漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 7/2011, s. 592-600
*Anna Dmoszy艅ska
Post臋py w rozpoznawaniu szpiczaka plazmocytowego oraz rekomendacje dotycz膮ce leczenia
Advances in diagnosis of multiple myeloma and therapeutic recommendations
Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Anna Dmoszy艅ska
Streszczenie
Szpiczak plazmocytowy jest wieloetapowo przebiegaj膮c膮 chorob膮 charakteryzuj膮c膮 si臋 rozrostem i akumulacj膮 monoklonalnych plazmocyt贸w. Etiologia choroby jest nieznana. Translokacje w obr臋bie gen贸w 艂a艅cucha ci臋偶kiego immunoglobulin wyst臋puj膮 u 40-70% chorych na szpiczaka. Na podstawie obecno艣ci b膮d藕 nieobecno艣ci specyficznych zaburze艅 genetycznych wyr贸偶nia si臋 posta膰 hiperdiploidaln膮 szpiczaka i niehiperdiploidaln膮, kt贸re r贸偶ni膮 si臋 przebiegiem klinicznym. W ostatniej dekadzie dokonano wielkiego post臋pu zar贸wno w diagnostyce, jak i w leczeniu szpiczaka. Zastosowane szerzej badania cytogenetyczne pozwoli艂y wyodr臋bni膰 grupy z艂ego rokowania, w kt贸rych wskazane jest zastosowanie nowych lek贸w w odmiennym od cytostatyk贸w mechanizmie dzia艂ania. Nowe leki talidomid, lenalidomid ibortezomib pozwalaj膮 uzyska膰 odpowied藕 terapeutyczn膮 u ponad 80% chorych, a kombinacja tych lek贸w mi臋dzy sob膮 umo偶liwia uzyskanie remisji choroby prawie i wszystkich chorych co nasun臋艂o pytania o miejsce i celowo艣膰 wysokodawkowej terapii wspomaganej przeszczepianiem krwiotw贸rczych kom贸rek macierzystych. W pracy przedstawiono argumenty wskazuj膮ce, 偶e HDT i PBSCT jest nadal standardem leczenia chorych poni偶ej 70. roku 偶ycia.
Summary
Multiple myeloma is a multistep disease characterized by monoclonal plasma cells proliferation and accumulation. In the past decade dramatic progress in the diagnosis and therapy of multiple myeloma was achieved. Aetiology of disease is unknown. Immunoglobulin heavy chain gene translocations are present in 40-70% of newly diagnosed multiple myeloma patients. Specifically myeloma can be divided into hyperdiploid and non-hyperdiploid subtypes that differ in clinical course of disease. Cytogenetic studies allowed to select a group of high risk patients in which new drugs should be applied. New drugs such as thalidomide, lenalidomide and bortezomib allow to obtain in more than 80% of patients therapeutic response. The integrations of thalidomide, lenalidomide and bortezomib into existing treatment approaches raised several questions regarding the role and place of high dose therapy (HDT) supported by HDT and PBSCT (peripheral stem cell transplantation). In this review arguments supporting the place and role of HDT and PBSCT as a gold standard in patients younger than 70 years raised a question for discussion. Despite unusual progress in the therapy of multiple myeloma none of the available drugs are curative.
Wprowadzenie
Szpiczak plazmocytowy (syn. szpiczak mnogi) jest wieloetapowo przebiegaj膮c膮 chorob膮 charakteryzuj膮c膮 si臋 proliferacj膮 i gromadzeniem monoklonalnych plazmocyt贸w wytwarzaj膮cych monoklonaln膮 immunoglobulin臋 b膮d藕 jej fragmenty. Jest drugim pod wzgl臋dem cz臋sto艣ci wyst臋powania nowotworem hematologicznym. Zachorowalno艣膰 na szpiczaka w Ameryce P贸艂nocnej i Europie Zachodniej waha si臋 od 4,5 do 5 na 100 000 populacji. W roku 2008 w EU zdiagnozowano 31 885 przypadk贸w szpiczaka mnogiego i 20 998 os贸b zmar艂o z tego powodu. Wg danych z 2003 1/3 chorych prze偶ywa艂a 5 lat. Obecnie w erze nowych lek贸w nale偶y spodziewa膰 si臋, 偶e ok. 50% chorych ma szans臋 7-letniego prze偶ycia. Oko艂o 70% chorych w chwili rozpoznania choroby ma powy偶ej 65 lat, 15% jest w wieku 60-65 lat i oko艂o 15% ma mniej ni偶 60 lat. Mediana wieku zachorowania to ~70 lat. U dzieci szpiczak nie wyst臋puje. Niezwykle rzadko chorob臋 rozpoznaje si臋 u os贸b poni偶ej 30. roku 偶ycia. Tylko 4% ma poni偶ej 40 lat. Stanem poprzedzaj膮cym wyst膮pienie szpiczaka jest gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (MGUS – monoclonal gammopathy of unknown significance). Cz臋sto艣膰 wyst臋powania tego zaburzenia ocenia si臋 w Ameryce P贸艂nocnej i Europie Zachodniej na 3,2%. Ryzyko progresji MGUS do szpiczaka plazmocytowego wynosi ~1% rocznie i utrzymuje si臋 przez ca艂e 偶ycie. U kilku procent chorych obserwuje si臋 izolowany szpiczak ko艣ci (plazmocytoma) lub pozaszpikowy guz plazmocytowy, kt贸ry zlokalizowany jest w tkankach mi臋kkich. W tych przypadkach nie stwierdza si臋 rozrostu plazmocyt贸w w szpiku, obecno艣ci bia艂ka monoklonalnego we krwi i zmian osteolitycznych. U ~3% chorych mo偶e wyst臋powa膰 posta膰 niewydzielaj膮ca, w kt贸rej nie stwierdza si臋 bia艂ka monoklonalnego we krwi ani w moczu ani we krwi, ale w surowicy mo偶na wykry膰 wolne 艂a艅cuchy lekkie (1, 2).
Etiopatogeneza
Etiologia choroby jest nieznana. Pierwszym etapem w rozwoju choroby jest unie艣miertelnienie kom贸rki B w nast臋pstwie translokacji chromosomowych w obr臋bie gen贸w 艂a艅cucha ci臋偶kiego immunoglobulin w czasie prze艂膮czenia klasy (switching) i somatycznych hipermutacji powoduj膮cych zestawienie sekwencji wzmacniaj膮cych gen贸w immunoglobulinowych z onkogenami. Translokacje obejmuj膮ce geny 艂a艅cucha ci臋偶kiego wyst臋puj膮 u 40-70% chorych. Czynnik, kt贸ry wywo艂uje translokacje mo偶e by膰 zale偶ny od zaburze艅 regulacji proces贸w zachodz膮cych w centrum rozrodczym grudki ch艂onnej tj. rekombinacji izotopu i somatycznej hipermutacji. Wczesnym wydarzeniem w onkogenezie szpiczaka jest deregulacja cyklin D1, D2 i D3. W wi臋kszo艣ci przypadk贸w szpiczaka stwierdza si臋 du偶e st臋偶enie mRNA cyklin. Ponad po艂owa chorych wykazuje nadekspresj臋 cykliny D1 (CCND1), prawie po艂owa (48%) wykazuje nadekspresj臋 cykliny D2 (CCND2), u 8% stwierdza si臋 nadekspresj臋 obu cyklin a 3% chorych wykazuje nadekspresj臋 cykliny D3(CCND3) (3, 4). Pierwotna translokacja Ig skutkuje ektopow膮 ekspresj膮 onkogen贸w (CCND1, CCND3, FGFR3/MMset/c-maf), co powoduje proliferacj臋 d艂ugo偶yj膮cej populacji plazmoblast贸w/plazmocyt贸w. Nie s膮 dok艂adnie poznane relacje mi臋dzy zaburzeniami kariotypu a translokacjami w obr臋bie 艂a艅cucha ci臋偶kiego immunoglobulin. Sugeruje si臋, 偶e niestabilno艣膰 kariotypu mo偶e zapocz膮tkowa膰 proces karcynogenezy w szpiczaku. Nast臋pnie wt贸rne translokacje cz臋sto obejmuj膮ce gen MYC i mutacje/delecje p53 powoduj膮 progresj臋 choroby (5).
Na podstawie obecno艣ci lub nieobecno艣ci specyficznych zaburze艅 genetycznych wyr贸偶nia si臋 szpiczaka z hiperdiploidi膮 i bez hiperdiploidii (tab. 1). Obie postacie r贸偶ni膮 si臋 przebiegiem klinicznym. Posta膰 hiperdiploidalna klinicznie charakteryzuje si臋 mniej agresywnym przebiegiem, rzadziej wyst臋puje niewydolno艣膰 nerek, cz臋艣ciej wyst臋puje u chorych w starszym wieku, natomiast cz臋艣ciej ni偶 postaci nie-hiperdiploidalnej wyst臋puj膮 zmiany kostne (5).
Tabela 1. R贸偶nicowanie postaci szpiczaka hiperdiploidalnego i nie-hiperdiploidalnego.
CechaPosta膰 hiperdiploidalnaPosta膰 nie-hiperdiploidalna
wiekstarsi chorzym艂odsi chorzy
klasa IgGGA
艂a艅cuch lekki??
niewydolno艣膰 nerekrzadziejcz臋sto
t(4;14)rzadkocz臋sto
zmiany kostnecz臋艣ciejrzadziej
przebieg chorobymniej agresywnyagresywny
Objawy kliniczne i przebieg choroby
Najcz臋艣ciej rozpoznawanym objawem choroby jest niedokrwisto艣膰 (73%). Zmiany osteolityczne w ko艣ciach wyst臋puj膮 u 66% chorych. Ponad po艂owa chorych odczuwa znacznie nasilone b贸le kostne, kt贸re kieruj膮 chorego cz臋艣ciej do reumatologa lub ortopedy ni偶 do hematologa. Niewydolno艣膰 nerek towarzyszy 20% chorych. Inn膮 manifestacj膮 nefrologiczn膮 mog膮 by膰 nawracaj膮ce infekcje dr贸g moczowych. Zwi臋kszone st臋偶enie wapnia wyst臋puje u 13% chorych, kt贸re mo偶e si臋 manifestowa膰 klinicznie nudno艣ciami, wymiotami, wielomoczem, hiperkalciuri膮, b贸lami g艂owy, a nawet zaburzeniami 艣wiadomo艣ci. U 3% chorych szpiczak mo偶e przebiega膰 bez obecno艣ci bia艂ka M (posta膰 niewydzielaj膮ca). Amyloidoza towarzyszy szpiczakowi u ~4%chorych (6).
Angielski akronim CRAB obejmuje narz膮dowe zmiany pe艂noobjawowej choroby – patrz tabela 2.
Tabela 2. Narz膮dowe nast臋pstwa rozwoju szpiczaka plazmocytowego (CRAB).
ObjawKryteria diagnostyczne
Hiperkalcemia (C)St臋偶enie wapnia w surowicy przekraczaj膮ce g贸rn膮 granic臋 normy > 0,25 mmol/L (1 mg/dL), lub st臋偶enie > 2,75 mmol/L (> 11,0 mg/dl)
Niewydolno艣膰 nerek (R)Kreatynina > 173 mmol/L (> 1,9 mg/dL)
Anemia (A)Hemoglobina o co najmniej 2 g/dL poni偶ej dolnej granicy normy, lub Hb < 10 g/dL
Zmiany kostne (B)Zmiany osteolityczne lub osteoporoza ze z艂amaniami kompresyjnymi w (w diagnostyce mo偶e by膰 konieczne u偶ycie rezonansu magnetycznego lub tomografii komputerowej)
Inne zaburzeniaZesp贸艂 nadlepko艣膰i, amyloidoza, nawracaj膮ce zaka偶enia bakteryjne (> 2 epizod贸w w ci膮gu 12 miesi臋cy)
Najcz臋stszy typ 艂a艅cucha ci臋偶kiego bia艂ka monoklonalnego (M) to IgG, kt贸ry wyst臋puje u 50-55% chorych. Fragmenty bia艂ka M jako 艂a艅cuchy lekkie w moczu wykrywa si臋 u kilkunastu procent chorych.
W tabeli 3 przedstawiono typy szpiczaka.
Tabela 3. Typy szpiczaka plazmocytowego.
TypyKryteria rozpoznania
Gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu MGUS*Bia艂ko M < 3g/dl
Odsetek plazmocyt贸w ≤ 10%
Brak CRAB
Posta膰 tl膮ca szpiczakaBia艂ka M ≥ 3g/dl
Odsetek plazmocyt贸w ≥ 10%
Pe艂noobjawowy szpiczak mnogiCRAB
Odosobniony szpiczak kostnyPojedyncze ognisko w ko艣ci
PozakostnyBrak CRAB** i monoklonalnych plazmocyt贸w w szpiku
Bia艂aczka plazmocytowaPlazmocyty obecne we krwi ≥ 2,0 G/L
**MGUS – 艂agodna gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (Monoklonal Gammapathy of Unknown Significance) jest stanem przednowotworowym poprzedzaj膮cym wyst膮pienie szpiczaka. Jej cz臋sto艣膰 wyst臋powania u chorych to 3,2%.
**CRAB – dysfunkcja narz膮dowa obejmuj膮ca g艂贸wne objawy szpiczaka (C – hiperkalcemia, R – niewydolno艣膰 nerek, A – anemia, B – zmiany kostne) (osteoliza).
Rozpoznanie
Testy rutynowe do rozpoznania choroby obejmuj膮 pe艂n膮 morfologi臋 krwi, elektroforez臋 bia艂ek i immunofiksacj臋, st臋偶enie wapnia, kreatyniny, badanie moczu na obecno艣膰 bia艂ka M. Biopsja lub/i trepanobiopsja szpiku wskazana jest w celu okre艣lenia nie tylko odsetka plazmocyt贸w, ale tak偶e wykonania bada艅 cytogenetycznych i immunofenotypowych kom贸rek szpiczakowych (tab. 4). W tabeli 5 przedstawiono kryteria rozpoznania choroby.
Tabela 4. Badania diagnostyczne u chorego z podejrzeniem szpiczaka plazmocytowego.
Testy skriningoweTesty potwierdzaj膮ce rozpoznanie
• morfologia krwi
• OB
• st臋偶enie mocznika kreatyniny
• st臋偶enie albuminy
• st臋偶enie wapnia
• elektroforeza bia艂ek
• klasyczne badanie rtg
• biopsja aspiracyjna / i lub trepanobiopsja szpiku
• immunofiksacja
• ewentualne badanie obrazowe MRI, PET
Tabela 5. Kryteria rozpoznawania szpiczaka.
Kryteria du偶e
1. Obecno艣膰 plazmocyt贸w w biopsji tkankowej
2. Plazmocyty w szpiku > 30%
3. Bia艂ko monoklonalne:
> 3,5 g/dl IgG
> 2,0 g/dl IgA
> 1,0 g/24 h 艂a艅cuchy lekkie w moczu
Kryteria ma艂e
1. Plazmocyty w szpiku 10-30%
2. Bia艂ko monoklonalne w ni偶szym st臋偶eniu ni偶 w kategoriach du偶ych
3. Ogniska osteolityczne w ko艣ciach
4. IgM < 50 mg/dl IgA < 100 mg/dl IgG < 600 mg/dl IgM 50 mg/dl
Rozpoznanie
1 kryterium du偶e + 1 kryterium ma艂e
3 kryteria ma艂e w tym 1 + 2
Badania bia艂kowe
Bia艂ko M wykrywane jest w surowicy lub/i moczu u 97% chorych. Najpopularniejsz膮 metod膮 detekcji bia艂ka M jest elektroforeza, gdzie u 80% stwierdza si臋 charakterystyczny ostry pik.
Wprowadzone w ostatnich latach testy, takie jak immunofiksacja i wolne 艂a艅cuchy lekkie w surowicy pozwalaj膮 wykry膰 bia艂ko M w przypadku szpiczaka niewydzielaj膮cego lub amyloidozy, co przyczyni艂o si臋 do lepszej diagnostyki szpiczaka. Pomiar wolnych 艂a艅cuch贸w lekkich w surowicy (sFLC – serum free light chains) wykazuje znacznie wi臋ksz膮 czu艂o艣膰 ni偶 tradycyjna elektroforeza. Precyzyjne wyniki liczbowe sFLC pozwalaj膮 monitorowa膰 wyniki leczenia, ale tak偶e ze znacznym wyprzedzeniem pozwalaj膮 wykry膰 nawr贸t choroby (6).
Badania obrazowe
U znacznej wi臋kszo艣ci chorych (ponad 70%) konwencjonalne badanie radiologiczne jest wystarczaj膮ce do stwierdzenia uszkodze艅 kostnych w postaci okr膮g艂ych lub owalnych ognisk osteolitycznych. W przypadku braku zmian w rtg, a zw艂aszcza je艣li chory zg艂asza dolegliwo艣ci b贸lowe nale偶y wykona膰 pozytynow膮 tomografi臋 emisyjn膮 (PET – positron emission tomography), kt贸ra wykrywa zmiany niewidoczne w radiogramach, jak r贸wnie偶 zmiany pozaszpikowe. W niekt贸rych sytuacjach niezb臋dne jest wykonanie j膮drowego rezonansu magnetycznego (MRI – magnetic resonance imaging), kt贸ry wykrywa zmiany niewidoczne w badaniu rtg.
Rokowanie
W roku 1975 Durie i Salmon przedstawili klasyfikacj臋 zaawansowania klinicznego, kt贸ra przez wiele lat stanowi艂a podstaw臋 oceny zaawansowania choroby i rokowania (7).
W roku 2003 zesp贸艂 badaczy z Mi臋dzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG) opracowa艂 now膮 klasyfikacj臋 prognostyczn膮 ISS (International Staging System) w oparciu o pomiar we krwi dw贸ch prostych parametr贸w: st臋偶enia albuminy i β2 mikroglobuliny (8) (tab. 6).
Tabela 6. Mi臋dzynarodowa klasyfikacja prognostyczna (ISS).
Stadium 1β2m < 3,5 mg/L
Alb ≥ 3,5 g/dl
艢r. prze偶ycie 62 miesi膮ce
Stadium 2β2m < 3,5 mg/L
Alb < 3,5 g/dl
lub β2m 3,5-5,5 mg/L
艢r. prze偶ycie 44 miesi膮ce
Stadium 3β2m > 5,5 mg/L艢r. prze偶ycie 29 miesi臋cy
Du偶膮 wag臋 w ustalaniu rokowania przyk艂ada si臋 do zaburze艅 cytogenetycznych. W tabeli 7 przedstawiono grupy ryzyka cytogenetycznego wg francuskiej grupy IFM (9).
Tabela 7. Grupy ryzyka cytogenetycznego wg IFM (Intergroupe Francophone du Myeloma).
Du偶e ryzykoPo艣rednie ryzykoMa艂e ryzyko
niekorzystna sygnatura w met. GEP*del (13) met. cytogenetyczn膮t (11;14)
t (6;14)
del 17p
t (14;16) met. FISH
t (14;20)
hipodiploidia
t (4;14) met. FISH
hiperdiploidia
*GEP – Gene Expression Profiling
Leczenie
W ostatniej dekadzie obserwujemy niebywa艂y post臋p w leczeniu szpiczaka plazmocytowego, kt贸ry zawdzi臋czamy wprowadzeniu nowych lek贸w o odmiennym od cytostatyk贸w mechanizmie dzia艂ania. Leki te to talidomid i jego nowy analog lenalidomid oraz bortezomib.
Talidomid
Wprowadzone w ostatnich latach do terapii leki immunomoduluj膮ce, takie jak na przyk艂ad talidomid i jego analogi (lenalidomid, pomalidomid) poprawi艂y wyniki leczenia i by膰 mo偶e przyczyni膮 si臋 do przed艂u偶enia ca艂kowitego czasu prze偶ycia (OS – overall survival) chorych na szpiczaka. Leki te wprowadzone do leczenia szpiczaka w drugiej po艂owie lat 90. ubieg艂ego wieku i na pocz膮tku obecnego stulecia, wykazuj膮 inny mechanizm dzia艂ania ni偶 dotychczas stosowane. Pierwszym lekiem, kt贸rego zastosowanie wi膮za艂o si臋 z prze艂omem w leczeniu opornej/nawrotowej postaci szpiczaka by艂 talidomid. Lek ten wprowadzono do lecznictwa w po艂owie lat 50. jako lek uspokajaj膮cy, ale ju偶 na pocz膮tku lat 60. przedstawiono pierwsze doniesienia o jego teratogennym dzia艂aniu nawet po za偶yciu 1-2 tabletek i szybko wycofano go z lecznictwa. Talidomid (TAL) hamuje angiogenez臋 mikro艣rodowiska szpiku, wywo艂uje apoptoz臋 kom贸rek szpiczakowych. Poza efektem antyangiogennym TAL moduluje moleku艂y adhezyjne na powierzchni kom贸rek szpiczaka i kom贸rek pod艣cieliska szpiku. Stymuluje tak偶e limfocyty T i zwi臋ksza odsetek kom贸rek NK. Mimo wielu prac mechanizm dzia艂ania przeciwszpikowego TAL nie jest do ko艅ca poznany (9).
Lenalidomid
Analog talidomidu CC5013, nazwany p贸藕niej lenalidomidem (nazwa handlowa Revlimid) wykazuje znaczne silniejsze dzia艂anie ni偶 talidomid, a przy tym jest pozbawiony gro藕nych dzia艂a艅 niepo偶膮danych, zwi膮zanych z terapi膮 TAL. W badaniach in vitro wykazano, 偶e lenalidomid (LEN) dzia艂a wielokrotnie (od 200 do 50 000 razy) silniej od talidomidu w aspekcie hamuj膮cego wytwarzania cytokin proangiogennych, takich jak: czynnik martwicy nowotworu (TNF – tumour necrosis factor) interleukina 6 (Il-6), czynnik wzrostu 艣r贸db艂onka naczyniowego (VEGF – vascular endothelial growth factor) i zasadowy czynnik wzrostu fibroblast贸w (bFGF – basal fibroblast growth factor). Efekt przeciwszpiczakowy lenalidomidu obejmuje przerwanie kontaktu kom贸rek szpiczakowych z mikro艣rodowiskiem szpiku, zahamowanie cyklu kom贸rkowego i indukcj臋 apoptozy w kom贸rkach szpiczaka. Lenalidomid wzmaga ekspresj臋 supresorowych gen贸w nowotworowych, obejmuj膮c cyklinozale偶ne inhibitory kinaz p21 i p27,IRF4 (interferon regulatory factor 4) czy EGF1 (early growth response factor 1) (10).
Wykazano, 偶e do indukcji tych gen贸w przez lenalidomid dochodzi na drodze epigenetycznych mechanizm贸w demetylacji histon贸w. Zwi臋kszenie ekspresji tych gen贸w prowadzi do zatrzymania cyklu kom贸rkowego w fazie G0/G1 i w konsekwencji zapobiega proliferacji szpiczaka. Lenalidomid wywo艂uje tak偶e apoptoz臋 kom贸rek szpiczakowych przez aktywacj臋 kaspaz 8,9 i 3. (10).
Bortezomib
Bortezomib (nazwa handlowa Velcade) jest nowym lekiem przeciwnowotworowym o odmiennym od cytostatyk贸w mechanizmie dzia艂ania, kt贸ry w spos贸b selektywny i odwracalny hamuje enzymy wchodz膮ce w sk艂ad kompleksu proteasomu. Proces hamowania proteasomu zaburza czynno艣ci licznych wewn膮trzkom贸rkowych bia艂ek niezb臋dnych do prawid艂owej funkcji kom贸rki. Bortezomib wywiera wielokierunkowe dzia艂anie na mechanizmy regulacyjne kom贸rek nowotworowych i w konsekwencji hamuje wa偶ne procesy odpowiedzialne za proliferacj臋 kom贸rek szpiczakowych. Bardzo wa偶n膮 cech膮 tego leku jest zwi臋kszona wra偶liwo艣膰 kom贸rek szpiczakowych na leki cytostatyczne (11). Odnotowano r贸wnie偶, 偶e bortezomib wykazuje synergistyczne dzia艂anie z deksametazonem, talidomidem i jego nowymi analogami (12).
G艂贸wne mechanizmy dzia艂ania nowych lek贸w przedstawiono w tabeli 8.
Tabela 8. G艂贸wne mechanizmy dzia艂ania lek贸w immunomoduluj膮cych.
EfektTALLENPOM
Stymulacja limfocyt贸w T /CD4,CD8/++++++++++
Wytwarzanie cytokin Th 1++++++++++
Hamowanie cytokin Th 2+++++
Aktywacja NK, NKT++++++++++
Cytotoksyczno艣膰 zale偶na od przeciwcia艂 (ADCC)_++++++++
Hamowanie angiogenezy++++++++++
Przeciwzapalny++++++++++
Bezpo艣redni efekt antyproliferacyjny+++++++
TAL – talidomid
LEN – lenalidomid
POM – pomalidomid
Nowe leki nie s膮 pozbawione dzia艂a艅 niepo偶膮danych. Najcz臋艣ciej wyst臋puj膮ce dzia艂ania niepo偶膮dane zestawiono w tabeli 9.
Tabela 9. Objawy niepo偶膮dane zwi膮zane ze stosowaniem nowych lek贸w.
ObjawTalidomidBortezomibLenalidomid
neutropenia--+
ma艂op艂ytkowo艣膰-++
neuropatia++-
zaparcia++/-+/-
biegunka-+-
zakrzepica+-+
senno艣膰+--
zm臋czenie+++
Leczenie starszych chorych nie kwalifikuj膮cych si臋 do wysokodawkowanej chemioterapii (HDT – high dose therapy) wspomaganej przeszczepieniem kom贸rek krwiotw贸rczych (PBSCT – peripheral stem cell transplantation).
Chorym powy偶ej 70. roku 偶ycia proponuje si臋 schematy leczenia zwykle mniej toksyczne ni偶 dla chorych m艂odszych. Najcz臋艣ciej s膮 to schematy dwu-lub tr贸jlekowe zawieraj膮ce skojarzenia nowych lek贸w z deksametazonem, cyklofosfamidem lub melfalanem. W Europie i w Polsce schematem polecanym dla tej grupy chorych jest MPT (melfalan, prednizon, talidomid) (13) (tab. 10).
Tabela 10. Schemat tr贸jlekowy MPT dla starszych chorych wg Palumbo i wsp.
LekDawkowanie i droga podaniaDzie艅 stosowaniaUwagi
Melfalan4 mg/m2p.o.1-7Cykle powtarzane co 4-6 tygodni (do 6-12)
Prednizon40 mg/m2p.o.1-7
Talidomid (TAL)100 mgp.o.a`la longue
Por贸wnanie z klasycznym uk艂adem MP (melfalan + prednizon)
OR 76% vs 48% w MP
CR 28% vs 7% w MP
PFS 33 miesi膮ce vs 14 miesi臋cy w MP
Szczeg贸艂y dotycz膮ce leczenia starszych chorych przedstawiono w innych publikacjach (13, 14).
Leczenie m艂odszych chorych kwalifikuj膮cych si臋 do HDT i PBSCT
U tych pacjent贸w mo偶e by膰 stosowane intensywniejsze leczenie zawieraj膮ce schematy 3-4-lekowe (15). U tych pacjent贸w w Polsce, leczenie rozpoczyna si臋 zwykle od schematu CTD (cyklofosfamid, talidomid, deksametazon) (16) (patrz tabela 11). W tabeli 12 przedstawiono nowe leki zastosowane w leczeniu szpiczaka.
Po trzech, czterech cyklach CTD u chorych, kt贸rzy uzyskali co najmniej cz臋艣ciow膮 remisj臋 (PR – partial remission) stosuje si臋 konsolidacj臋 w postaci HDT i PBSCT. U chorych, u kt贸rych po pierwszym PBSCT uzyskuje si臋 tylko PR, stosuje si臋 drug膮 procedur臋 HDT i PBSCT w czasie 2-6 miesi臋cy po pierwszej transplantacji.
Tabela 11. Schemat tr贸jlekowy CTD wg Polskiej Grupy Szpiczakowej.
LekDawkowanie i droga podaniaDzie艅 podaniaUwagi
Cyklofosfamid500 mg/m2/d
lub
625 mg/m2
i.v.
p.o.
1 podana 1. lub podzielona na 4 dniCykle powtarzane co 3 tygodnie
Talidomid*100 mg/dp.o.a’la longue
Deksametazon20 mg/dp.o.1-4
9-12
*zaleca si臋 stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej: ASA w dawce 75-150 mg/d
p.o., lub drobnocz膮steczkowej heparyny w dawce profilaktycznej s. c.
Tabela 12. Nowe leki w szpiczaku.
Leki ukierunkowane na kom贸rki szpiczaka i pod艣cielisko szpikuI inhibitory proteasomu:
bortezomib
karfilzomib
salinosporamid
CEP 18770
II leki immunomodulacyjne:
talidomid
lenalidomid
pomalidomid
III inhibitory deacetylazy histonowej:
worinostat
romidepsin
LBH 589
IV inhibitory kinazy serynowo-treoninowej mTOR:
temsirolimus
ewerolimus
V inhibitory kinaz wielofunkcyjnych:
sorafenib
inhibitor p38 MAPK
Leki ukierunkowane na kom贸rki szpiczakaVI inhibitory kinaz cyklinozale偶nych (CDK)
seliciclib
UCN 01, AT-7519
PD 0332991, P 27600
VII inhibitory telomerazy
GRN 163L
VIII inhibitory kinazy Aurora
MLN 8237
MLN 8054
IX przeciwcia艂a monoklonalne
anty CD38; anty IL-6
anty CS1; anty BAFF
X inhibitory bia艂ka szoku cieplnego (HSP 90)
geldanamycyna (17AAG, KOS 951)
tanespimycyna (KOS953)
Inneperyfozyna (P13K/Akt inh.)
enzastauryna (PKC inh)
zarnestra (FTIs)
U chorych, u kt贸rych nie uzyskano PR stosuje si臋 inny uk艂ad leczenia najcz臋艣ciej jest to schemat zawieraj膮cy bortezomib (17). Na rycinach 1, 2, 3 podano algorytmy leczenia chorych na szpiczaka z noworozpoznan膮 chorob膮 oraz oporn膮 na zastosowane leczenie standardowe.
Ryc. 1. Leczenie chorych nie kwalifikuj膮cych si臋 do HDT i PBSCT.
Ryc. 2. Leczenie chorych kwalifikuj膮cych si臋 do HDT i PBSCT.
Ryc. 3. Schemat post臋powania leczniczego w przypadku nawrotu choroby.
Rola i miejsce transplantacji kom贸rek macierzystych w szpiczaku mnogim
W 艣wietle ogromnego post臋pu, a by膰 mo偶e prze艂omu, kt贸ry dokona艂 si臋 w ostatnim 10-leciu w leczeniu szpiczaka mnogiego, niekt贸rzy badacze zaczynaj膮 kwestionowa膰 znacz膮c膮 rol臋 wysokodawkowej chemioterapii i autotransplantacji krwiotw贸rczych kom贸rek macierzystych.
Szpiczak mnogi jest najcz臋stszym wskazaniem do HDT i PBSCT w Europie i USA i jest uznawany jako „z艂oty” standard w leczeniu chorych poni偶ej 70. roku 偶ycia (18).
Pierwsze zabiegi autotransplantacji by艂y wykonane u chorych z zaawansowan膮, oporn膮 na leczenie postaci膮 choroby, gdzie wykazano, 偶e jest to procedura mo偶liwa do wykonania cechuj膮ca si臋 znaczn膮 aktywno艣ci膮 przeciwszpiczakow膮, chocia偶 kr贸tkotrwa艂膮 i 偶e 艣miertelno艣膰 nie przekracza 3%. Wykonanie tej procedury „up front” w populacji z niekorzystnymi czynnikami ryzyka (high risk population) pozwala u 25-30% uzyska膰 remisj臋 ca艂kowit膮.
Wiele bada艅 randomizowanych wykaza艂o przewag臋 wysokodawkowej chemioterapii i PBSCT nad konwencjonaln膮 terapi膮 (19). Obecnie po ponad 25 latach do艣wiadcze艅 w transplantacji kom贸rek krwiotw贸rczych, w erze nowych lek贸w o dzia艂aniu immunomoduluj膮cym nadesz艂a pora na podsumowanie wynik贸w i postawienie nowych cel贸w przed t膮 procedur膮. Jednym z wielu pyta艅, na kt贸re szuka si臋 odpowiedzi jest czas wykonywania tego zabiegu. Czy nale偶y go wykona膰 szybko po postawieniu rozpoznania, czy te偶 mo偶na wykona膰 p贸藕niej? Wi臋kszo艣膰 publikowanych prac prezentuje wyniki leczenia HDT i PBSCT zastosowanych u chorych w pierwszej linii leczenia. Podkre艣la si臋, 偶e wczesne przeszczepienie skutkuje lepsz膮 jako艣ci膮 偶ycia chorych. Co do wyd艂u偶enia czasu prze偶ycia chorych leczonych HDT i PBSCT, to w literaturze jest sporo kontrowersji. W badaniach francuskich wykazano przewag臋 HDT i PBSCT nad konwencjonaln膮 chemioterapi膮, podczas gdy w innych badaniach nie wykazano r贸偶nic w OS i EFS. Por贸wnuj膮c w badaniach randomizowanych pojedynczy PBSCT z konwencjonaln膮 terapi膮 trzy badania z pi臋ciu wykaza艂y, 偶e ASCT powoduje zwi臋kszenie odsetka CR i przed艂u偶enie OS (19).
Nast臋pne pytanie to, czy przeszczepienie tandemowe (podw贸jne) ma przewag臋 nad pojedynczym przeszczepieniem? W badaniach por贸wnuj膮cych pojedynczy PBSCT z podw贸jnym francuska grupa IFM wykaza艂a, 偶e podw贸jny PBSCT przed艂u偶a 艣redni czas prze偶ycia chorych o 10 miesi臋cy. 7-letnie prze偶ycie w grupie z podw贸jnym przeszczepieniem obserwowano u 42% chorych , a w przypadku pojedynczej procedury tylko 21% prze偶ywa艂o 7 lat (20, 21).
Europejska Grupa Transplantacji Szpiku (EBMT) analizowa艂a prawie 7500 chorych z podw贸jn膮 transplantacj膮 wykazuj膮c, 偶e chorzy kt贸rzy mieli transplantacj臋 podw贸jn膮 planowan膮, czyli tandemow膮 tj. wykonan膮 w czasie 3-6 miesi臋cy po pierwszej transplantacji mieli nieco d艂u偶szy czas prze偶ycia w por贸wnaniu do chorych, u kt贸rych drug膮 transplantacj臋 wykonano p贸藕niej, w spos贸b nieplanowany, jako leczenie ratunkowe (22, 23).
Niekt贸rzy autorzy proponuj膮, aby w celu poprawy wynik贸w leczenia do powt贸rnej transplantacji zastosowa膰 inny schemat kondycjonuj膮cy. W ostatnim okresie do procedury kondycjonowania wprowadzono bortezomib gdy偶 wykazano, 偶e lek ten czyni kom贸rki szpiczakowi bardziej wra偶liwymi na melfalan (24).
Aktualne badania z nowymi lekami wykaza艂y wy偶szo艣膰 indukuj膮cej terapii z nowymi lekami nad powszechnie stosowanym w terapii indukuj膮cej remisj臋 uk艂adem VAD (winkrystyna, adriamycyna, deksametazon) (25).
Zastosowanie nowych uk艂ad贸w indukuj膮cych remisj臋 skutkuje odsetkiem CR+VGPR rz臋du 40-60%, a po ASCT osi膮ga warto艣膰 60-75%. Te wyniki jeszcze jednoznacznie nie przek艂adaj膮 si臋 na wyd艂u偶enie czasu ca艂kowitego prze偶ycia, po prostu za kr贸tki jest okres obserwacji (26).
Zastosowanie lek贸w immunomoduluj膮cych wywo艂uje wg r贸偶nych autor贸w od 70-100% odpowiedzi na leczenie i ma znaczenie prognostyczne. Brak odpowiedzi na talidomid, ale przede wszystkim na lenalidomid pozwala przewidzie膰 niekorzystny przebieg choroby i znacz膮co kr贸tszy czas prze偶ycia (73,5 vs 30,4 miesi臋cy) (27).
Czas prze偶ycia u chorych, u kt贸rych PBSCT zastosowano jako leczenie ratunkowe(rescue therapy) jest zbli偶ony do chorych u kt贸rych stosowano leczenie planowe (up front) (22).
Oceniano r贸wnie偶, jaki wp艂yw na uzyskanie CR ma czas prze偶ycia. Stwierdzono, 偶e uzyskanie po transplantacji CR skutkuje d艂u偶szym EFS i OS (28). W kolejnych badaniach por贸wnywano podw贸jny ASCT w por贸wnaniu do alotransplantacji ze zredukowanym kondycjonowaniem (Allo/Ric). Z trzech randomizowanych bada艅, w dw贸ch wykazano wyd艂u偶enie czasu prze偶ycia. Jednak trzeba te badania por贸wnywa膰 bezpo艣rednio, gdy偶 w ka偶dym z nich by艂 inny protok贸艂 mieloablacyjny (28, 29).
Niedawno do procedury mobilizacji wprowadzono pleriksafor, kt贸ry w roku 2008 zosta艂 zaaprobowany przez ameryka艅sk膮 agencj臋 FDA w po艂膮czeniu z G-CSF do procedury mobilizacyjnej u chorych na szpiczaka oraz ch艂oniaki nieziarnicze. Pleriksafor jest ma艂膮 cz膮steczk膮 pochodn膮 bicyklamu o nowym mechanizmie dzia艂ania. Pleriksafor w spos贸b selektywny i odwracalny antagonizuje receptor CXCR4 i blokuje jego ligand SDF-1α. Przerwanie osi CXCR4/SDF1α prowadzi do mobilizacji kom贸rek CD 34+. Szczyt mobilizacji wyst臋puje w czasie 4-6 godzin od podsk贸rnego podania pleriksaforu w dawce 240 mg/kg. Pleriksafor skutecznie mobilizuje wystarczaj膮c膮 liczb臋 kom贸rek macierzystych, ale po艂膮czenie z G-CSF skutecznie wzmaga jego zdolno艣ci mobilizacyjne. W po艂膮czeniu z G-CSF szczyt mobilizacyjny wyst臋puje p贸藕niej tj. 10-14 godzin od podania pleriksaforu.
Jaka jest optymalna liczba kom贸rek, kt贸r膮 nale偶y przeszczepi膰? Do niedawna za optymaln膮 liczb臋 kom贸rek do przeszczepienia w szpiczaku okre艣lono na oko艂o 3 x 106/kg m.c. Bensinger wykaza艂, 偶e je艣li przetoczy si臋 mniej kom贸rek CD 34+ ni偶 2 x 106/kg m.c. to obserwuje wolniejsz膮 regeneracj臋, podczas gdy przy dawce > 5 x 106/kg m.c. obserwuje si臋 szybsz膮 regeneracj臋 i mniej powik艂a艅 (30). Obecnie za optymaln膮 dawk臋 uwa偶a si臋 przetoczenie 4-6 x 106 kom贸rek/kg m.c. W pojedynczych publikacjach opisywano, 偶e przetoczenie wi臋cej ni偶 15 x 106/kg eliminowa艂o znaczn膮 ma艂op艂ytkowo艣膰 i w konsekwencji ogranicza艂o przetaczanie koncentrat贸w p艂ytkowych, ale nale偶y pami臋ta膰, 偶e wi臋ksza liczba kom贸rek krwiotw贸rczych mo偶e skutkowa膰 wi臋ksz膮 domieszk膮 kom贸rek szpiczakowych w przetaczanym preparacie.
Wkomponowanie nowych lek贸w w program PBSCT
Konwencjonalna terapia indukcyjna w po艂膮czeniu z pojedynczym lub podw贸jnym PBSCT skutkuje u 30-40% chorych remisj膮 ca艂kowit膮 z ujemn膮 immunofiksacj膮 i 艣rednim czasem prze偶ycia ~6 lat bez fazy plateau. Wprowadzenie nowych lek贸w dostarczy艂o nowych mo偶liwo艣ci wyd艂u偶enia OS (16, 24).
W wielu o艣rodkach schemat VAD zosta艂 zast膮piony przez TD (talidomid, deksametazon), kt贸ry zosta艂 zaaprobowany przez FDA. Ca艂kowita odpowied藕 TD waha si臋 od 58-76% (25). Jednak TD nie jest optymalnym leczeniem dla chorych na szpiczaka, zw艂aszcza u chorych z pozaszpikow膮 postaci膮 choroby. Wiele o艣rodk贸w preferuje schematy tr贸jlekowe, dodaj膮c cyklofosfamid, antracyklin臋 czy melfalan (13, 16).
W Polsce preferowanym schematem indukcyjnym jest schemat tr贸jlekowy CTD, kt贸ry daje odpowied藕 u 73% chorych, w tym 9,4% CR (13). Grupa francuska por贸wnywa艂a skuteczno艣膰 bortezomibu z deksametazonem do schematu PAD (bortezomib, doksorubicyna, deksametazon), uzyskuj膮c u chorych leczonych PAD znacz膮co d艂u偶szy EFS i zwi臋kszony odsetek CR. Schemat PAD indukuje 95% odpowiedzi, w tym 24% remisji ca艂kowitej, kt贸ra zwi臋ksza si臋 po PBSCT do 43% (17, 19).
Analiza wieloo艣rodkowa opublikowana przez badaczy z Fred Hutchinson Cancer Research Center z Seattle wyniki leczenia chorych poddanych autologicznej transplantacji i planowanej niemieloablacyjnej allotransplantacji u 105 chorych na szpiczaka mnogiego wykaza艂a, 偶e mediana PFS wynosi艂a 3 lata a mediany ca艂kowitego czasu prze偶ycia nie osi膮gni臋to. Pi臋cioletnie prze偶ycie obserwowano u 64% chorych. Autorzy ci w wielowariantowej analizie wykazali, 偶e st臋偶enie β2 mikroglobuliny > 3,5 mg/l i d艂u偶szy czas od rozpoznania ni偶 10 miesi臋cy korelowa艂y z d艂ugo艣ci膮 prze偶ycia. Przewlek艂a choroba GVHD wyst膮pi艂a u 74% chorych. 艢miertelno艣膰 niezwi膮zana z procedur膮 wynosi艂a 1% w setnym dniu, w pierwszym roku 11%, w drugim 14% i po 5 latach 18% (31).
Trzeba jednak pami臋ta膰, 偶e mimo wykazania wy偶szo艣ci HDT+PBSCT w wi臋kszo艣ci bada艅 (chocia偶 nie we wszystkich), ta procedura nie prowadzi do wyleczenia.
Podsumowanie
Nowe leki talidomid, lenalidomid, bortezomib zmieni艂y optyk臋 leczenia szpiczaka plazmocytowego. Schematy leczenia skojarzonego z zastosowaniem nowych lek贸w sta艂y si臋 podstaw膮 leczenia szpiczaka. Obecnie ca艂y arsena艂 nowych lek贸w znajduje si臋 w zaawansowanej fazie bada艅 klinicznych. Leki te wykazuj膮 skuteczno艣膰 w przypadku oporno艣ci na bortezomib, lenalidomid lub talidomid stanowi膮c obiecuj膮c膮 alternatyw臋 dla chorych na szpiczaka (32).
W tabeli 11 zestawiono nowe leki stosowane w terapii szpiczaka plazmocytowego zar贸wno te ju偶 zarejestrowane, jak i b臋d膮ce w zaawansowanej fazie bada艅 klinicznych.
Takie leki jak pomalidomid czy karfilzomib, ale tak偶e inhibitory bia艂ek szoku cieplnego HSP90 czy inhibitory deacytylazy histonowej b臋d膮 wkr贸tce wyznacza艂y nowe standardy leczenia chorych na szpiczaka (33, 34).
Pi艣miennictwo
1. http://beatbloodcancers.org/factos-about-blood-cancers
2. Walewski J: Epidemiologia i patogeneza szpiczaka. [W:] Szpiczak mnogi, red. A. Dmoszy艅ska. Anmedia, W-wa 2009; 23-30.
3. Avet-Loiseau H., Attal M, Moreau P et al.: Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma. The experience of the Intergroupe Francophone du Myelome. Blood 2007; 109: 3489-3495.
4. Bergsagel PL, Kuehl: Molecular pathogenesis and a consequent classification of multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23: 6333-6338.
5. Zhou V. Barlogie B, Shaughnessy JD: The molecular characterization and clinical management in the post-genome era. Leukemia 2009; 23:1941-1956.
6. Kyle RA, Rajmukumar SV: Multiple myeloma. N Eng J Med 2004; 351: 1860-2873.
7. Durie BGM, Salomon SE: A clinical staging system for multiple myeloma. Cancer 1975; 36: 842-854.
8. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG et al.: International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23: 3412-3420.
9. Dmoszynska A: Talidomid-10 lat w艂asnych do艣wiadcze艅. [W:] Szpiczak mnogi – kompleksowa diagnostyka i terapia, red. A. Jurczszyn i A.B. Skotnicki. Wyd. W. G贸rnicki. Wroc艂aw 2010; 191-206.
10. Quach H, Ritchie D, Stewart AK et al.: Mechanism of immunomodulatory drugs (IM i DS) in multiple myeloma. Leukemia 2010; 24: 22-32.
11. Landis-Piwowar KR, Milacic V, Chen D et al.: The proteasome as a potential target for novel anticancer drugs and chemosensitizers. Drug Resistance Updates 2006; 9: 263-273.
12. Kumar SK, Rajkumar SV, Dispenzieri A et al.: Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood 2008; 111: 2516-2520.
13. Dmoszy艅ska A, Kraj M, Walter-Croneck A et al.: Zalecenia Polskiej Grupy Szpiczakowej dotycz膮ce rozpoznania i leczenia szpiczaka plazmocytowego. Acta Haemat Pol 2009; 40: 747-776.
14. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T et al.: Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomized controlled trial. Lancet 2006; 367: 825-31.
15. Kumar S, Flinn JW, Hari PN et al.: Novel three and four-drug combination of bortezomib dexamethasone, cyclophosphamide and lenalidomid newly diagnosed multiple myeloma: encouraging results from the multicenter, randomized study. Blood 2009; 114: abstr. 127.
16. Dmoszynska A, Walter-Croneck A, Hus I et al.: The efficacy and safety of the low-thalidomide dose CTD regimen in patients with multiple myeloma-a report by the Polish Myeloma Study Group. Leukemia Res. 2010;34:1330-1335.
17. Avet-Loiseau H., Moreau P, Mathiot C et al.: Introduction with Velcade and dexamethasone partially overcomes the poor prognosis of t(4;14) but not that of del (17p) in young patients with multiple myeloma. Blood 2009; 114: abstr. 957.
18. Kumar SK, Dingli D, Lacy MQ et al.: Autologous stem cell transplantation in patients of 70 years and older with multiple results from a matched pair analysis. Am J Hematol 2008; 83: 614-17.
19. Attal M, Moreau P, Avet-loiseau H, Harrouseau J-L: Stem cell transplantation in multiple myeloma. Hematology. ASH Educ Program 2007; 311-316.
20. Attal M, Harousseau JL, Falcon T et al.: Single vs double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 349: 2495-2502.
21. Apperley J, Carreras E, Gluckman E et al.: Hematopoietic stem cell transplantation. EBMT/ESH, Paris 2008.
22. Abdelke A., Laded S, Ben Othman T: Timing of second autologous stem cell transplantation in multiple meloma. Blood 2006; 108 abstr. 59.
23. Olin RL, Vogl DT, Porter DL et al.: Second auto-SCT is safe and effective salvage therapy for relapsed multiple myeloma. Bone Marrow Transplantant 2009; 43: 417-422.
24. Roussel M, Moreau P, Huyrh A et al.: Bortezomib and high dose melphalan as conditioning regimen before autologous stem cell transplantation in pts with de novo multiple myeloma. Blood 2010; 110: 288a.
25. Cavo M, Zamagni E, Tosi P et al.: Superiority of thalidomide and dexamethasone over vincristine-doxorubicin-dexamethasone (VAD) as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple myeloma. Blood 2005; 108: 35-9.
26. Kumar SK, Dingli D, Dispenzieri A et al.: Impact of pretransplant therapy in patients with newly diagnosed myeloma undergoing ASCT. Bone Marrow Transplant 2008; 41: 1013-19.
27. Kapoor P, Kumar S, Fonseca R et al.: Impact of risk stratification on outcome among pts with multiple myeloma receiving initial therapy with lenalidomide and dexamethasone. Blood 2009; 114: 614-17.
28. Ho艂owiecki J: Miejsce autologicznej I alogenicznej transplantacji kom贸rek krwiotw贸rczych w szpiczaku mnogim. [W:] Szpiczak mnogi, Wyd. AnMedia, W-wa 2009; 189-208.
29. Bruno B, Rotta M, Patriarca F et al.: Nonmyeloablative allografting for newly diagnosed multiple myeloma: the experience of the Gruppo Italiano Trapianti di Midollo. Blood 2009; 113: 3375-82.
30. Bensinger W: Stem cell transplantation for multiple myeloma in the era of novel drugs. J Clin Oncol 2008; 26: 480-492.
31. Rotta M, Storer BE, Sahebi F et al.: Long term outcome of patients with multiple myeloma after autologous hematopoietic cell transplantations and nonmyeloablative allografting. Blood 2009; 113: 3383-3391.
32. Kumar SK: Multiple myeloma-current issues and controversies. Cancer Treat Rev 2010; 36: 53-11.
33. Lacy MP, Hayman SR, Gertz MA et al.: Pomalidomide plus-low dose dexamethasone as therapy for relapsed multiple myeloma. J Clin Oncol 2009; 27: 5007-5014.
34. Vij R, Wang J, Orlowski RZ et al.: Carfilzomib a novel proteasome inhibitor for relapsed or refractory multiple myeloma is associated with minimal peripheral neuropathic effects. Blood 2009; 114: abstr. 430.
otrzymano: 2011-05-04
zaakceptowano do druku: 2011-06-09

Adres do korespondencji:
*Anna Dmoszy艅ska
Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku UM w Lublinie
ul. Staszica 11, 20-081 Lublin
tel.: (81) 534-54-68
e-mail: annadmosz@wp.pl

Post阷y Nauk Medycznych 7/2011
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych