Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 6/2011, s. 479-485
*Mirosław Markiewicz, Sławomira Kyrcz-Krzemień
Allogeniczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych: stan obecny i perspektywy rozwoju
Allogeneic hematopoietic cell transplantation: current state and future perspectives
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. med. Sławomira Kyrcz-Krzemień
Streszczenie
Allogeniczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych stanowi standardowe leczenie chorób nowotworowych i nienowotworowych układu krwiotwórczego. Dzięki rozwojowi rejestrów dawców niespokrewnionych, aktualnie, liczba potencjalnych dawców zarejestrowanych w światowej bazie (BMDW – Bone Marrow Donors Worldwide) przekroczyła 17 mln. Praktycznie każdy pacjent ma obecnie możliwość znalezienia dawcy. Wyniki przeszczepień od dawców niespokrewnionych zbliżyły się do wyników przeszczepień od rodzeństwa. Wykorzystanie komórek krwiotwórczych z krwi obwodowej zamiast ze szpiku umożliwia szybszą regenerację, ale wiąże się też z większym ryzykiem przewlekłej choroby przeszczep-przeciw-gospodarzowi. U chorych starszych lub z chorobami towarzyszącymi, zamiast leczenia mieloablacyjnego, stosowane jest leczenie kondycjonujące o zredukowanej intensywności. Wznowa choroby, stanowiąca główny problem, powinna być wcześnie rozpoznawana na etapie minimalnej choroby resztkowej lub powracającego chimeryzmu biorcy i leczona immunologicznie za pomocą infuzji limfocytów dawcy. Nowoczesne metody diagnostyczne i stosowanie nowych leków przeciwinfekcyjnych w znacznym stopniu wpłynęły na zmniejszenie zachorowalności i umieralności związanych z zakażeniami.
Summary
Allogeneic hematopoietic cell transplantation (allo-HCT) constitutes a standard treatment of hematological malignant and nonmalignant disorders. The possibilities of finding a donor has been increased by use of unrelated donors, with similar results to sibling donor transplants. The use of peripheral blood stem cells, instead of bone marrow, results in faster engraftment but also in increased risk of chronic graft-versus-host disease. Reduced-intensity conditioning is used instead of high-dose myeloablative conditioning for older patients and those with comorbidities. Disease relapse is a major problem which should be detected early as minimal residual disease or recurrent recipient chimerism and managed by immunotherapy with donor lymphocyte infusions. Novel diagnostic tools and anti-microbial drugs have reduced morbidity and mortality from infections.
Wprowadzenie
Allogeniczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych (allo-HCT – allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation) połączone z zastosowaniem wysoko dawkowanej chemio-radioterapii po raz pierwszy zostało przeprowadzone przez Thomasa et al. w 1957 r. w celu leczenia chorego na białaczkę w zaawansowanym stadium choroby (1). U podłoża zastosowanej wówczas koncepcji leczenia leżały wcześniejsze obserwacje zgromadzone podczas II wojny światowej, dotyczące niszczącego działania promieniowania na funkcję szpiku kostnego, jak też późniejsze badania przeprowadzone w latach 50. XX wieku, które wykazały, że dzięki przeszczepieniu komórek szpiku u napromienionych zwierząt możliwe jest zapobieganie nieodwracalnej pancytopenii. Odkrycie układu zgodności tkankowej (HLA – Human Leukocyte Antigen) umożliwiło właściwy dobór dawców i biorców, co przyczyniło się do obserwowanego od 1968 r. znaczącego wydłużenia czasu przeżycia chorych po przeszczepieniu (2). Na uzyskaną poprawę wyników niewątpliwy wpływ miały również inne czynniki: wykonywanie przeszczepień w fazie remisji schorzenia, stosowanie profilaktycznego leczenia choroby przeszczep-przeciw-gospodarzowi, udoskonalenie leczenia wspomagającego. Obecnie na świecie wykonuje się rocznie > 25 tys. allo-HCT.
Głównym wskazaniem do allo-HCT jest ostra białaczka szpikowa (AML – Acute Myeloblastic Leukemia) i ostra białaczka limfoblastyczna (ALL – Acute Lymphoblastic Leukemia). W ostrej białaczce limfoblastycznej wysokiego ryzyka oraz w ostrej białaczce szpikowej w przypadku braku korzystnych rokowniczo zmian genetycznych allo-HCT jest wskazane w pierwszej remisji (CR 1). Przeszczepienie w innych stadiach choroby wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia wznowy choroby zasadniczej, jak również powikłań okołotransplantacyjnych.
Pomimo wprowadzenia 10 lat temu do leczenia przewlekłej białaczki szpikowej (CML – Chronic Myelogenous Leukemia) inhibitorów kinazy tyrozyny, allo-HCT nadal pozostaje jedynym sposobem jej leczenia, umożliwiającym pełne wyleczenie. Przeszczepienie standardowo jest oferowane chorym z CML, u których leczenie inhibitorami kinazy tyrozyny okazało się nieskuteczne, przeważnie wcześniej kwalifikowani do niego są chorzy w młodszym wieku. Inne wskazania do allo-HCT to zespoły mielodysplastyczne (MDS – Myelodysplastic Syndrome), przewlekła białaczka limfocytowa (CLL – Chronic Lymphocytic Leukemia) wysokiego ryzyka, wybrani chorzy z chłoniakami wysokiego ryzyka, chorzy ze zwłóknieniem szpiku i innymi nowotworami mieloproliferacyjnymi o niekorzystnym rokowaniu. Zachęcające są wyniki leczenia z wykorzystaniem allo-HCT w szpiczaku plazmocytowym. Allo-HCT ze zredukowanym kondycjonowaniem po wcześniejszym przeszczepieniu autologicznym stanowi interesującą alternatywę u chorych ze szpiczakiem plazmocytowym, u których tradycyjnie wykonuje się pojedyncze lub tandemowe przeszczepienia autologiczne (3). Allo-HCT wykonuje się standardowo również w nienowotworowych chorobach układu krwiotwórczego, takich jak postać ciężka niedokrwistości aplastycznej (SAA – Severe Aplastic Anemia), nocna napadowa hemoglobinuria (PNH – Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria) i hemoglobinopatie. W niektórych rzadkich przypadkach wrodzonych defektów metabolicznych przeszczepienie komórek macierzystych dawcy allogenicznego może przywrócić produkcję niedoborowego enzymu i dzięki temu zlikwidować chorobę (4).
Dawcy komórek krwiotwórczych
Optymalnym dawcą jest rodzeństwo posiadające dwa identyczne z biorcą haplotypy HLA. Przeszczepienie syngeniczne, czyli od bliźniaka jednojajowego, najbezpieczniejsze z punktu widzenia immunologicznego, wiąże się jednak ze zwiększeniem ryzyka wznowy choroby, wynikającym z braku oddziaływania immunologicznego pomiędzy komórkami dawcy a biorcą (5).
Prawdopodobieństwo posiadania przez określonego chorego zgodnego dawcy wśród rodzeństwa określane jest wzorem 1 – (0,75)n, gdzie n oznacza liczbę rodzeństwa. W rzadkich przypadkach, gdy nie ma zgodnego rodzeństwa, udaje się znaleźć innych dawców rodzinnych lub wykonuje się allo-HCT, akceptując częściową niezgodność. Obserwowany spadek dzietności małżeństw powoduje, że dla coraz większego odsetka chorych nie znajduje się zgodnego dawcy rodzinnego.
Wykonuje się u nich przeszczepienia od dawcy niespokrewnionego. W ostatnim dwudziestoleciu liczba takich przeszczepień znamiennie wzrosła (6). Stało się to możliwe dzięki dynamicznemu rozwojowi rejestrów dawców niespokrewnionych, w których liczba zarejestrowanych dawców w 2010 r. przekroczyła 15 milionów.
Najbardziej pożądany z wielu powodów (m.in. kwestii bezpieczeństwa dawcy, przejrzystości procedur i rachunku ekonomicznego) jest rozwój rejestrów krajowych, które zgodnie z rekomendacjami Światowego Stowarzyszenia Dawców Szpiku (WMDA – World Marrow Donor Association) powinny utrzymywać kontrolę i nadzór nad rekrutacją dawców. Szansa na znalezienie zgodnego dawcy zależy od częstości występowania haplotypów HLA chorego w całej populacji oraz od rasy chorego – większość dawców zrekrutowanych w światowych rejestrach należy do rasy kaukaskiej. Czynione są wysiłki, zwłaszcza w USA, zmierzające do rekrutacji większej liczby dawców innych ras.
Fenotypowy dobór HLA polegający na badaniu antygenów HLA za pomocą odpowiednich surowic został zastąpiony dokładniejszymi badaniami metodami biologii molekularnej, umożliwiającymi dokładne określanie alleli HLA.
Kwestia dopuszczalności niezgodności HLA u chorych, którzy nie znajdują w pełni zgodnego dawcy nie została jeszcze ostatecznie rozstrzygnięta. Wraz z rosnącą liczbą obserwacji pojawiają się zalecenia dotyczące doboru nie tylko w HLA- A, B i DR, ale również w C, DQ i nawet DP. Wiele ośrodków dąży do przeszczepiania chorych wyłącznie od dawców w pełni zgodnych w 10/10 alleli HLA-A, B, C, DR i DQ. Udoskonalone metody typizacji umożliwiające dokładniejszy dobór dawcy wpłynęły na poprawę wyników allo-HCT od dawców niespokrewnionych, które zbliżyły się do wyników allo-HCT od rodzeństwa (7). Wykonanie procedury allo-HCT od dawcy niespokrewnionego jest poprzedzone czasochłonnym nieraz poszukiwaniem dawcy, ważne jest więc staranne zaplanowanie przeszczepienia z odpowiednim wyprzedzeniem.
Źródła komórek krwiotwórczych
Głównym źródłem komórek do przeszczepienia był przez wiele lat szpik kostny aspirowany w znieczuleniu ogólnym z talerza biodrowego. Szpik kostny oprócz krwiotwórczych komórek macierzystych zawiera również mezenchymalne komórki macierzyste – multipotencjalne komórki nie będące komórkami krwiotwórczymi, które mają potencjał do różnicowania się in vitro i in vivo do różnych tkanek mezenchymalnych, takich jak kość, chrząstka, tkanka tłuszczowa, ścięgna i macierz szpiku kostnego. Mezenchymalne komórki macierzyste mogą zmniejszać alloreaktywność, hamować proliferację limfocytów T i wywierać działanie immunosupresyjne, co wykazano obserwując zahamowanie ostrej choroby przeszczep – przeciw – gospodarzowi (GVHD – Graft Versus Host Disease) po infuzji haploidentycznych mezenchymalnych komórek macierzystych.
W latach 90. XX wieku komórki uzyskiwane na drodze aferezy z krwi obwodowej po ich uprzedniej stymulacji granulocytowym czynnikiem wzrostu całkowicie wyparły aspirację szpiku kostnego w przeszczepieniach autologicznych. Podobny trend na początku XXI wieku występował w przeszczepieniach allogenicznych. Pobór komórek z krwi obwodowej umożliwia kolekcję większej liczby komórek jądrzastych, komórek CD34, limfocytów CD3 i komórek NK w porównaniu z pobieraniem ich ze szpiku; umożliwia też szybszą regenerację granulocytów i płytek. Dzięki temu uzyskuje się zmniejszenie ryzyka zakażeń oraz redukcję zapotrzebowania na przetoczenia preparatów krwiopochodnych.
Początkowo, z obawy o występowanie ostrej GVHD, allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych z krwi obwodowej (PBSCT – Peripheral Blood Stem Cell Transplantation) stosowano wyłącznie w przeszczepieniach rodzinnych, jednak jak wykazano w szeregu badań częstość występowania ostrej GVHD jest podobna jak po przeszczepieniu szpiku, pomimo dużej liczby limfocytów T w przeszczepianym materiale. W związku z tym allogeniczne PBSCT jest z powodzeniem stosowane również w przeszczepieniach allogenicznych od dawców niespokrewnionych. Większa jest jednak wówczas częstość występowania przewlekłej GVHD, dlatego też allogeniczne PBSCT stosuje się rzadziej u chorych na choroby pozanowotworowe, którzy nie odnoszą korzyści z efektu przeszczep-przeciw-białaczce (GVL – Graft Versus Leukemia), związanego z przewlekłą GVHD (8).
Ważne źródło krwiotwórczych komórek macierzystych dla allo-HCT stanowi krew pępowinowa (CB – cord blood), zazwyczaj przeznaczona do utylizacji. W wielu krajach działają banki zamrożonych jednostek CB, w których obecnie znajduje się prawie 0,5 mln jednostek gotowych do przeszczepienia. Korzyścią z zastosowania CB jest natychmiastowa dostępność i obniżone ryzyko GVHD, związane ze względnym niedoborem dojrzałych limfocytów T. Dlatego w przeszczepieniach CB dopuszczalny jest większy poziom niezgodności HLA między dawcą a biorcą niż w przeszczepieniach tradycyjnych. Niekorzystne jest natomiast częstsze występowanie braku wszczepu oraz wolniejsza regeneracja odpowiedzialna za większe ryzyko infekcji. Liczba potrzebnych komórek jądrzastych i komórek CD34+ przeliczona na kilogram masy ciała biorcy jest niższa o około jeden logarytm w porównaniu ze szpikiem kostnym. Szereg badań wskazuje na znaczenie dużej liczby komórek CB, w związku z tym rekomenduje się przeszczepienie ponad 2 × 107 komórek jądrzastych na kilogram masy ciała biorcy. Stanowi to ograniczenie w zastosowaniu CB u dorosłych, gdyż objętość CB i całkowita liczba komórek są przeważnie niewielkie. Aby problem ten pokonać, stosuje się z powodzeniem jednoczasowe przeszczepienie dwóch jednostek CB (9, 10). Nie weszła natomiast do szerszej praktyki ekspansja in vitro mająca na celu zwiększenie liczby komórek CB. Z powodu ograniczeń związanych z niewielką liczbą komórek krwi pępowinowej, najczęściej jest wykorzystywana jako źródło komórek w przeszczepieniach u dzieci.
Leczenie przygotowujące do przeszczepienia
Leczenie przygotowujące stosowane przed przeszczepieniem (tzw. leczenie kondycjonujące) ma na celu eradykację resztek choroby i osłabienie układu immunologicznego biorcy, w celu umożliwienia przyjęcia przeszczepu od dawcy. Z leczeniem tym związane jest istotne działanie toksyczne, którego całkowite wyeliminowanie okazało się dotychczas niemożliwe.
Od ponad 40 lat w leczeniu przygotowującym stosowane jest połączenie radioterapii – napromieniania całego ciała (TBI – Total Body Irradiation) w dawce łącznej 12 Gy stosowanej we frakcjach oraz cyklofosfamidu (Cy) (w dawce łącznej 120 mg/kg podawanej w ciągu 2 dni) (11). Leczenie z zastosowaniem TBI jest standardowo zalecane w ALL. W celu uniknięcia potencjalnych następstw TBI, takich jak zapalenie pęcherzyków płucnych, zaćma, wtórne nowotwory, zaburzenia endokrynologiczne i zahamowanie wzrastania u dzieci, TBI w AML i MDS zostało zastąpione busulfanem (Bu) podawanym w dawce 16 mg/kg w ciągu 4 kolejnych dni przed Cy (12). Leczenie BuCy jest związane z większym ryzykiem zespołu niedrożności zatok wątrobowych (SOS – sinusoidal obstruction syndrome), krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego i przewlekłego GVHD. Jak wykazano, na występowanie toksycznych powikłań duży wpływ ma wysokie surowicze stężenie Bu występujące w czasie jego stosowania doustnego, czego uniknięcie jest utrudnione z powodu zróżnicowanego stopnia wchłaniania z przewodu pokarmowego. Dlatego korzystniejsze jest stosowanie Bu w formie dożylnej.
Jak wykazały badania, dożylne stosowanie Bu wpływa na zmniejszenie ryzyka SOS i obniżenie umieralności związanej z przeszczepieniem (TRM – Transplant Related Mortality) (13). W nowoczesnych programach leczniczych w celu ograniczenia toksyczności zamiast Bu stosuje się treosulfan, a dodatkowe działanie immunosupresyjne uzyskuje się poprzez równoległe zastosowanie analogu zasad purynowych, np. fludarabiny.
W SAA najczęściej stosowane jest standardowe leczenie składające się z 200 mg/kg Cy w połączeniu z globuliną anty-tymocytarną (ATG).
Kondycjonowanie o zredukowanej intensywności
Pomimo że intensywne leczenie kondycjonujące wpływa na zmniejszenie ryzyka wznowy choroby po przeszczepieniu, nie ma ono wpływu na wydłużenie czasu przeżycia, gdyż większa toksyczność prowadzi do większej TRM (14).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Thomas ED, Lochte HL Jr, Lu WC et al.: Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. N Engl J Med 1957; 257: 491-6.
2. Bach FH, Albertini RJ, Joo P et al.: Bone-marrow transplantation in a patient with the. Wiskott-Aldrich syndrome. Lancet 1968; 2: 1364-6.
3. Rotta M, Storer BE, Sahebi F et al.: Long-term outcome of patients with multiple myeloma after autologous hematopoietic cell transplantation and nonmyeloablative allografting. Blood 2009; 113: 3383-3391.
4. Peters C, Steward CG, National Marrow Donor Program et al.: Hematopoietic cell transplantation for inherited metabolic diseases: an overview of outcomes and practice guidelines. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 229-39.
5. Horowitz MM, Gale RP, Sondel PM et al.: Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation. Blood 1990; 75: 555-62.
6. Hows J, Bradley BA, Gore S et al.: Prospective evaluation of unrelated donor bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1993; 12: 371-80.
7. Ringdén O, Schaffer M, Le Blanc K et al.: Which donor should be chosen for hematopoietic stem cell transplantation among unrelated HLA-A, -B, and -DRB1 genomically identical volunteers? Biol Blood Marrow Transplant 2004; 10: 128-34.
8. Bensinger WI, Storb R: Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. Rev Clin Exp Hematol 2001; 5: 67-86.
9. de Lima M, Shpall E. Strategies for widening the use of cord blood in hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica 2006; 91: 584-7.
10. Ballen KK: New trends in umbilical cord blood transplantation. Blood 2005; 105: 3786-92.
11. Ferry C, Socie G: Busulfan-cyclophosphamide versus total body irradiation-cyclophosphamide as preparative regimen before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia: what have we learned? Exp Hematol 2003; 31: 1182-6.
12. Tutschka PJ, Copelan EA, Klein JP: Bone marrow transplantation for leukemia following a new busulfan and cyclophosphamide regimen. Blood 1987; 70: 1382-8.
13. Kashyap A, Wingard J, Cagnoni P et al.: Intravenous versus oral busulfan as part of a busulfan/cyclophosphamide preparative regimen for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: decreased incidence of hepatic venoocclusive disease (HVOD), HVOD-related mortality, and overall 100-day mortality. Biol Blood Marrow Transplant 2002; 8: 493-500.
14. Clift RA, Buckner CD, Appelbaum FR et al.: Allogeneic marrow transplantation in patients with acute myeloid leukemia in first remission: a randomized trial of two irradiation regimens. Blood 1990; 76: 1867-71.
15. Kolb HJ, Mittermüller J, Clemm CH et al.: Donor leukocyte transfusions for treatment of recurrent chronic myelogenous leukemia in marrow transplant patients. Blood 1990; 76: 2462-5.
16. McSweeney PA, Niederwieser D, Shizuru JA et al.: Hematopoietic cell transplantation in older patients with hematologic malignancies: replacing high-dose cytotoxic therapy with graft-versus-tumor effects. Blood 2001; 97: 3390-400.
17. Savani BN, Griffith ML, Jagasia S, Lee SJ: How I treat late effects in adults after allogeneic stem cell transplantation. Blood 2011; 117: 3002-3009.
18. Remberger M, Storer B, Ringden O et al.: Association between pretransplant Thymoglobulin and reduced non-relapse mortality rate after marrow transplantation from unrelated donors. Bone Marrow Transplant 2002; 29: 391-7.
19. Mattsson J, Uzunel M, Tammik L et al.: Leukemia lineage-specific chimerism analysis is a sensitive predictor of relapse in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia 2001; 15: 1976-85.
20. Dazzi F, Szydlo RM, Craddock C et al.: Comparison of single-dose and escalating-dose regimens of donor lymphocyte infusion for relapse after allografting for chronic myeloid leukemia. Blood 2000; 95: 67-71.
21. Childs R, Chernoff A, Contentin N et al:. Regression of metastatic renal-cell carcinoma after nonmyeloablative allogeneic peripheral-blood stem-cell transplantation. N Engl J Med 2000; 343: 750-8.
22. Barkholt L, Bregni M, Remberger M et al.: Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for metastatic renal carcinoma in Europe. Ann Oncol 2006; 17: 1134-40.
23. Li Zh, Liao W, Cui Xl et al.: Intravenous transplantation of allogeneic bone marrow mesenchymal stem cells and its directional migration to the necrotic femoral head. Int J Med Sci 2011; 8: 74-83.
otrzymano: 2011-03-24
zaakceptowano do druku: 2011-05-11

Adres do korespondencji:
*Mirosław Markiewicz
Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku SUM
ul. Dąbrowskiego 25, 40-032 Katowice
tel.: (32) 256-28-58
e-mail: klinhem@sum.edu.pl

Postępy Nauk Medycznych 6/2011
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych