Ludzkie koronawirusy - autor: Krzysztof Pyrć z Zakładu Mikrobiologii, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 6/2011, s. 504-511
*Dariusz Kata, Sławomira Kyrcz-Krzemień
Zespoły mielodysplastyczne – współczesna diagnostyka, klasyfikacja i leczenie Część II: Opcje terapeutyczne w zespołach mielodysplastycznych
Myelodysplastic syndromes – current diagnostic approach, classification and treatment Part II: Therapeutic options in myelodysplastic syndromes
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. med. Sławomira Kyrcz-Krzemień
Streszczenie
W ostatniej dekadzie dokonał się istotny postęp w zakresie leczenia zespołów mielodysplastycznych. Aktualnie strategie leczenia dostosowane są do zakładanych celów terapeutycznych w obrębie każdej z grup klasyfikacyjnych i uwzględniają kategorie prognostyczne ryzyka wg IPSS lub WPSS. Chorzy z grupy niskiego i pośredniego ryzyka wg IPSS (z wyjątkiem zespołu 5q-), wymagający przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych, powinni być leczeni czynnikami stymulującymi erytropoezę. U chorych z aberracją chromosomalną del(5q), wykazującymi zależność od przetoczeń z powodzeniem stosuje się lenalidomid. U wybranych chorych z grupy ryzyka pośredniego wskazane jest rozważenie leczenia immunosupresyjnego. Chorzy z grupy ryzyka pośredniego 2 i wysokiego mają wskazania do allotransplantacji komórek krwiotwórczych (hematopoietic stem cell transplantation – alloHSCT). Chorzy z tych grup ryzyka nie zakwalifikowani do alloHSCT powinni otrzymywać leki demetylujące, w szczególności azacytydynę, która wydłuża przeżycie chorych na MDS wyższego ryzyka. Wszyscy pacjenci, w zależności od potrzeb powinni otrzymywać leczenie wspomagające: przetoczenia koncentratów krwinek czerwonych i płytkowych, antybiotykoterapię+/- G-CSF, chelatory żelaza. Aktualnie trwają również badania nad leczeniem kombinowanym oraz nowymi lekami ingerującymi w istotne szlaki wewnątrzkomórkowe u chorych z MDS. Wstępne wyniki są obiecujące.
Summary
Over the last decade significant advances in the treatment of myelodysplastic syndromes (MDS) have been made. Current treatment strategies are tailored based on the therapeutic goals within each classification and prognostic risk groups according to IPSS or WPSS. Patients at low or moderate risk, as per IPSS (except 5q- syndrome), requiring erythrocyte concentrate transfusions should be treated with erythropoietic stimulating agents. Lenalidomide has been successfully used for patients with the del(5q) chromosomal abnormality who are also transfusion dependent. In selected moderate-risk patients immunosuppressive treatment should be considered. Patients at moderate 2 and high risk should be considered for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT). Patients from these risk groups, not qualified for alloHSCT, should receive demethylating agents, particularly azacitidine which demonstrates a survival advantage in patients with higher-risk MDS. In all patients, supportive treatment should be instituted as needed: erythrocyte concentrate transfusion, platelet concentrate, antibiotic therapy +/- G-CSF, iron chelators. Combination therapies and newer single agents targeting the important cellular pathways are currently being explored for treatment of MDS with promising results.
Wstęp
Wyniki leczenia zespołów mielodysplastycznych w większości przypadków nadal pozostają niesatysfakcjonujące, jakkolwiek w ostatniej dekadzie dokonał się istotny postęp w tym zakresie. W wyborze metod terapeutycznych decydującą rolę odgrywa kategoria ryzyka według IPSS. Ponadto wiek i stan biologiczny pacjenta są istotnymi determinantami, ponieważ wpływają na możliwość tolerowania określonych sposobów leczenia, a zwłaszcza intensywniejszej terapii cytostatycznej.
Kryteria odpowiedzi na leczenie
Skuteczność leczenia MDS ocenia się wg kryteriów zaproponowanych przez Chesona i wsp. w 2000 r. z późniejszą ich modyfikacją z 2006 r. (tab. 1) (1, 2). Kryteria te służą do oceny całkowitej (complete remission – CR) lub częściowej remisji (partial remission – PR) oraz do oceny odpowiedzi hematologicznej w zakresie poszczególnych linii komórkowych u osób, które nie uzyskały CR lub PR. Obecnie, nie ma wymogu uzyskania prawidłowej komórkowości szpiku, jak również całkowitego ustąpienia zmian dysplastycznych, aby rozpoznać remisję, gdyż nawet u zdrowych osób w niewielkiej puli komórek można obserwować cechy morfologiczne odpowiadające dysplazji.
Tabela 1. Kryteria odpowiedzi na leczenie zespołów mielodysplastycznych wg International Working Group 2006 r.
Kategoria Kryteria odpowiedzi (czas trwania odpowiedzi ≥ 4 tygodnie)
Całkowita remisja≤ 5% mieloblastów w szpiku, prawidłowe dojrzewanie komórek
dopuszczalna przetrwała dysplazja
krew obwodowa: Hb ≥ 11g/dl;
neutrofile ≥ 1,0 × 109/L; Plt ≥ 100 × 109; blasty 0%
Częściowa remisja wszystkie CR kryteria z wyjątkiem: redukcja liczby blastów w szpiku ≥ 50%, ale > 5%
Stabilizacja przez 8 tygodni brak CR i PR ale też bez progresji
Progresjagdy przed leczeniem < 5% blastów: ≥ 50% wzrost liczby blastów do > 5%
5-10%: ≥ 50% wzrost liczby blastów do > 10%
10-20%: ≥ 50% wzrost liczby blastów do > 20%
20-30%: ≥ 50% wzrost liczby blastów do > 30%
lub jedno z poniższych:
redukcja stężenia Hgb ≥ 2 g/dl
zależność od przetoczeń
≥ 50% obniżenie liczby Plt lub neutrofili w porównaniu z PR lub CR
Poprawa hematologicznaKryteria odpowiedzi (czas trwania ≥ 8 tygodni)
Odpowiedź czerwonokrwinkowaWzrost stężenia Hgb ≥ 1,5 g/dl (przed leczeniem Hgb < 11 g/dl)
redukcja liczby przetoczeń KKCZ o ≥ 4 j./8 tygodni
Odpowiedź płytkowa (przed leczeniem < 100 × 106/L)wzrost liczby płytek o ≥ 30 × 109/L (przed leczeniem > 20 × 109/L)
wzrost liczby płytek o ≥ 30 × 109/L (przed leczeniem > 20 × 109/L)
wzrost liczby płytek o 100% (z < 20 × 109 przed leczeniem do > 20 × 109 po leczeniu)
Odpowiedź granulocytowa≥ 100% wzrost liczby neutrofili i bezwzględna liczba (neutrofile przed leczeniem < 1,0 x 109/L)
> 0,5 × 109/L
Opcje terapeutyczne u chorych na MDS
Leczenie pacjentów z grupy ryzyka niskiego i pośredniego 1 wg IPSS
Chorzy w tych grupach ryzyka charakteryzują się relatywnie długim przeżyciem i w niewielkim odsetku przypadków dochodzi do progresji do OBSz. U części pacjentów z cytopenią (cytopeniami) niewielkiego stopnia można nie stosować żadnego leczenia, w przypadku znacznego obniżenia parametrów hematologicznych rekomenduje się stosowanie leczenia wspomagającego. W wybranych przypadkach stosuje się terapię immunosupresyjną lub z użyciem leków immunomodulujących (lenalidomid).
Leczenie wspomagające
Leczenie wspomagające/objawowe, któremu powinni być poddawani wszyscy chorzy na MDS, niezależnie od stratyfikacji prognostycznej, obejmuje przetaczanie ubogoleukocytarnych KKCz w przypadku klinicznie istotnej niedokrwistości lub przetaczanie koncentratu krwinek płytkowych w przypadku nasilonej trombocytopenii, względnie krwawień spowodowanych małopłytkowością, jak również stosowanie antybiotykoterapii, podawanie granulopoetyn (G-CSF) u chorych z granulocytopenią i współistniejącymi zakażeniami (3) oraz czynników pobudzających erytropoezę. Jeśli pacjent jest potencjalnym kandydatem do transplantacji komórek krwiotwórczych, zaleca się zastosowanie preparatów napromienianych. Częstość przetoczeń KKCz waha się od 2 j. co kilka miesięcy do 2 j./na tydzień. W przypadku pacjentów uzależnionych od przetoczeń i nadmiernie akumulujących żelazo zalecana jest jego stała chelatacja. Leczenie chelatujące jest wskazane u tych chorych z przeładowaniem żelaza, którzy mogą z takiej terapii odnieść korzyść. Do grupy tej zaliczają się chorzy na MDS leczeni przetoczeniami KKCz, mający dobre lub względnie dobre rokowanie, w tym osoby chore na RA, RARS i zespół 5q- wg klasyfikacji WHO oraz pacjenci w grupie ryzyka niskiego i pośredniego 1 wg IPSS. Zgodnie z opinią ekspertów polskich (4) leczenie chelatorami żelaza należy rozpoczynać, jeśli chory otrzymał > 24 j. KKCz i stężenie ferrytyny > 1000 μg/l lub jeśli przetaczanie KKCz trwa dłużej niż 1 rok i stężenie ferrytyny > 1000 μg/l. Leki chelatujące żelazo wskazane są również u chorych, będących kandydatami do allotransplantacji komórek krwiotwórczych, jeśli stężenie ferrytyny przekracza 1000 μg/l, nawet gdy chory leczony jest przetoczeniami krwi krócej niż 1 rok (4).
Obecnie dostępne są trzy leki chelatujące żelazo: deferoksamina, deferypron i deferasyroks (4, 5). Substancja chelatująca łączy się z wolnym żelazem oraz związanym w ferrytynie i hemosyderynie tworząc nietoksyczny związek, który jest usuwany z organizmu z moczem lub stolcem. Zgodnie z zaleceniami EMEA (European Medicines Agency) leczenie należy rozpoczynać od podania deferoksaminy w dawce 25-40 mg/kg c. c. podskórnie we wlewie 12-godzinnym przez 5 dni w tygodniu. O ile nie można zastosować deferoksaminy w 12-godzinnej infuzji lub jeśli wystąpi nietolerancja leku lub brak efektów leczenia, należy podać deferasyroks. Lek ten stosuje się w dawce 20-40 mg 1 × dz. doustnie. Deferypron nie jest polecany u chorych na MDS, gdyż może nasilać granulocytopenię wyjściowo u nich obecną (4, 5).
Cząsteczki stymulujące erytropoezę
Niedokrwistość jest najczęstszym objawem u chorych na MDS i występuje u około 90% pacjentów z grupy niskiego lub pośredniego 1 ryzyka, a 30-50% pacjentów staje się uzależnionych od przetoczeń KKCz. (6).
Zastosowanie cząsteczek pobudzających erytropoezę (erythropoiesis stimulating agents – ESA), do których należą ludzkie rekombinowane erytropoetyny (epoetyna α i β) oraz forma długodziałająca – darbepoetyna, wskazane jest w przypadku niedokrwistości objawowej, gdy oczekiwany czas przeżycia jest długi i leczenie ma na celu zmniejszenie liczby transfuzji KKCz. Zastosowanie ESA jest zalecane szczególnie u pacjentów, u których zapotrzebowanie na przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) wynosi < 2 j./miesiąc a stężenie endogennej erytropoetyny nie przekracza 500 IU/l. W każdym przypadku należy również ocenić stężenia żelaza, kwasu foliowego oraz witaminy B12 i skorygować ich niedobór.
Opublikowana w 2008 r. przez Moyo i wsp. metaanaliza obejmująca 30 badań u 1314 chorych na MDS, z zastosowaniem epoetyny alfa lub darbepoetyny, wykazała, że całkowita odpowiedź wynosiła odpowiednio 57,6 i 59%. Jako czynniki predykcyjne dla odpowiedzi wskazano: stężenie endogennej EPO < 500 IU/l, podtyp FAB (RA lub RARS) (7). W pracy tej wykazano również korzyść ze stałego dawkowania epoetyny niezależne od wagi chorego, nie stwierdzono również zwiększenia ryzyka powikłań hematologicznych i incydentów sercowo-naczyniowych lub transformacji do OBSz. W metanalizie 15 badań obejmujących 741 chorych wykazano ponadto przewagę stosowania epoetyna alfa w monoterapii w dawce 60 000-80 000 j. (65% odpowiedzi) w stosunku do dawkowania standardowego 30 000-40 000 j. (49%) (8). U pacjentów leczonych z użyciem ESA odpowiedź w zakresie układu czerwonokrwinkowego występuje zwykle w ciągu 6-8 tygodni leczenia (9-12). Jeśli nie uzyskuje się odpowiedzi po zastosowaniu ESA, należy rozważyć dodanie G-CSF. Istnieją dane z piśmiennictwa, że granulopoetyna ta wykazuje synergistyczne działanie erytropoetyczne w skojarzeniu z ESA (9-11, 13). W pracach, w których oceniano długoterminowe stosowanie ESA z lub bez G-CSF u pacjentów z MDS, nie wykazano negatywnego wpływu tej metody leczenia na czas przeżycia chorych lub progresję do OBSz (14-16).
Zgodnie z przedstawionymi w 2010 r. wytycznymi grupy włoskiej (17) u chorych na MDS z niskim i pośrednim 1 ryzykiem wg IPSS, u których stężenie hemoglobiny jest < 10 g/dl i stężenie endogennej EPO < 500 IU/l należy rozważyć podanie epoetyny α, ß lub darbepoetyny. Zaleca się stosowanie epoetyny w stałej dawce wynoszącej 60 000-80 000 j. 1 x/tydz. s.c., natomiast dawkowanie darbepoetyny powinno wynosić 300 μg 1×/tydz. bądź 500 μg 1× na 2-3 tyg. Leczenie powinno trwać przez 12 tygodni z możliwością wydłużenia do 20 tygodni. Podczas terapii epoetyną wskazane jest uzupełnienie żelaza, najlepiej w formie preparatów dożylnych, gdy wysycenie transferyny jest < 20%. W sytuacji korzystnej odpowiedzi na leczenie epoetyną należy zmniejszać dawkę preparatu tak, aby utrzymywać stężenie Hb od 10 do 12 g/dl. Dodanie G-CSF w formie iniekcji 3 x w tygodniu 5 μg/kg c. c., należy rozważyć u chorych, u których zapotrzebowanie na KKCz jest < 2 j./miesiąc, stężenie endogennej EPO < 500 U/l i nie odpowiadają na samą epoetynę.
Leczenie modyfikujące odpowiedź biologiczną i terapia immunosupresyjna
Dostępne obecnie leki modyfikujące odpowiedź biologiczną obejmują: globulinę antytymocytową (antithymocyte globulin – ATG), antylimfocytową (antilymphocyte globulin – ALG), cyklosporynę, talidomid, lenalidomid.
Leczenie immunosupresyjne
W wybranych przypadkach zespołów mielodysplastycznych skutecznym postępowaniem może być zastosowanie terapii immunosupresyjnej (TIS) z użyciem ATG lub ALG z lub bez cyklosporyny A (CsA). W analizie Sloanda i wsp. spośród 129 pacjentów leczonych ATG, 39 osób (30%) odpowiedziało na terapię, a 9% uzyskało CR (18). Poważne skutki uboczne związane z toksycznością wystąpiły u 9% pacjentów. Korzystną odpowiedź na leczenie obserwowano u 18 z 74 pacjentów (24%) leczonych tylko ATG; u 20 z 42 osób (48%) leczonych ATG i CsA oraz u 1 z 13 osób (8%) leczonych CsA. Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 3 lata (zakres od 3 miesięcy do 10 lat), a mediana czasu całkowitego przeżycia (overall survival – OS) – 10,5 lat. Wśród czynników predykcyjnych wpływające na odpowiedź wskazano: młodszy wiek (poniżej 60. r.ż.), obecności allelu HLA-DR15 i zastosowanie kombinacji leków ATG + CsA. Nie wykazano związku odpowiedzi z komórkowością szpiku przed terapią, obecnością klonu komórek nocnej napadowej hemoglobinurii czy też z ANC (18).
Zgodnie z wytycznymi panelu ekspertów polskich wskazania (wszystkie muszą być spełnione) do zastosowania TIS w leczeniu MDS obejmują: MDS pośredniego ryzyka 1, bez klonalnych zaburzeń kariotypowych i bez obecności sideroblastów pierścieniowatych, wiek chorego < 60. r.ż. i fenotyp HLA-DR15, okres substytucji KKCz < 6 miesięcy. Nie ma przekonujących danych, aby zalecać TIS w MDS o niskim ryzyku wg IPSS (4).
W terapii zaleca się stosowanie połączenia ATG z CsA zamiast monoterapii, gdyż wykazano że odsetek odpowiedzi klinicznych jest statystycznie znamiennie wyższy dla leczenia skojarzonego w porównaniu z samą ATG (54% vs 29%, p = 0,004; w analizie wielowariantowej p = 0,048) (18, 19). Z uwagi na lepiej udokumentowaną skuteczność wskazane jest stosowanie w TIS ATG zamiast ALG (20-22). ATG powinno podawać się w dawce 40 mg/kg/dobę w infuzji dożylnej 4-8 godzinnej, od 1 do 4 dnia w połączeniu z CsA w dawce 12 mg/kg/dobę doustnie, w dwóch dawkach podzielonych od 1 do 180 dnia. W trakcie stosowania CsA obowiązuje monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz stężęnia CsA w surowicy krwi; zaleca się utrzymywanie go w granicach 200-400 ng/ml w teście RIA. Skuteczność TIS należy ocenić w oparciu o badanie morfologii krwi, trepanobiopsję szpiku i analizę cytogenetyczną komórek szpiku po 6 i 12 miesiącach od podania ostatniej dawki ATG. W przypadku nieskuteczności jednego kursu TIS można zastosować drugi cykl; brak odpowiedzi klinicznej po 2 cyklach stanowi przesłankę do zmiany leczenia.
Leki immunomodulujące – lenalidomid
Lenalidomid jest lekiem immunomodulującym drugiej generacji, pochodną talidomidu, charakteryzującym się dwojakim mechanizmem działania u chorych z MDS. W postaciach z del(5q) selektywna supresja złośliwego klonu powodowana przez lenalidomid wynika w głównej mierze z pośredniego lub bezpośredniego hamowania dwóch istotnych dla regulacji cyklu komórkowego fosfataz: Cdc25 i PP2A; pod względem ich ekspresji patologiczne komórki charakteryzuje haplotypowa niewydolność (haploinsuficiencja), będąca skutkiem tej delecji (23). Ważną rolę w oddziaływaniu lenalidomidu na komórki dysplastycznego klonu odgrywa również zahamowanie ekspresji szeregu białek uczestniczących w ich podziale (cytokinezie) (24). W przypadkach MDS bez del(5q) lenalidomid promuje natomiast erytropoezę, najprawdopodobniej w wyniku odblokowania unieczynnionej w tym schorzeniu drogi aktywacji białek przekaźniczych STAT5 przez zależne od ligandu (EPO) kinazy Lyn i Jak-2, jak również stymulację syntezy hemoglobiny płodowej w puli komórek CD34+ (25, 26).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Cheson BD, Bennett JM, Kantarijan H et al.: Report of an international working group to standardize response criteria for myelodysplastic syndromes. Blood 2000; 96: 3671-3674.
2. Cheson BD, GreenbergPL, Bennett JM et al.: Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood 2006; 108: 419-25.
3. Greenberg PL: The role of hemopoietic growth factors in the treatment of myelodysplastic syndromes. Int J Ped Hem-Onc 1997; 4: 231-238.
4. Dwilewicz-Trojaczek J, Podolak-Dawidziak M et al.: Leczenie poprzetoczeniowego przeładowania żelazem u chorych na zespoły mielodysplastyczne. Zalecenia ekspertów polskich. Acta Haematol Pol 2010; 41: 95-100.
5. Goldberg SL: Novel treatment options for transfusional iron overload in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Res 2007; 31 (suppl. 3): S16-S22.
6. Malcovati L, Della Porta MG, Cazzola M: Predicting survival and leukemic evolution in patients with myelodysplastic syndrome. Haematologica 2006; 91: 1588-1590.
7. Moyo V, Lefebvre P, Duh MS et al.: Erythropoiesis-stimulating agents in the treatment of anemia in myelodysplastic syndromes: a meta-analysis. Ann Hematol 2008; 87: 527-536.
8. Mundle S, Lefebvre P, Vekeman F et al.: An assessment of erythroid response to epoetin alpha as a single agent versus in combination with granulocyte- or granulocyte-macrophage-colony-stimulating factor in myelodysplatic syndromes using a meta-analysis approach. Cancer 2009; 115: 706-715.
9. Casadevall N, Durieux P, Dubois S et al.: Health, economic, and quality-of-life effects of erythropoietin and granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of myelodysplastic syndromes: a randomized, controlled trial. Blood 2004; 104: 321-327.
10. Hellstrom-Lindberg E, Ahlgren T, Begguin Y et al.: Treatment of the anemia of myelodysplastic syndromes with G-CSF plus erythropoietin: results from a randomized phase II study and long term follow-up on 71 patients. Blood 1998; 92: 68-75.
11. Hellstrom-Lindberg E, Negrin R, Stein R et al.: Erythroid response to treatment with G-CSF plus erythropoietin for the anemia of patients with myelodysplastic syndromes: Proposal for a predictive model. Br J Haematol 1997; 99: 344-351.
12. Spiriti MA, Latagliata R, Niscola P et al.: Impact of a new dosing regimen of epoetin alfa on quality of life and anemia in patients with low-risk myelodysplastic syndrome. Ann Hematol 2005; 84: 167-176.
13. Negrin RS, Stein R, Doherty K et al.: Maintenance treatment of the anemia of myelodysplastic syndromes with recombinant human G-CSF plus erythropoietin: evidence for in vivo synergy. Blood 1996; 87: 4076-4081.
14. Miller KB, Kim HT, Greenberg P et al.: Phase III prospective randomized trial of EPO with or without G-CSF versus supportive therapy alone in the treatment of myelodysplastic syndromes (MDS): results of the ECOG-CLSG Trial (E1996). Blood 2004; 104: 24 (abstract).
15. Jadersten M, Malcovati L, Dybedal I et al.: Erythropoietin and granulocyte-colony stimulating factor treatment associated with improved survival in myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol 2008; 26: 3607-3613.
16. Park S, Grabar S, Kelaidi C et al.: Predictive factors of response and survival in myelodysplastic syndrome treated with erythropoietin and G-CSF: the GFM experience. Blood 2008; 111: 574-582.
17. Santini V, Alessandrino PE, Angelucci E et al.: Clinical management of myelodysplastic syndromes: update of SIE, SIES, GITMO practice guidelines. Leuk Res 2010; 34: 1576-88.
18. Sloand EM, Wu CO, Greenberg P, Young N and Barrett J: Factors affecting response and survival in patients with myelodysplasia treated with immunosuppressive therapy. J Clin Oncol 2008; 26: 2505-2511.
19. Broliden PA, Dahl, I-M, Hast R et al.: Antithymocyte globulin and cyclosporine A as combination therapy for low-risk non-sideroblastic myelodysplastic syndromes. Hematologica 2006; 91: 667-670.
20. Saunthararajah Y, Nakamura R, Wesley R et al.: A simple method to predict response to immunosuppressive therapy in patients with myelodysplastic syndromes. Blood 2003; 102: 3025-3027.
21. Molldrem JJ, Leifer E, Bahceci E et al.: Antithymocyte globulin for treatment of the bone marrow failure associated with myelodysplastic syndromes. Ann Int Med 2002; 137: 156-163.
22. Saunthararajah Y, Nakamura R, Nam Jun-Mo et al.: HLA-DR15 (DR2) is overrepresented in myelodysplastic syndrome and aplastic anemia and predicts a response to immunosuppression in myelodysplastic syndrome. Blood 2002; 100: 1570-1574.
23. Wei S, Chen X, Rocha K et al.: A critical role for phosphatase haplodeficiency in the selective suppression of deletion 5q MDS by lenalidomide. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106: 12974-12979.
24. Matsuoka A, Tochigi A, Kishimoto M et al.: Lenalidomide induces cell death in an MDS-derived cell line with deletion of chromosome 5q by inhibition of cytokinesis Leukemia 24: 748-755.
25. Moutouh-De Parseval LA, Verhelle D, Glezer E et al.: Pomalidomide and lenalidomide regulate erythropoiesis and fetal hemoglobin production in human CD34+ cells. J Clin Invest 2008; 118 (1): 248-258.
26. List AF, Estes M, Williams A et al.: Lenalidomide (CC-5013; Revlimid) promotes erythropoiesis in myelodysplastic syndromes (MDS) by CD45 protein tyrosine phosphatase (PTP) inhibition (abstract). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006; 108 (11): Abstract 1360.
27. List A, Dewald G, Bennett J et al.: Hematologic and cytogenetic response to lenalidomide in myelodysplastic syndrome with chromosome 5q deletion. New Engl J Med 2006; 355: 1456-1465.
28. List A, Kurtin S, Roe DJ et al.: Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med 2005; 352: 549-557.
29. List A, Wride K, Dewald G et al.: Cytogenetic response to lenalidomide is associated with improved survival in patients with chromosome 5q deletion. Leuk Res 2007; 31 (suppl. 1): 38.
30. Fenaux P, Giagounidis A, Selleslag D et al.: RBC transfusion independence and safety profile of lenalidomide 5 or 10 mg in pts with low- or Int-1-risk MDS with del5q: results from a randomized phase III trial (MDS-004) (abstract 944). Blood 2009; 114: 22.
31. Blum W: How much? How frequent? How long? A clinical guide to new therapies in myelodysplastic syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010; 2010:314-21.
32. Komrokji RS, Lancet JE, List AF: Lenalidomide in Myelodysplastic Syndromes: An Erythropoiesis-Stimulating Agent or More? Curr Hematol Malig Rep 2010 5:9-14.
33. Raza A, Reeves JA, Feldman EJ et al.: Phase 2 study of lenalidomide in transfusion-dependent, low-risk, and intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes with karyotypes other than deletion 5q. Blood 2008; 111: 86-93.
34. Jurado M, Deeg HJ, Storer B et al.: Hematopoietic stem cell transplantation for advanced myelodysplastic syndrome after conditioning with busulfan and fractionated total body irradiation is associated with low relapse rate but considerable nonrelapse mortality. Biol Blood Marrow Transplant 2002; 8: 161-169.
35. Lim Z, Brand R, Martino R et al.: Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for patients 50 years or older with myelodysplastic syndromes or secondary acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2010; 28: 405-411.
36. Martino R, Iacobelli S, Brand R et al.: Retrospective comparison of reduced-intensity conditioning and conventional high-dose conditioning for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation using HLA-identical sibling donors in myelodysplastic syndromes. Blood 2006; 108: 836-846.
37. Armand P, Kim HT, Cutler CS et al.: Prognostic impact of elevated pretransplantation serum ferritin in patients undergoing myeloablative stem cell transplantation. Blood 2007; 109: 4586-4588.
38. De Witte T: Iron toxiticity and chelation therapy in allogeneic SCT. Leuk Res 2009; 33 (suppl. 1): S23.
39. Alessandrino EP, Della Porta MG, Bacigalupo A et al.: Prognostic impact of pre-transplantation transfusion history and secondary iron overload in patients with myelodysplastic syndrome undergoing allogeneic stem cell transplantation: a GITMO study. Haematologica 2010; 95: 476-84.
40. Cutler C: Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for myelodysplastic syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010; 2010: 325-9.
41. Frommer M, McDonald LE, Millar DS et al.: A genomic sequencing protocol that yields a positive display of 5-methylcytosine residues in individual DNA strands. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992; 89: 1827-31.
42. Delgado S, Gomez M, Bird A et al.: Initiation of DNA replication at CpG islands in mammalian chromosomes. Embo J 1998; 17: 2426-35.
43. Esteller M, Corn PG, Baylin SB et al.: A gene hypermethylation profile of human cancer. Cancer Res 2001; 61: 3225-9.
44. Mahesh Kumar KN: Azacitidine: A novel drug for myelodysplastic syndrome. Indian J Pharmacol 2005; 37: 414-415.
45. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E et al.: Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232.
46. Mufti GJ, Fenaux, P, Hellström-Lindberg E et al.: Treatment of high-risk MDS patients (pts) with -7/del(7q) with azacitidine (AZA) versus conventional care regimens (CCR): Effects on overall survival (OS) (Abstract 7033). J Clin Oncol 2008; 26 (suppl. 15): 380.
47. Silverman LR, Fenaux P, Mufti GJ et al.: Continued azacitidine therapy beyond time of first response improves quality of response in patients with higher-risk myelodysplastic syndromes. Cancer 2011; on line.
48. Kantarjian H, Issa JP, Rosenfeld CS et al.: Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes: results of a phase III randomized study. Cancer 2006; 106: 1794-1803.
49. Wijermans P, Suciu S, Baila L et al.: Low dose decitabine versus best supportive care in elderly patients with intermediate or high risk MDS not eligible for intensive chemotherapy: final results of the randomized phase III study (06011) of the EORTC Leukemia and German MDS Study Groups (abstract 226). Blood 2009; 114 (22).
50. Silverman LR, Verma A, Odchimar-Reissig R et al.: Phase I trial of the combination of the epigenetic modulators vorinostat and azacitidine (azaC) in patients with the myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukemia (AML). An update from the NY Cancer Consortium (Abstract P131). Leukemia Research 2009; 33 (Suppl. 1), S135-S136.
51. Sekeres MA, List AF, Cuthbertson D et al.: Final results from a phase I combination study of lenalidomide and azacitidine in patients with higher-risk myelodysplastic syndromes (MDS) (Abstract 221). Blood 112: 88-89.
52. Michaelis LC, Shafer D, Barton K et al.: Azacitidine and low-dose gemtuzumab ozogamacin for the treatment of poor-risk acute myeloid leukemia (AML) and myelodysplastic syndromes (MDS), including relapsed, refractory disease (Abstract 1034). Blood 2009; 114.
53. Kantarjian H, Giles F, Greenberg P, Paquette R et al.: Effect of romiplostim in patients (pts) with low or intermediate risk myelodysplastic syndrome (MDS) receiving azacitidine (Abstract 224). Blood 2008; 112: 89-90.
54. Faderl S, Garcia-Manero G, Ravandi F et al.: Oral (po) and intravenous (iv) clofarabine for patients (pts) with myelodysplastic syndrome (MDS) (Abstract 222). Blood 2008; 112: 89.
otrzymano: 2011-03-24
zaakceptowano do druku: 2011-05-11

Adres do korespondencji:
*Dariusz Kata
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
ul. Dąbrowskiego 25, 40-032 Katowice
tel.: (32) 259-12-81
e-mail: klinhem@sum.edu.pl

Postępy Nauk Medycznych 6/2011
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych