuj膮ca obraz licznych cienko艣ciennych torbielek r贸wnomiernie roz艂o偶onych w ca艂ych p艂ucach (3).
W przypadku obecno艣ci charakterystycznego obrazu w TKWR oraz jednoczesnego wyst臋powania zmian wspieraj膮cych rozpoznanie LAM, takich jak naczyniakomi臋艣niakot艂uszczaki nerek, wysi臋k ch艂onki w jamie op艂ucnej i/lub jamie brzusznej, limfangioleiomioma lub zaj臋cie w臋z艂贸w ch艂onnych przez LAM (potwierdzone w badaniu histopatologicznym), jak r贸wnie偶 pewne lub prawdopodobne rozpoznanie stwardnienia guzowatego nie ma konieczno艣ci potwierdzenia histopatologicznego LAM (2, 11). Natomiast obecno艣膰 jedynie cienko艣ciennych torbielek w badaniu TKWR nie upowa偶nia do rozpoznania LAM. Z艂otym standardem w post臋powaniu diagnostycznym u chorych z podejrzeniem LAM jest badanie histopatologiczne wycink贸w p艂uc (biopsja p艂uc chirurgiczna lub przezoskrzelowa) lub zaj臋tych w臋z艂贸w ch艂onnych, kt贸re ukazuje obecno艣膰 naciek贸w i skupie艅 kom贸rek podobnych do kom贸rek mi臋艣ni g艂adkich (nazwanych kom贸rkami LAM) w okolicy torbielek oraz w 艣cianie naczy艅 krwiono艣nych, limfatycznych oraz oskrzelik贸w (2). Zasadnicze znaczenie w badaniu histopatologicznym, zw艂aszcza w przypadku biopsji przezoskrzelowej p艂uc, maj膮 dodatkowe barwienia immunohistochemiczne, wykazuj膮ce obecno艣膰 w kom贸rkach LAM zar贸wno antygen贸w charakterystycznych dla kom贸rek mi臋艣ni g艂adkich – aktyny i desminy, jak i czerniaka – w postaci pozytywnej reakcji cytoplazmatycznej z przeciwcia艂em HMB-45 skierowanym przeciwko melanosomom (2, 11).
W diagnostyce r贸偶nicowej LAM nale偶y uwzgl臋dni膰 inne schorzenia uk艂adu oddechowego przebiegaj膮ce z obecno艣ci膮 zmian torbielowatych w mi膮偶szu p艂uc, do kt贸rych nale偶膮 histiocytoza z kom贸rek Langerhansa, rozedma, zaawansowana posta膰 sarkoidozy oraz inne rzadkie choroby (艂agodne przerzutowe mi臋艣niaki macicy oraz torbielowate przerzuty z mi臋sak贸w i rak贸w) (2).
PRZEBIEG KLINICZNY I ROKOWANIE
Limfangioleiomiomatoza jest chorob膮 o przewlek艂ym post臋puj膮cym przebiegu u wi臋kszo艣ci chorych, w czasie kt贸rej stopniowo nasilaj膮 si臋 cechy obturacji oskrzeli. Nawet w przypadku zaawansowanej choroby, jej przebieg mo偶e by膰 stabilny z jedynie niewielk膮 progresj膮. Na podstawie analizy przeprowadzonej przez National Heart, Lung and Bood Institute w USA, dotycz膮cej 275 chorych na LAM, obserwowanych przez oko艂o 4 lata, ustalono, 偶e 艣redni roczny spadek FEV1 wyni贸s艂 75 ± 9 ml (1,7 ± 0,4% warto艣ci nale偶nej), a DLCO 0,69 ± 0,07 ml/min/mmHg (2,4 ± 0,4% warto艣ci nale偶nej) (16). Natomiast wcze艣niejsze doniesienia europejskie sugerowa艂y wi臋kszy roczny spadek FEV1, odpowiednio 118 ± 142 ml/rok i 106 ± 143 ml/rok (1). U zdrowych doros艂ych os贸b spadek FEV1 wynosi poni偶ej 30 ml/rok, natomiast 艣redni roczny spadek DLCO w populacji niepal膮cych kobiet waha si臋 mi臋dzy 0,28 a 0,29 ml/min/mmHg.
Te stosunkowo proste do zmierzenia parametry s膮 obecnie uwa偶ane za najlepsze wska藕niki progresji choroby i oceny rokowania co do prze偶ycia chorych na LAM, bowiem dobrze koreluj膮 z ci臋偶ko艣ci膮 choroby definiowan膮 nasileniem zmian w badaniu TKWR, stopniem zaawansowania schorzenia w ocenie histopatologicznej i testami wysi艂kowymi (3). W zaleceniach European Respiratory Society badania czynno艣ciowe uk艂adu oddechowego, powtarzane co 3-6 miesi臋cy w pierwszym roku od ustalenia rozpoznania oraz co 3 do 12 miesi臋cy w kolejnych latach w zale偶no艣ci od ci臋偶ko艣ci i post臋pu choroby zosta艂y wymienione jako jedyne, kt贸re mog膮 by膰 stosowane w ocenie progresji LAM (11).
Do chwili obecnej nie istniej膮 prospektywne badania analizuj膮ce prze偶ycie chorych na LAM. W oparciu o retrospektywn膮 ocen臋 402 chorych na LAM, pozostaj膮cych od 1995 r. w dziesi臋cioletniej obserwacji National Institutes of Health w USA 艣miertelno艣膰 oszacowano na 5,5%. Przeszczepienie p艂uc wykonano u 38 spo艣r贸d 380 pacjent贸w (10%). Natomiast wi臋kszo艣膰 chorych (85%) prze偶y艂a bez konieczno艣ci wykonania transplantacji p艂uc, chocia偶 wielu z nich wymaga艂o domowego leczenia tlenem (3). Zbli偶one wyniki wskazuj膮ce na 10-letnie prze偶ycie ponad 90% chorych na LAM przedstawi艂 tak偶e Johnson i wsp., analizuj膮c chore na LAM w Wielkiej Brytanii (9). Za pozytywny czynnik rokowniczy uwa偶ane jest przej艣cie w okres menopauzy, natomiast w艣r贸d niekorzystnych wska藕nik贸w wymienia si臋 niskie warto艣ci wska藕nika FEV1/FVC, odwracalno艣膰 obturacji, du偶e upo艣ledzenie DLCO czy du偶y stopie艅 zaj臋cia mi膮偶szu p艂uc przez torbielki w punktowej skali oceny histopatologicznej LAM (LAM histology score – LHS) w chwili rozpoznania choroby (18).
CI膭呕A
W czasie ci膮偶y u chorych na LAM mog膮 cz臋艣ciej wyst膮pi膰 powik艂ania zwi膮zane z chorob膮, zw艂aszcza odma op艂ucnowa i wysi臋k ch艂onki w jamie op艂ucnej. Ponadto w przypadku obecno艣ci naczyniakomi臋艣niakot艂uszczak贸w istnieje zwi臋kszone ryzyko krwawienia z tych zmian, a u niekt贸rych pacjent贸w obserwuje si臋 przyspieszony wzrost guza w czasie ci膮偶y (2). Na podstawie doniesie艅 dotycz膮cych rozpoznania LAM czy progresji choroby w czasie ci膮偶y przypuszcza si臋, 偶e ci膮偶a mo偶e wp艂ywa膰 na przyspieszenie spadku wska藕nik贸w czynno艣ci uk艂adu oddechowego (11). Z drugiej strony niepowik艂ana ci膮偶a by艂a obserwowana u znacznej liczby chorych na LAM, zatem wyb贸r odno艣nie posiadania potomstwa powinien nale偶e膰 do pacjentki (2).
PODR脫呕E SAMOLOTEM
Wielu chorym na LAM radzi si臋, aby unikali podr贸偶y samolotem z powodu teoretycznego ryzyka wyst膮pienia odmy op艂ucnowej w czasie lotu. W badaniu ankietowym przeprowadzonym na 276 pacjentach, kt贸rzy 艂膮cznie odbyli 454 podr贸偶e samolotem stwierdzono, 偶e by艂y one dobrze tolerowane przez wi臋kszo艣膰 os贸b. Odma wyst膮pi艂a w czasie 10 lot贸w, z czego tylko 8 by艂o potwierdzone wykonaniem badania radiologicznego, natomiast objawy sugeruj膮ce wyst膮pienie odmy by艂y obecne przed wej艣ciem na pok艂ad samolotu a偶 u 5 chorych (1). Pacjenci z obecn膮 odm膮 op艂ucnow膮 nie powinni podr贸偶owa膰 samolotem, jak r贸wnie偶 chorzy, u kt贸rych pojawi艂y si臋 nowe objawy ze strony uk艂adu oddechowego, zanim nie zostan膮 one zweryfikowane badaniem radiologicznym. Natomiast chorzy na LAM z dobrze zachowanymi wska藕nikami czynno艣ci p艂uc i niewielkimi objawami nie wymagaj膮 specjalnych 艣rodk贸w ostro偶no艣ci czy unikania lot贸w. Chorzy z istotnie upo艣ledzonymi wska藕nikami czynno艣ci p艂uc z kolei powinni by膰 oceniani pod k膮tem konieczno艣ci tlenoterapii w czasie podr贸偶y samolotem (11).
LECZENIE
Obecnie nie istnieje skuteczne, powszechnie dost臋pne leczenie, kt贸re mia艂oby wp艂yw na zniesienie zaburze艅 czynno艣ciowych uk艂adu oddechowego lub zatrzyma艂oby post臋puj膮ce uszkodzenie p艂uc w LAM. Pozostaje zatem post臋powanie objawowe i ukierunkowane na zapobieganie powik艂aniom LAM, jak r贸wnie偶 leczenie ewentualnych powik艂a艅 p艂ucnych (odma op艂ucnowa, obecno艣膰 ch艂onki w jamie op艂ucnej) czy pozap艂ucnych (obecno艣膰 ch艂onki w jamie brzusznej, naczyniakomi臋艣niakot艂uszczaki nerek, oponiaki), zw艂aszcza we wczesnym okresie choroby, gdy brak objaw贸w i jej szybkiej progresji. Podobnie jak w przypadku innych chor贸b p艂uc zaleca si臋 zaprzestanie palenia papieros贸w, utrzymywanie prawid艂owej masy cia艂a, jak r贸wnie偶 szczepienia przeciwko grypie oraz szczepionk膮 pneumokokow膮 w celu zmniejszenia ryzyka zaka偶e艅 uk艂adu oddechowego, a w przypadku wyst膮pienia zaka偶enia adekwatne i szybkie leczenie (11).
Ponadto kobiety chore na LAM powinny unika膰 przyjmowania estrogen贸w, czy to w postaci z艂o偶onych preparat贸w antykoncepcyjnych, czy hormonalnej terapii zast臋pczej, poniewa偶 estrogeny pochodzenia zewn臋trznego mog膮 przyspiesza膰 post臋p zmian p艂ucnych (11).
Nawet u 25% chorych na LAM pr贸ba rozkurczowa z lekiem rozszerzaj膮cym oskrzela jest dodatnia. Znacznie wi臋cej chorych podaje w wywiadzie obecno艣膰 艣wist贸w, a u niekt贸rych z nich 艣wisty s膮 s艂yszalne i zwi膮zane z wysi艂kiem. Rozwa偶enie zastosowania wziewnych lek贸w rozszerzaj膮cych oskrzela jest rekomendowane przez wielu autor贸w oraz aktualne zalecenia ERS (3, 11, 18). Natomiast nie istniej膮 偶adne dowody na korzystne efekty stosowania glikokortykosteroid贸w u chorych na LAM.
W oparciu o badanie na du偶ej grupie chorych Taviera DaSilva i wsp. wykazali, 偶e LAM jest zwi膮zana z obni偶eniem mineralnej g臋sto艣ci ko艣ci u znacznej cz臋艣ci pacjent贸w niezale偶nie od terapii progesteronem (18). W oparciu o wyniki tego badania zaleca si臋, aby chore na LAM by艂y poddawane okresowemu badaniu densytometrycznemu. W przypadku stwierdzenia osteoporozy stosuje si臋 standardowe leczenie (wap艅, suplementy witaminy D oraz bisfosfoniany). Wobec szybkiego obni偶enia g臋sto艣ci mineralnej ko艣ci po przeszczepieniu p艂uc rekomendowane jest wczesne rozpocz臋cie zdecydowanego leczenia u chorych na LAM z zaawansowanymi zmianami w p艂ucach i osteopeni膮. Opr贸cz leczenia farmakologicznego zaleca si臋 tak偶e 膰wiczenia fizyczne utrzymuj膮ce mas臋 cia艂a oraz trening wytrzyma艂o艣ciowy (11).
W bardziej zaawansowanych postaciach choroby istnieje na og贸艂 konieczno艣膰 stosowania tlenoterapii. Wobec wyst臋powania hipoksemii spowodowanej wysi艂kiem fizycznym u chorych z prawie normalnymi warto艣ciami DLCO i FEV1 pomiar jedynie saturacji i ci艣nienia parcjalnego tlenu w spoczynku nie jest wystarczaj膮cy do oceny konieczno艣ci tlenoterapii w czasie wysi艂k贸w (18). Istniej膮 zatem wskazania do wykonania testu wysi艂kowego z ocen膮 saturacji w czasie jego trwania.
Leczenie hormonalne
Leczeniem, kt贸re by艂o konsekwentnie stosowane u chorych na LAM przez lata, by艂a terapia antyestrogenowa. Racjonalne uzasadnienie takiego post臋powania opiera艂o si臋 na fakcie, 偶e LAM wyst臋puje prawie w艂膮cznie u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, a jej rozpoznanie po menopauzie nale偶y do rzadko艣ci i na og贸艂 dotyczy kobiet stosuj膮cych hormonaln膮 terapi臋 zast臋pcz膮. Ponadto opisywano progresj臋 choroby w ci膮偶y, jak r贸wnie偶 w nast臋pstwie przyjmowania estrogen贸w. Odkrycie, 偶e kom贸rki LAM maj膮 receptory estrogenowe i progesteronowe dostarczy艂o naukowych dowod贸w wspieraj膮cych tak膮 form臋 terapii (2, 18). W konsekwencji wiele kobiet chorych na LAM by艂o leczonych r贸偶nymi preparatami antyestrogenowymi, jak r贸wnie偶 operacyjnie poprzez usuni臋cie jajnik贸w. Najcz臋艣ciej stosowanym lekiem by艂 progesteron, podawany domi臋艣niowo w formie depot (np. 400 mg/miesi膮c medroksyprogesteronu) lub doustnie (10 mg jeden lub dwa razy dziennie). Jednak jak dotychczas nie przeprowadzono 偶adnego kontrolowanego placebo badania dotycz膮cego leczenia chorych na LAM lekami antyestrogenowymi.
Doniesienia w literaturze odno艣nie skuteczno艣ci terapii antyestrogenowej, opieraj膮ce si臋 na badaniach retrospektywnych by艂y sprzeczne w ostatnich dw贸ch dekadach. W retrospektywnym badaniu Johnson i Tattersfield wykazali, 偶e pacjentki leczone progesteronem mia艂y ni偶szy spadek FEV1 (ale statystycznie nieistotny) i DLCO (istotny) w por贸wnaniu z chorymi, kt贸re nie by艂y leczone (18). Jednak te dwie analizowane grupy nie by艂y jednolite pod wzgl臋dem wst臋pnych wynik贸w bada艅 czynno艣ciowych. W kolejnym tak偶e retrospektywnym badaniu du偶ej grupy pacjentek z LAM (275 pacjentek), Taviera DaSilva i wsp. wykazali, 偶e ca艂kowite roczne tempo spadku FEV1 i DLCO nie r贸偶ni艂o si臋 istotnie mi臋dzy grup膮 pacjentek leczonych doustnym b膮d藕 domi臋艣niowym preparatem progesteronu, a pacjentkami nieleczonymi, po dopasowaniu grup pod wzgl臋dem r贸偶nic we wst臋pnych badaniach czynno艣ciowych, wieku i d艂ugo艣ci trwania choroby (16). Obserwowano natomiast zwi臋kszenie odsetka oponiak贸w u chorych na LAM, co mog艂o tak偶e by膰 zwi膮zane z terapi膮 progesteronem. Wobec braku istotnych dowod贸w na skuteczno艣膰 takiego leczenia, nie zaleca si臋 obecnie jego rutynowego stosowania u wszystkich chorych, a jedynie dopuszcza mo偶liwo艣膰 podj臋cia pr贸by terapii progesteronem u pacjentek z szybk膮 progresj膮 choroby w postaci upo艣ledzenia czynno艣ci p艂uc (11). W przypadku podj臋cia leczenia progesteronem mo偶e by膰 on stosowany przez 12 miesi臋cy z kliniczn膮 i czynno艣ciow膮 ocen膮 uk艂adu oddechowego dokonywan膮 co 3 miesi膮ce. W przypadku dalszego pogarszania si臋 czynno艣ci p艂uc i objaw贸w w trakcie rocznego leczenia nale偶y zako艅czy膰 podawanie progesteronu.
Inhibitory mTOR
Wyniki dw贸ch prospektywnych otwartych bada艅 klinicznych sugeruj膮, 偶e inhibitor mTOR sirolimus zmniejsza obj臋to艣膰 naczyniakomi臋艣niakot艂uszczak贸w. Nie oceniano jednak wp艂ywu badanego leku na wyst膮pienie krwawienia z tych zmian. Ponadto nie por贸wnywano wzgl臋dnych korzy艣ci i ryzyka takiego leczenia z obecnie ustalonym standardowym leczeniem naczyniakomi臋艣niakot艂uszczak贸w, tj. embolizacj膮 i leczeniem operacyjnym oszcz臋dzaj膮cym mi膮偶sz nerek. Wp艂yw inhibitor贸w mTOR na wska藕niki czynno艣ci p艂uc jest w chwili obecnej nie do ko艅ca jasny, a ich stosowanie mo偶e wi膮za膰 si臋 z licznymi dzia艂aniami niepo偶膮danymi (11). W jednym ze wspomnianych bada艅 25 os贸b chorych na TSC i/lub LAM otrzymywa艂o przez 12 miesi臋cy sirolimus, a kolejne 12 miesi臋cy prowadzono obserwacj臋. Leczenie sirolimusem zwi膮zane by艂o ze zmniejszeniem obj臋to艣ci naczyniakomi臋艣niakot艂uszczak贸w, a u chorych na LAM obserwowano wzrost warto艣ci FEV1 i FVC, a zmniejszenie obj臋to艣ci zalegaj膮cej (residual volume – RV) w czasie leczenia, natomiast nie obserwowano wp艂ywu na DLCO. Korzystny efekt leczenia po zaprzestaniu przyjmowania przez pacjent贸w badanego leku mia艂 tendencj臋 do wycofywania si臋, chocia偶 poprawa wska藕nik贸w spirometrycznych utrzymywa艂a si臋 u znacznej cz臋艣ci pacjent贸w. Leczenie by艂o obci膮偶one wyst臋powaniem licznych dzia艂a艅 niepo偶膮danych (biegunka, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie jamy ustnej i infekcje uk艂adu oddechowego) (1). W chwili obecnej tocz膮 si臋 badania randomizowane, kontrolowane placebo, z podw贸jnie 艣lep膮 pr贸b膮, m.in. badanie CAST, w kt贸rym g艂贸wnym punktem ko艅cowym jest zmniejszenie si臋 obj臋to艣ci naczyniakomi臋艣niakot艂uszczak贸w pod wp艂ywem rapamycyny, a punktem dodatkowym jest wp艂yw leku na wska藕niki czynno艣ci p艂uc. W 2006 r. rozpocz臋to trzyletnie wieloo艣rodkowe badanie MILES, gdzie g艂贸wnym punktem ko艅cowym jest zmiana FEV1 pod wp艂ywem leczenia sirolimusem. Wyniki tych bada艅 w chwili obecnej nie s膮 jeszcze znane (1).
Powik艂ania p艂ucne
LAM jest chorob膮, w kt贸rej najcz臋艣ciej spo艣r贸d chor贸b p艂uc dochodzi do powik艂ania w postaci odmy op艂ucnej i cz臋sto jest ona pierwszym objawem choroby. Spo艣r贸d 395 chorych na LAM pozostaj膮cych w rejestrze Fundacji LAM u 260 pacjent贸w (66%) wyst膮pi艂a odma op艂ucnowa, u 70% z nich obserwowano nawr贸t odmy, w tym u 8% dosz艂o do jednoczasowej obustronnej odmy (1, 17). W przypadku typowego leczenia odmy op艂ucnowej (aspiracja, drena偶 jamy op艂ucnej) do nawrot贸w odmy dochodzi bardzo cz臋sto (u 66% chorych). Wi臋ksz膮 skuteczno艣ci膮 w zapobieganiu nawrotom odmy u chorych na LAM cechuje si臋 zar贸wno pleurodeza chemiczna (ponowna odma u 27%), jak i chirurgiczna (kolejna odma u 32%) (1).
St膮d pleurodeza chemiczna zalecana jest obecnie u chorych na LAM ju偶 przy wyst膮pieniu pierwszej odmy (11). Wcze艣niejsze zabiegi chirurgiczne lub pleurodeza chemiczna mog膮 by膰 zwi膮zane ze zwi臋kszonym ryzykiem krwawienia oko艂ooperacyjnego i trudno艣ciami technicznymi u chorych poddawanych przeszczepieniu p艂uc. Jednak obecnie uwa偶a si臋, 偶e nie stanowi膮 one przeciwwskazania do transplantacji p艂uc, a jedynie zaleca si臋, aby chorego skierowa膰 do o艣rodka transplantacyjnego posiadaj膮cego do艣wiadczenie z chorymi na LAM (11).
Obecno艣膰 ch艂onki w jamie op艂ucnej jest rzadszym ni偶 odma op艂ucnowa powik艂aniem LAM, z cz臋sto艣ci膮 oko艂o 20 do 30% w艣r贸d opisanych przypadk贸w, jednak na og贸艂 stanowi trudny problem leczniczy. Post臋powanie powinno by膰 uzale偶nione od ilo艣ci p艂ynu oraz obecno艣ci objaw贸w klinicznych. W przypadku niewielkiej ilo艣ci p艂ynu i braku objaw贸w klinicznych wystarczaj膮cym post臋powaniem mo偶e by膰 obserwacja lub punkcja op艂ucnej. W leczeniu chorych z wi臋ksz膮 ilo艣ci膮 p艂ynu, powoduj膮c膮 duszno艣膰, poza dora藕n膮 punkcj膮 op艂ucnej zaleca si臋 diet臋 z ograniczeniem t艂uszcz贸w i suplementacj膮 trigliceryd贸w o 艣redniej d艂ugo艣ci 艂a艅cucha. Powtarzane punkcje op艂ucnej prowadz膮 do niedo偶ywienia i mog膮 wi膮za膰 si臋 z powik艂aniami infekcyjnymi. Na og贸艂 wi臋kszo艣膰 pacjent贸w wymaga zastosowania chemicznej lub chirurgicznej pleurodezy (1, 3, 10, 11).
Naczyniakomi臋艣niakot艂uszczaki
Naczyniakomi臋艣niakot艂uszczaki rzadko powoduj膮 wyst膮pienie objaw贸w, jednak w przypadku du偶ych zmian mo偶e doj艣膰 do krwawienia i zagra偶aj膮cego 偶yciu krwotoku do jamy brzusznej. U chorych na S-LAM zmiany s膮 zazwyczaj pojedyncze, ma艂e i jednostronne, natomiast w przypadku TSC-LAM s膮 one znacznie wi臋ksze, obustronne i liczne, jak r贸wnie偶 sk艂onne do krwawienia (1). Zwi臋kszone ryzyko krwawienia zwi膮zane jest z rozmiarem naczyniakomi臋艣niakot艂uszczaka i znacznie wzrasta w przypadku zmian przekraczaj膮cych 4 cm. W celu oceny dynamiki wzrostu tak du偶e zmiany powinny by膰 obserwowane w badaniu USG dwa razy w roku, jak r贸wnie偶 nale偶y rozwa偶y膰 zastosowanie embolizacji lub zabiegu operacyjnego z oszcz臋dzeniem nerki (11). Bezobjawowe zmiany poni偶ej 4 cm nie wymagaj膮 leczenia, a jedynie powinny by膰 raz w roku oceniane w badaniu ultrasonograficznym (11).
Przeszczepienie p艂uc
Jedynym obecnie dost臋pnym leczeniem w zaawansowanej postaci LAM pozostaje przeszczepienie p艂uc. Pierwsza transplantacja p艂uc u chorej na LAM zosta艂a przeprowadzona w 1983 roku, od tego czasu dokonano ponad 100 przeszczepie艅 p艂uc (2). Pocz膮tkowo donoszono o cz臋stszym przeszczepianiu jednego p艂uca, obecnie cz臋艣ciej wykonuje si臋 przeszczepienie obu p艂uc, co jest zwi膮zane z lepszymi wska藕nikami czynno艣ci p艂uc po przeszczepieniu oraz mniejsz膮 ilo艣ci膮 powik艂a艅 specyficznych dla LAM (11). Do najcz臋stszych powik艂a艅 oko艂otransplantacyjnych zwi膮zanych z LAM nale偶膮: krwotok oko艂ooperacyjny, odma po stronie p艂uca biorcy w przypadku przeszczepienia jednego p艂uca oraz obecno艣膰 ch艂onki w jamie op艂ucnowej. Dotychczas opisano kilka przypadk贸w nawrotu LAM w przeszczepionym p艂ucu. Na podstawie bada艅 molekularnych z u偶yciem DNA stwierdzono, 偶e kom贸rki LAM pochodzi艂y od biorcy p艂uca, sugeruj膮c zdolno艣膰 tych kom贸rek do dawania przerzut贸w. W ci膮gu ostatniego dziesi臋ciolecia poprawi艂y si臋 wyniki prze偶y膰 po transplantacji, a por贸wnanie chorych na LAM z pacjentami po przeszczepieniu p艂uc z powodu innych chor贸b wypada korzystnie. W ostatnio opublikowanych raportach, dotycz膮cych prze偶ycia chorych na LAM po transplantacji, prze偶ycie roczne wynios艂o 86%, trzyletnie – 76% i pi臋cioletnie – 65% (11).
Z powodu niewielkiej liczby chorych i trudnego do przewidzenia spadku wska藕nik贸w czynno艣ci p艂uc 艣cis艂e kryteria kierowania chorych do o艣rodk贸w transplantacyjnych s膮 trudne do ustalenia. Wi臋kszo艣膰 autor贸w zaleca rozwa偶enie przeszczepienia p艂uc u chorych z ci臋偶kimi zaburzeniami czynno艣ci p艂uc (FEV1 < 30% warto艣ci nale偶nej), post臋puj膮c膮 chorob膮 oraz pozostaj膮cych na sta艂ej tlenoterapii (1, 2). Wed艂ug zalece艅 ERS z 2010 r. transplantacja p艂uc powinna by膰 rozwa偶ana u chorych z ci臋偶kimi zaburzeniami czynno艣ci p艂uc, kt贸rzy znajduj膮 si臋 w III lub IV klasie NYHA, maj膮 hipoksemi臋 spoczynkow膮, a ich maksymalne zu偶ycie tlenu wynosi < 50% warto艣ci nale偶nej (11).
Nowe mo偶liwo艣ci terapeutyczne
Badania nad LAM i stwardnieniem guzowatym przynios艂y bogactwo potencjalnych mo偶liwo艣ci terapeutycznych, kt贸re mog艂yby by膰 poddane dalszym badaniom klinicznym. Nale偶膮 do nich wspomniane ju偶 inhibitory mTOR (sirolimus i everolimus), inhibitory Rheb (inhibitor farnesyltransferazy i statyny), wybi贸rczy antagonista estrogen贸w (fispemifen), inhibitory kinazy tyrozynowej (mesylat imatinibu), inhibitory metaloproteinaz (doksycyklina), inhibitory angiogenezy (bevacizumab) oraz inhibitory limfangiogenezy (przeciwcia艂a anty VEGF-D) (1, 6). W obliczu braku skutecznego leczenia LAM, pacjenci powinni by膰 zach臋cani do udzia艂u w badaniach klinicznych oceniaj膮cych nowe mo偶liwo艣ci terapeutyczne. Szybki post臋p, jaki dokona艂 si臋 ostatnio odno艣nie wiedzy na temat biologii molekularnej LAM daje pewn膮 nadziej臋 pacjentom, jak r贸wnie偶 lekarzom zajmuj膮cym si臋 tym rzadkim schorzeniem.
Pi艣miennictwo
1. McCormack FX: Lymphangioleiomyomatosis: A Clinical Update. Chest 2008; 133: 507-16.
2. Johnson SR: Lymphangioleiomyomatosis. Eur Respir J 2006; 27: 1056-65.
3. Taviera-DaSilva AM, Steagall WK, Moss J: Lymphangioleiomyomatosis. Cancer Contr 2006; 13 (4): 276-83.
4. Costello LC, Hartman TE, Ryu JH: High frequency of pulmonary lymphangioleiomyomatois in women with tuberous sclerosis complex. Mayo Clin Proc 2000; 75: 591-4.
5. Moss J, Avila NA, Barnes PM et al.: Prevelence and clinical characteristics of lymphangioleiomyomatosis (LAM) in patients with tuberous sclerosis complex. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 669-71.
6. Juvet SC, McCormack FX, Kwiatkowski DJ, Downey GP: Molecular pathogenesis of lyphangioleiomyomatosis. Am J Respir Cell Mol Biol 2007; 36: 398-408.
7. Chu SC, Horiba K, Usuki J et al.: Comprehensive evaluation of 35 patients with lymphangioleiomyomatosis. Chest 1999; 115: 1041-52.
8. Johnson SR, Tattersfield AE: Clinical experience of lymphangioleiomyomatosis in the UK. Thorax 2000; 55: 1052-57.
9. Johnson SR, Whale CI, Hubbard RB et al.: Survival and disease progression in UK patients with lymphangioleiomyomatosis. Thorax 2004; 59: 800-3.
10. Ryu JH, Moss J, Beck GJ et al.: The NHLBI Lymphangioleiomyomatosis Registry: characteristics of 230 patients at enrollment. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 105-111.
11. Johnson SR, Cordier JF, Lazor R et al.: European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis. Eur Respir J 2010; 35: 14-26.
12. Franz DN, Brody A, Meyer C et al.: Mutational and radiographic analysis of pulmonary disease consistent with lymphangioleiomyomatosis and micronodular pneumocyte hyperplasia in women with tuberous sclerosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 661-8.
13. Ant贸n E, Casanova 脕, Xaubet A et al.: Lymphangioleiomyomatosis: a study of 72 patients from the Spanish Registry. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2009; 26: 85-91.
14. Smolarek A, Messner LL, McCormack FX et al.: Evidence that lymphangiomyomatosis is caused by TSC2 mutations: chromosome 16p13 loss of heterozygosity in angiomyolipomas and lymph nodes from women with lymphangiomyomatosis. Am J Hum Genet 1998; 62: 810-815.
15. Cohen MM, Pollock-BarZiv S, Johnson SR: Emerging clinical picture of lymphangioleiomyomatosis. Thorax 2005; 60: 875-79.
16. Taviera-DaSilva AM, Stylianou MP, Hedin CJ et al.: Decline in lung function in patients with lympgangioleiomyomatosis treated with or without progesterone. Chest 2004; 126: 1867-74.
17. Young LR, Almoosa KF, Pollock-BarZiv S et al.: Patient perspectives on management of pneumothorax in lymphangioleiomyomatosis. Chest 2006; 129: 1267-73.
18. Steagall WK, Taviera-DaSilva AM, Moss J: Clinical and molecular insights into lymphangioleiomyomatosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2005; 22: S49-S66.
otrzymano: 2011-02-17
zaakceptowano do druku: 2011-03-16

Adres do korespondencji:
*Ma艂gorzata Sobiecka
I Klinika Chor贸b P艂uc Instytutu Gru藕licy i Chor贸b P艂uc
ul. P艂ocka 26, 01-138 Warszawa
tel.: (22) 431-21-47, fax: (22) 431-24-43
e-mail: m.sobiecka@igichp.edu.pl

Post阷y Nauk Medycznych 4/2011
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych