Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 7/2011, s. 601-609
*Dariusz Kata, Sławomira Kyrcz-Krzemień
Ostra białaczka szpikowa – współczesne poglądy na patogenezę, postępowanie diagnostyczne, klasyfikację, stratyfikację prognostyczną i leczenie<
Acute myelogenous leukemia – recent views on the pathogenesis, diagnostic approach, classification, prognostic stratification and treatment
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. med. Sławomira Kyrcz-Krzemień
Streszczenie
W ciągu ostatniej dekady dokonał się istotny postęp w zakresie wiedzy dotyczącej molekularnej patogenezy ostrej białaczki szpikowej (OBSz), jak również w identyfikacji nowych markerów diagnostycznych i czynników rokowniczych. Wiedza ta wpłynęła na rozwój nowych metod terapii celowanej, przyczyniła się ponadto do identyfikacji pacjentów mogących odnieść korzyść z określonych sposobów leczenia, uwzględniając allogeniczną transplantację komórek krwiotwórczych. W artykule przedstawiono aktualny stan wiedzy na temat patogenezy molekularnej, postępowania diagnostycznego, klasyfikacji, stratyfikacji prognostycznej i leczenia OBSz. Omówiono standardowe leczenie indukujące remisję oparte o zastosowanie antybiotyków antracyklinowych i arabinozydu cytozyny, terapię konsolidującą wykorzystującą wysokie dawki cytarabiny oraz postępowanie poremisyjne. Przedstawiono również przyszłościowe kierunki leczenia w OBSz z uwzględnieniem perspektyw terapii celowanej.
Summary
Over the past decade, considerable advances have been made in the understanding of the molecular pathogenesis of acute myelogenous leukemia (AML), as well as in defining new diagnostic markers and prognostic factors. This knowledge influenced the development of novel targeted therapies, as well as helped to identify individual patients likely to benefit from specific treatment methods, including allogeneic hematopoietic cell transplantation. This article presents recent views on the mechanisms of molecular pathogenesis, diagnostic approach, classification, prognostic stratification and treatment in AML. Standard remission induction treatment based on the use of anthracycline antibiotics and cytarabine, as well as consolidation regimens using high-dose cytarabine and postremission management are discussed. Future directions in AML treatment including perspectives of targeted therapy are also presented.
Wstęp
Ostra białaczka szpikowa (OBSz) jest chorobą rozrostową układu krwiotwórczego, w której dochodzi do klonalnej proliferacji i gromadzenia się w organizmie niedojrzałych morfologicznie i czynnościowo komórek blastycznych, wywodzących się z prekursorowej, stransformowanej nowotworowo komórki hematopoetycznej. Komórki białaczkowe naciekając szpik kostny wypierają prawidłowe linie komórkowe, co powoduje u większości chorych pojawienie się niedokrwistości, małopłytkowości i neutropenii. Mogą również tworzyć infiltraty w różnych narządach, co przyczynia się do bogatej i zróżnicowanej symptomatologii OBSz (1). W Europie częstość występowania i częstość zgonów na OBSz są oceniane odpowiednio na 5-8 i 4-6/100 000 mieszkańców/rok (2). Wśród chorych przeważają mężczyźni (3:2). Zachorowalność na ostre białaczki szpikowe znacznie wzrasta z wiekiem, szczególnie po 70. roku życia. Klasyfikacja OBSz zaproponowana w 2008 roku przez Światową Organizację Zdrowia (World Health Organization – WHO) wyodrębnia rożne pod względem biologicznym jednostki w oparciu o cechy kliniczne, morfologiczne, immunofenotypowe, a także obecność nieprawidłowości cytogenetycznych i molekularnych (tab. 1). W przeciwieństwie do poprzednio stosowanej klasyfikacji FAB (French-American-British), podział WHO w ograniczonym stopniu opiera się na wynikach badań cytochemicznych (3).
Tabela 1. Podział ostrych białaczek szpikowych wg klasyfikacji WHO 2008.
1. Ostre białaczki z powtarzającymi się zmianami cytogenetycznymi
1.1 OBSz z t(8:21) (q22:q22); (RUNX1:RUNX1T1)
1.2 OBSz z inv(16) (p13:1q22) lub t(16:16)(p13.1:q22); (CBFB-MYH11)
1.3 Ostra białaczka promielocytowa z t(15:17)(q22:q12); (PML-RARalfa)
1.4 OBSz ze zmianami 11 q23 (MLL); t(9:11)(p22:q23); (MLLT3-MLL)
1.5 OBSz z t(6:9)(q23:q34); (DEK-NUP214)
1.6 OBSz z inv(3)(q21;q26.2)/t(3:3)(q21q26.2); (RPN1-EVI1)
1.7 OBSz megakarioblastyczna z t(1:22)(p13:q13); (RBM15-MKL1)
1.7 OBSz mutacją NMP1 (jednostka prowizoryczna)
1.8 OBSz z mutacją CEBPA (jednostka prowizoryczna)
2. OBSz związane z MDS
3. OBSz związane z wcześniejszą chemio/radioterapią
4. OBSz bez specyfikacji innej niż morfologiczna – NOS (not otherwise specified)
4.1. Ostra białaczka szpikowa z minimalnym różnicowaniem
4.2. Ostra białaczka szpikowa bez cech dojrzewania
4.3. Ostra białaczka szpikowa z dojrzewaniem
4.4. Ostra białaczka mielomonocytowa
4.5. Ostra białaczka monocytowa
4.6. Ostra białaczka erytroblastyczna
4.7. Ostra białaczka megakariocytowa
4.8. Ostra białaczka bazofilowa
4.9. Ostra panmieloza z mielofibrozą.
5. Mięsak mieloidalny
6. OBSz związane z zespołem Downa.
Ostre białaczki o dwuliniowym różnicowaniu
Ostra białaczka niezróżnicowana
Ostra białaczka o mieszanym fenotypie z t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1_
Ostra białaczka o mieszanym fenotypie z t(v;11q23); rearanżacje MLL
Ostra białaczka o mieszanym fenotypie linii B/mieloidalnym, NOS
Ostra białaczka o mieszanym fenotypie linii T/mieloidalnym, NOS
Etiologia i patogEneza
W rozwoju OBSz istotną rolę odgrywają czynniki dziedziczne, promieniowanie jonizujące, narażenie zawodowe, głównie na środki chemiczne, jak również leki. Częstsze występowanie OBSz obserwuje się w niektórych zespołach chorobowych z aneuploidią chromosomów somatycznych, np. w zespole Downa (trisomia 21) oraz chorobach dziedzicznych związanych z defektem naprawy DNA, takich jak niedokrwistość Fanconiego, zespół Blooma, zespół Schwachmana i Diamonda, zespół ataksja-teleangiektazja. W ostrą białaczkę szpikową może ewoluować zespół Kostmanna, u podłoża którego występuje mutacja genu receptora dla granulocytarnego czynnika wzrostu (G-CSF) oraz elastazy neutrofilowej, jak również inne klonalne choroby układu krwiotwórczego, takie jak zespoły mieloproliferacyjne oraz mielodysplastyczne. Do czynników środowiskowych o udowodnionym związku z rozwojem OBSz należy również ekspozycja na promieniowanie jonizujące, benzen oraz przebyta chemioterapia z użyciem leków alkilujących i inhibitorów topoizomerazy II.
Rozwój OBSz związany jest z nagromadzeniem nabytych zaburzeń genetycznych oraz zmian epigenetycznych (modyfikacja ekspresji genów bez zmian w sekwencji DNA) w komórkach krwiotwórczych, co prowadzi do nieprawidłowości w zakresie mechanizmów ich proliferacji i różnicowania się. Zgodnie z obowiązującą aktualnie teorią „dwóch uderzeń” uważa się, że do powstania transformacji białaczkowej niezbędne jest współistnienie mutacji aktywującej szlaki przekazywania sygnału i w konsekwencji stymulującej proliferację i/lub przeżycie białaczkowej komórki prekursorowej oraz aberracji genetycznej modulującej funkcje czynników transkrypcyjnych lub ich koaktywatorów, odpowiedzialnej za zahamowanie dojrzewania komórek progenitorowych (4, 5, 6)
Mutacje genów odpowiedzialne za proces leukemogenezy możemy podzielić na: 1) aktywujące proliferację, 2) wpływające na proces transkrypcji oraz na 3) oddziałujące na cykl komórkowy i apoptozę komórek białaczkowych.
Do pierwszej grupy zalicza się mutacje genu FLT3 (FMS-like tyrosine kinase) kodującego białko należące do III klasy receptorów o aktywności kinazy tyrozynowej. Ekspresję genu FLT3 stwierdza się w prawidłowych hematopoetycznych komórkach macierzystych i progenitorowych (7, 8).
Mutacje te mają charakter wewnętrznej tandemowej duplikacji (FLT3 – internal tandem duplication, FLT-3 ITD), bądź duplikacji domeny dla kinazy tyrozynowej FLT3 (FLT3-TKD). Mutacja FLT3-ITD opisana została po raz pierwszy przez Nakao i wsp. w 1996 roku i występuje u około 25-35% dorosłych chorych na OBSz, natomiast mutacja FLT3-TKD u ok. 7-8% pacjentów (9, 10, 11).
Zmiany konformacyjne domeny kinazy w wyniku duplikacji powodują autofosforylację i aktywację receptora bez udziału ligandu. Ciągła aktywacja FLT3 i kaskady docelowych kinaz PI-3/AKT/RAS/MAPK i STAT5, prowadzi do zwiększenia siły sygnałów antyapoptycznych i w konsekwencji do autonomicznej proliferacji komórek (4).
Do grupy mutacji stymulujących proliferację komórkową zalicza się również mutacje genu RAS (Ras viral oncogene homolog gene) odgrywającego rolę w regulacji cyklu komórkowego i różnicowania poprzez białka RAS. Mutacje dotyczą białek NRAS, KRAS i HRAS i są wykrywane w ok. 5-15% OBSz (12).
Zmiany biomolekularne wpływające na procesy transkrypcji powstają w wyniku aberracji chromosomalnych, takich jak t(8;21), inv(16)/t(16;16), t(15;17) oraz nieprawidłowości 11q23. Zaburzenia na poziomie molekularnym dotyczą rearanżacji genów kodujących podjednostki alfa lub beta CBF (tzw. core binding factor), czynnika transkrypcyjnego odpowiedzialnego za procesy różnicowania się komórek. W przypadku t(8;21) gen RUNX1 (runt-related transcription factor 1) kodujący podjednostkę alfa CBF ulega fuzji z genem RUNX1T1 natomiast w przypadku inv(16)/t(16;16) gen CBFB kodujący podjednostkę beta tworzy fuzję z genem MYH11. Białka kodowane przez powstałe w ten sposób geny fuzyjne działają jak inhibitory dojrzewania komórek hematopoetycznych (13, 14, 15).
Translokacja t(15;17) prowadzi do powstania genu fuzyjnego PML/RARalfa, który koduje chimeryczne białko białaczki promielocytowej (PML)/receptora α kwasu retynoinowego (RARα). Gen RARα koduje receptor dla hormonu jądrowego należącego do rodziny czynników transkrypcyjnych. Po związaniu kwasu retynoinowego, RARα pobudza ekspresję wielu genów. Translokacja 15;17 zestawia geny PML i RARα w konfiguracji podlegającej transkrypcyjnej kontroli onkogenu PML. Białko PML/RARα hamuje transkrypcję i blokuje różnicowanie komórkowe (16).
Rearanżacje genu MLL (mixed-lineage leukemia) z różnymi partnerami genowymi powstałe w wyniku translokacji t(v;11q23), prowadzą do zaburzenia prawidłowej funkcji genu w procesie transkrypcji oraz ekspresji genów HOX (Homeobox genes) kluczowych dla prawidłowej proliferacji oraz różnicowania macierzystych i progenitorowych komórek hematopoetycznych (17, 18).
Najczęstszą mutacją genu MLL jest częściowa tandemowa duplikacja (MLL-PTD), polegająca na wewnątrzgenowej duplikacji eksonów 2-6 lub 2-8. MLL-PTD stwierdza się u około 5-10% dorosłych chorych na OBSz z prawidłowym kariotypem.
Na proces transkrypcji mogą też wpływać mutacje genów kodujących białka transkrypcyjne, takich jak CEBPA (CCAAT enhancer binding factor alpha) i RUNX1 (19, 20, 21).
Trzecią grupę stanowią mutacje genów kontrolujących cykl komórkowy i apoptozę: mutacje NPM1 (nukleofosmina 1, jądrowa fosfoproteina B23, numatryna) i delecje genu TP53 (kodującego białko p53). NPM1 jest nukleoplazmatycznym białkiem, głównie zlokalizowanym w jąderku, krążącym między jądrem a cytoplazmą i posiadającym wielorakie funkcje. Białko to oddziaływuje z p53 w nadzorowaniu proliferacji i apoptozy komórek, zapewnia stabilność genomu kontrolując naprawę DNA oraz duplikacje centrosomów w czasie mitozy, jak również odgrywa kluczową rolę w biogenezie rybosomów. Gen NPM1 funkcjonuje zarówno jako onkogen, jak i gen supresorowy w zależności od poziomu ekspresji genu, interakcji z partnerami i kompartmentalizacji.
Mutacje NMP1 należą do najczęstszych dysfunkcji genetycznych w OBSz, występując u 50-60% pacjentów z OBSz o prawidłowym kariotypie (22, 23).
Delecje genu TP53 zlokalizowanego w obrębie fragmentu 17p, występują u 10% chorych na OBSz, częściej stwierdza się je w białaczkach wtórnych do chemio- i radioterapii oraz w przypadku kariotypu złożonego (24).
Badania diagnostyczne
Rozpoznanie OBSz ustala się na podstawie cytomorfologicznej oceny treści szpikowej pobranej drogą biopsji aspiracyjnej. Ocena wycinka kostnego (trepanobiopsja szpiku) jest badaniem opcjonalnym i zaleca się jej wykonanie w przypadku braku możliwości uzyskania adekwatnego materiału do badania w biopsji aspiracyjnej np., w tzw. „punkcji suchej”.
Preparaty szpiku i krwi obwodowej po zabarwieniu metodą Maya-Grűnwalda-Giemsy lub Wrighta-Giemsy poddawane są ocenie morfologicznej. Zaleca się ocenę morfologiczną co najmniej 200 leukocytów w rozmazie krwi obwodowej i co najmniej 500 krwinek jądrzastych w preparatach szpiku kostnego w obrębie rozmazów jego grudek. Do rozpoznania OBSz niezbędne jest stwierdzenie co najmniej 20% komórek blastycznych w szpiku lub krwi obwodowej, przy czym mieloblasty, monoblasty, promonocyty i megakarioblasty zaliczne są do puli komórek blastycznych. Wyjątkiem są białaczki z powtarzalnymi aberracjami cytogenetycznymi: t(8;21), inv(16), t(16; 16) lub t(15; 17), w których stwierdzenie ww. nieprawidłowości chromosomalnych jest wystarczające do postawienia rozpoznania, niezależnie od liczby blastów w szpiku i/lub krwi. Stosowane przez wiele lat rutynowo barwienia cytoenzymatyczne (reakcja peroksydazowa, esterazowa, wykrywanie ciał tłuszczowych z użyciem Sudanu czarnego B, bądź glikogenu w metodzie PAS) w celu dokładniejszego ustalenia podtypu morfologicznego OBSz, są obecnie zastępowane badaniami immunofenotypowymi za pomocą wielokolorowej cytofluorymetrii (25).
Badanie immunofenotypowe
Ocena ekspresji szerokiego zestawu antygenów jest konieczna do potwierdzenia rozpoznania OBSz, a także do prawidłowego rozróżnienia danego typu rozrostu.
Za obecność danego antygenu w OBSz przyjmuje się jego ekspresję na co najmniej 20% komórek białaczkowych, z wyjątkiem markerów CD3cyt, MPO, TdT, CD34, CD117, dla których niższy poziom ekspresji (≥ 10% komórek białaczkowych) jest wystarczający dla stwierdzenia ich obecności w OBSz (25).
Minimalny panel markerów cytoplazmatycznych i powierzchniowych niezbędnych do diagnostyki OBSz i białaczek o mieszanym fenotypie przedstawiono w tabeli 2. Cytometria przepływowa wykorzystywana jest również do oceny minimalnej choroby resztkowej (minimal residual disease – MRD) w oparciu o zestaw antygenów charakteryzujących dany klon białaczkowy tzw. LAIP (leukemia associated immunophenotype), dobieranych indywidualnie dla każdego chorego. Wykorzystanie jednoczesnej oceny czterech lub więcej antygenów w cytofluorymetrii pozwala na uzyskanie czułości badania MRD na poziomie 10–3-10–6 komórek jądrzastych szpiku (25).
Tabela 2. Panel markerów cytoplazmatycznych i powierzchniowych niezbędnych do diagnostyki OBSz i OBSz o mieszanym fenotypie.
LiniaMarker
Diagnostyka OBSz:
Markery prekursorowe
Markery granulocytarne
Markery monocytowe
Markery megakariocytowe

Markery erytroidalne
Diagnostyka OBSz o mieszanym fenotypie:
Markery mieloidalne
Markery komórek B
Markery komórek T

CD34, CD38, CD117, CD133, HLA-DR
CD13, C15, CD16, CD33, CD65, cMPO
CD11c, CD14, CD64, CD4, CD11b,
CD36, NG2homolog, lizozym, NSE (niespecyficzna esteraza)
CD41(gpIIb/IIIa),CD61(gpIIIa), CD42(gp1b)
CD235a (GfA) cMPO lub marker różnicowania monocytarnego (co najmniej 2 spośród następujących: NSE, CD11c, CD14, CD64, lizozym)
silna ekspresja CD19 z przynajmniej jednym markerem spośród następujących: CD79a, cCD22, CD10 lub słaba ekspresja CD19 z co najmniej 2 spośród następujących: CD79a, cCD22, CD10
cCD3 lub powierzchniowy CD3
Badania genetyczne
Analizy aberracji genetycznych klonu białaczkowego dokonuje się za pomocą klasycznej cytogenetyki, oceny metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in-situ (FISH) lub przy użyciu metod molekularnych, głównie z wykorzystaniem techniki polimerazowej reakcji łańcuchowej (PCR) (25).
Cytogenetyka: Anomalie cytogenetyczne stwierdza się u około 55% chorych, a kariotyp klonu białaczkowego w chwili rozpoznania jest najsilniejszym czynnikiem prognostycznym w OBSz.
Konwencjonalna analiza cytogenetyczna tzw. metoda prążkowa jest niezbędnym elementem dla diagnostyki OBSz i podstawą aktualnej klasyfikacji WHO 2008. Ogólnie przyjętą zasadą jest ocena co najmniej 20 metafaz z hodowli komórek szpiku kostnego. Obecność jednej z siedmiu aberracji cytogenetycznych (t(8;21), inv(16) lub t(16;16), t(15;17), t(9;11), t(6;9), inv(3) lub t(3;3) t(1;22)) warunkuje rozpoznanie kategorii białaczek wg klasyfikacji WHO: OBSz z powtarzalnymi aberracjami genetycznymi. Wykrycie szeregu innych zaburzeń cytogenetycznych jest wystarczające do rozpoznania OBSz z cechami zależnymi od MDS. Do anomalii tych zalicza się:
– kariotyp złożony, zdefiniowany jako obecność 3 lub więcej nieprawidłowości chromosomalnych,
– anomalie niezrównoważone: -7/del(7q); -5/del(5q); i(17q) lub t(17p); -13/del(13q); del(11q); del(12p) lub t(12p); del(9q); idic(X)(q13),
– aberracje zrównoważone: t(11;16)(q23;p13.3); t(3;21)(q26.2;q22.1); t(1;3)(p36.3;q21.1); t(2;11)(p21;q23); t(5;12)(q33;p12); t(5;7)(q33;q11.2); t(5;17)(q33;p13); t(5;10)(q33;q21); t(3;5)(q25;q34) (25).
Cytogenetyka molekularna: Technika FISH jest wykorzystywana jako metoda uzupełniająca klasyczną cytogenetykę metodą prążkową. Swą szczególną przydatność wykazuje w przypadku trudności z uzyskaniem metafaz. Stanowi ona badanie opcjonalne wykonywane w celu identyfikacji powtarzalnych aberracji genetycznych (RUNX1-RUNX1T1; CBF-MYH11, MLL i EVI1) lub del(5q) i del(7q). FISH jest często niezbędny do identyfikacji partnerskich genów fuzyjnych w translokacjach 11q23 (25).
Genetyka molekularna: Zgodnie z rekomendacją ekspertów European LeukemiaNet zarówno szpik kostny, jak i krew obwodowa powinny być zabezpieczone do badań molekularnych. Zalecane jest wyekstrahowanie RNA i DNA oraz zamrożenie żywych komórek. Metodą RT-PCR ocenia się obecność znanych genów fuzyjnych (RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, PML-RARA, MLLT3-MLL, DEK-NUP214) oraz szeregu somatycznych mutacji związanych z białaczką, takich jak: FLT3-ITD, NPM1, CEBPA, c-KIT, NRAS, WT1, RUNX1, TET2, NADP+, IDH1 i innych (25).
Badania genomu: Nowe techniki badania genomu takie jak badanie profilu ekspresji genów (GEP – gene expression profiling) czy badanie profilu ekspresji mikro-RNA, mają coraz większe znaczenie w odkrywaniu nowych podgrup patogenetycznych i rokowniczych OBSz (25).
Stratyfikacja prognostyczna
Genetyczne markery prognostyczne są aktualnie kluczowe dla racjonalnego wyboru postępowania terapeutycznego u chorych na OBSz, włączając w to kwalifikację do leczenia celowanego, np. inhibitorami kinazy tyrozynowej FLT3 przy obecnej mutacji FLT3, jak również dla podjęcia decyzji o konsolidacji remisji z zastosowaniem allogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation – alloHSCT).
Czynniki prognostyczne
Istnieje szereg parametrów pozwalających prognozować przebieg kliniczny u pacjentów z OBSz. Do najistotniejszych czynników rokowniczych należą te związane z klonem białaczkowym. Wyróżniamy wśród nich cytogenetyczne i biomolekularne czynniki ryzyka.
Zmiany cytogenetyczne
U 53-60% chorych na OBSz wykrywa się różnego typu anomalie chromosomowe, które mogą mieć charakter strukturalny lub liczbowy. Wśród opisanych dotąd ok. 200 różnych typów nieprawidłowości są: wymienne translokacje, inwersje, insercje, delecje, translokacje niezrównoważone, izochromosomy, izodwucentryczne chromosomy, izolowane trisomie lub monosomie (28).
W ok. 10-20% przypadków kariotyp zawiera co najmniej 3 zmiany chromosomalne (tzw. kariotyp złożony), natomiast u ok. 40 do 45% chorych na OBSz nie wykrywa się klasycznymi metodami cytogenetycznymi żadnych zmian w kariotypie (29).
Prawidłowy kariotyp rozpoznaje się po dokładnej ocenie co najmniej 20 metafaz komórek szpiku. Analiza materiału klinicznego dużych grup kooperacyjnych (SWOG/ECOG, MRC, CALGB) pozwoliła na zaproponowanie podziału pacjentów z OBSz poniżej 60. roku życia na trzy grupy ryzyka cytogenetycznego w zależności od znaczenia prognostycznego stwierdzanych zmian chromosomalnych (29, 30).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Estey E, Döhner H: Acute myeloid leukaemia: Lancet 2006; 368: 1894-907.
2. Fey MF, Greil R, Jost LM; ESMO Guidelines Task Force: ESMO Minimum Clinical Recommendations for the diagnosis, treatment and follow-up of acute myeloblastic leukemia (AML) in adult patients. Ann Oncol 2005; 16 Suppl 1: 48-9.
3. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT et al.: Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. Ann Intern Med 1985; 103: 626-629.
4. Deguchi K, Gilliland DG: Cooperativity between mutations in tyrosine kinases and in hematopoietic transcription factors in AML. Leukemia 2002; 16: 740-744.
5. Gilliland DG, Craig TJ, Felix AC: The molecular basis of leukemia. Hematology 2004; 80-97.
6. Haferlach T: Molecular genetic pathways as therapeutic target in AML. Hematology 2008; 400-411.
7. Mackarehtschian K, Hardin JD, Moore KA et al.: Targeted disruption of the flk2/flt3 gene leads to deficiencies in primitive hematopoietic progenitors. Immunity 1995; 3: 147-161.
8. Carow CE, Levenstein M, Kaufmann SH et al.: Expression of the hematopoietic growth factor receptor FLT3 (STK-1/Flk2) in human leukemias. Blood 1996; 87: 1089-1096.
9. Nakao M, Yokota S, Iwai T et al.: Internal tandem duplication of the flt3 gene found in acute myeloid leukemia. Leukemia 1996; 10: 1911-1918.
10. Whitman SP, Ruppert AS, Radmacher MD et al.: FLT3 D835/I836 mutations are associated with poor disease-free survival and a distinct gene-expression signature among younger adults with de novo cytogenetically normal acute myeloid leukemia lacking FLT3 internal tandem duplications. Blood 2008; 111: 1552-1559.
11. Bacher U, Haferlach C, Kern W et al.: Prognostic relevance of FLT3-TKD mutations in AML: the combination matters – an analysis of 3082 patients. Blood 2008; 111: 2527-2537.
12. Tyner JW, Erickson H, Deininger MW et al.: High-throughput sequencing screen reveals novel, transforming RAS mutations in myeloid leukemia patients. Blood 2009; 113: 1749-1755.
13. Delaunay J, Vey N, Leblanc T et al.: Prognosis of inv(16)/ t(16;16) acute myeloid leukemia (AML): a survey of 110 cases from the French AML Intergroup. Blood 2003; 102: 462-469.
14. Schlenk RF, Benner A, Krauter J et al.: Individual patient data-based meta-analysis of patients aged 16 to 60 years with core binding factor acute myeloid leukemia: a survey of the German Acute Myeloid Leukemia Intergroup. J Clin Oncol 2004; 22: 3741-3750.
15. Marcucci G, Mrózek K, Ruppert AS et al.: Prognostic factors and outcome of core binding factor acute myeloid leukemia patients with t(8;21) differ from those of patients with inv(16): a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol 2005; 23: 5705-5717.16. Puccetti E, Ruthardt M: Acute promyelocytic leukemia: PML/RAR and the leukemic stem cell. Leukemia 2004; 18: 1169-1175
17. Shih LY, Liang DC, Fu JF et al.: Characterization of fusion partner genes in 114 patients with de novo acute myeloid leukemia and MLL rearrangement. Leukemia 2006; 20: 218-223.
18. Armstrong SA, Staunton JE, Silverman LB: MLL translocations specify a distinct gene expression profile that distinguishes a unique leukemia. Nat Genet 2002; 30: 41-47.
19. Pabst T, Mueller BU, Zhang P et al.: Dominant-negative mutations of CEBPA, encoding CCAAT/enhancer binding protein-alpha (C/EBPalpha), in acute myeloid leukemia. Nat Genet 2001; 27: 263-270.
20. Preudhomme C, Sagot C, Boissel N et al.: Favorable prognostic significance of CEBPA mutations in patients with de novo acute myeloid leukemia: a study from the Acute Leukemia French Association (ALFA). Blood 2002; 100: 2717-2723.
21. Frohling S, Schlenk RF, Stolze I et al.: CEBPA mutations in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: prognostic relevance and analysis of cooperating mutations. J Clin Oncol 2004; 22: 624-633.
22. Falini B, Mecucci C, Tiacci E et al.: Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. N Engl J Med 2005; 352: 254-266.
23. Haferlach C, Mecucci C, Schnittger S et al.: AML with mutated NPM1 carrying a normal or aberrant karyotype show overlapping biologic, pathologic, immunophenotypic, and prognostic features. Blood 2009; 114: 3024-3032.
24.Christiansen DH, Andersen MK, Pedersen-Bjergaard J: Mutations with loss of heterozygosity of p53 are common in therapy-related myelodysplasia and acute myeloid leukemia after exposure to alkylating agents and significantly associated with deletion or loss of 5q, a complex karyotype, and a poor prognosis. J Clin Oncol 2001; 19: 1405-1413.
25. Döhner H, Estey EH, Amadori S et al.: Diagnosis and mamgement of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2010; 115: 453-474.
26. Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ et al.: Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials. JAMA 2009; 301: 2349-2361.
27. Cornelissen JJ, van Putten WL, Verdonck LF e al.: Results of a HOVON/SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle-aged adults: benefits for whom? Blood 2007; 109: 3658-3666.
28. Mrózek K, Baldus CD, Marcucci G, Bloomfield CD: Acute myeloid leukemia prognostic factors: from cytogenetic to chip. Hematology 2005; 1: 116-122.
29. Mrózek K, Marcucci G, Ruppert AS et al.: Molecular heterogeneity and its prognostic significance in acute myeloid leukemia (AML) with normal cytogentics. Ann Hematol 2006; 86: 114-117.
30. Slovak ML, Kopecky, Cassileth PA et al.: Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. Blood 2000; 96: 4075-4083.
31. Paschka P, Marcucci G, Ruppert AS et al.: Adverse prognostic significance of KIT mutations in adult acute myeloid leukemia with inv(16) and t(8;21): a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 2006; 24: 3904-3911.
32. Schnittger S, Kohl TM, Haferlach T et al.: KIT-D816 mutations in AMLI-ETO-positive AML are associated with impaired event-free and overall survival. Blood 2006; 107: 1791-1799.
33. Mrózek K: Cytogenetic, molecular genetic, and clinical characteristics of acute myeloid leukemia with a complex karyotype. Semin Oncol 2008; 358(4): 365-377.
34. Schoch C, Haferlach T, Bursch S et al.: Loss of genetic material is more common than gain in acute myeloid leukemia with complex aberrant karyotype: a detailed analysis of 125 cases using conventional chromosome analysis and fluorescence in situ hybridization including 24-color FISH. Genes Chromosomes Cancer 2002; 35(1): 20-29.
35. Rűcker FG, Bullinger L, Schwaenen C et al.: Disclosure of candidate genes in acute myeloid leukemia with complex karyotypes using microarray-based molecular characterization. J Clin Oncol 2006; 24(24): 3887-3894.
36. Breems DA, van Putten WLJ, De Greef GE et al.: Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia: a better indicator of poor prognosis than a complex karyotype. J Clin Oncol 2008; 26(29): 4791-4797.
37. Medeiros BC, Othus M, Fang M et al.: Prognostic impact of monosomal karyotype in young adult and elderly acute myeloid leukemia: the Southwest Oncology Group (SWOG) experience. Blood 2010; 116: 2224-2228.
38. Hołowiecki J, Grosicki S, Kyrcz-Krzemień S et al.: The Reduction of Leukemic Blasts In Bone Marrow Aspirate on Day 6 of Remission Induction Treatment Is Predictive for Complete Remission Rate and Survival in Adult Acute Myeloid Leukemia: The Results of Multicenter, Prospective Polish Adult Leukemia Group Study.Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2008; 112: 1950.
39. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ et al.: International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. Revised recommendations of the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 2003; 21: 4642-9.
40. Hołowiecki J, Grosicki S, Robak T et al.: Addition of cladribine to daunorubicin and cytarabine increases complete remission rate after a single course of induction treatment in acute myeloid leukemia. Multicenter, phase III study. Leukemia 2004; 18: 989-97.
41. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS et al.: Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2009; 113: 1875-91.
42. Deschler B, de Witte T, Mertelsmann R, Lübbert M: Treatment decision-making for older patients with high-risk myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia: problems and approaches. Haematologica 2006; 91: 1513-22.
43. Searle SD, Mitnitski A, Gahbauer EA et al.: A standard procedure for creating a frailty index. BMC Geriatr 2008; 8: 24.
44. Stone RM, Klimek V, DeAngelo D et al.: Oral PKC 412 has activity in patients (pts) with mutant FLT3 acute myeloid leukemia (AML): a phase II trial (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 563a.
45. Ravandi F, Cortes JE, Jones D et al.: Phase I/II study of combination therapy with sorafenib, idarubicin, and cytarabine in younger patients with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2010; 28: 1856-1862.
46. Zarrinkar PP, Gunawardane RN, Cramer MD et al.: AC220 is a uniquely potent and selective inhibitor of FLT3 for the treatment of acute myeloid leukemia (AML). Blood 2009; 114: 2984-2992.
47. Liesveld JL, Bechelli J, Rosell K et al.: Effects of AMD3100 on transmigration and survival of acute myelogenous leukemia cells. Leuk Res 2007; 31: 1553-1563.
48. Burger JA and Peled A: CXCR4 antagonists: targeting the microenvironment in leukemia and other cancers. Leukemia 2009; 23: 43-52.
49. Attar EC, De Angelo DJ, Supko JG et al.: Phase I and pharmacokinetic study of bortezomib in combination with idarubicin and cytarabine in patients with acute myelogenous leukemia. Clin Cancer Res 2008; 14: 1446-1454.
50. Schimmer AD, Estey EH, Borthakur G et al.: Phase I/II trial of AEG35156 X-linked inhibitor of apoptosis protein antisense oligonucleotide combined with idarubicin and cytarabine in patients with relapsed or primary refractory acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2009; 27: 4741-4746.
51. Allen SL, Kolitz JE, Lundberg AS et al.: Phase I trials of amonafide as monotherapy and in combination with cytarabine in patients with poor-risk acute myeloid leukemia. Leuk Res 2010; 34: 487-491.
52. Guzman ML, Rossi RM, Neelakantan S et al.: An orally bioavailable parthenolide analog selectively eradicates acute myelogenous leukemia stem and progenitor cells. Blood 2007; 110: 4427-4435.
otrzymano: 2011-05-04
zaakceptowano do druku: 2011-06-09

Adres do korespondencji:
*Dariusz Kata
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
ul. Dąbrowskiego 25, 40-032 Katowice
e-mail: dkata@wp.pl

Postępy Nauk Medycznych 7/2011
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych