Zachowanie się markerów obrotu kostnego u chorych z osteopenią pod wpływem leczniczych zabiegów hypertermalnych

Wraz z postępującym starzeniem się społeczeństwa oraz rozwojem diagnostyki, coraz częściej na leczenie uzdrowiskowe kierowani są pacjenci z rozpoznaniem osteoporozy, zarówno jako schorzenia współistniejącego, ale także schorzenia będącego podstawą skierowania na ten rodzaj leczenia. Medycyna uzdrowiskowa posługuje się szeregiem specyficznych jedynie dla siebie metod leczniczych, a wśród nich jedno z czołowych miejsc zajmują zabiegi wykorzystujące czynnik termiczny. Czynnik ten ma istotne znaczenie przy stosowaniu szeregu zabiegów balneologicznych, będących podstawą leczenia uzdrowiskowego.

Z szeregu opublikowanych w ostatnich latach prac wynika, iż leczenie uzdrowiskowe jest cenną metodą terapeutyczną w leczeniu i profilaktyce osteoporozy, dzięki kompleksowemu zastosowaniu różnorodnych metod i zabiegów fizykalnych. Jak dotąd nie wykazano jednakże jaką rolę mogą spełniać w tym zakresie zabiegi ciepłolecznicze (1-3).

Celem pracy było dokonanie oceny wpływu gorących zabiegów fizykalnych stosowanych w lecznictwie uzdrowiskowym, w czasie trwania leczenia o typowej długości turnusu, na metabolizm tkanki kostnej u chorych z rozpoznaną densytometrycznie osteopenią oraz z chorobą zwyrodnieniową stawów, na podstawie obserwacji zmian poziomu wybranych markerów obrotu kostnego. Praktycznym celem badań było zweryfikowanie poglądów dotyczących wskazań i przeciwwskazań do stosowania terapii hypertermalnej u osób z rozpoznaną osteopenią w warunkach uzdrowiskowych.

Badaniami objęto łącznie 53 pacjentów ze świeżo rozpoznaną osteopenią w zakresie kręgosłupa lędźwiowego lub szyjki kości udowej oraz z towarzyszącą chorobą zwyrodnieniową stawów kręgosłupa, stawów obwodowych oraz zespołami bólowymi tkanek miękkich, stanowiącą wskazanie do leczenia zabiegami hypertermalnymi. Osteopenię rozpoznawano kierując się wytycznymi diagnostycznymi dla interpretacji pomiaru masy kostnej, przyjętymi przez WHO (4, 5).

Do badań nie kwalifikowano pacjentów, u których stwierdzono istnienie dodatkowych schorzeń mających wpływ na metabolizm tkanki kostnej. Z badań wykluczono też osoby przyjmujące aktualnie, lub w nieodległej przeszłości, leki wpływające na metabolizm kostny.

Chorzy byli leczeni w ciągu 24 dni w Klinice Balneologii i Chorób Przemiany Materii Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu z siedzibą w Szpitalu Uzdrowiskowym „Dom Zdrojowy” w Ciechocinku.

Pacjentów podzielono na dwie grupy. Grupę badaną A, przewidzianą do przyjmowania zabiegów hypertermalnych i grupę porównawczą B, przewidzianą do przyjmowania zabiegów chłodnych i lekko ciepłych.

Ogólną charakterystykę badanych grup przedstawiono w tabeli 1.

Materiał chorych szczegółowo przeanalizowano pod kątem wartości oznaczanych markerów obrotu kostnego, a także wszystkich możliwych parametrów mogących mieć wpływ na rozwój choroby, jej dynamikę i stopień zaawansowania. Przeanalizowano parametry densytometryczne – czas od rozpoznania osteopenii, BMD, T-score, Z-score, liczbę przebytych złamań i rodzinne obciążenie złamaniami. Ponadto analizowano u chorych dzienne spożycie mleka i jego przetworów, zwyczajową ekspozycję na światło słoneczne, aktywność fizyczną i okresy unieruchomienia w przeszłości, stosowanie używek – papierosów, kawy i alkoholu. U kobiet określono status hormonalny i prokreacyjny – czas aktywności hormonalnej, łączny czas karmienia piersią, liczbę ciąż. Oceniono lokalizację choroby zwyrodnieniowej stawów.

Pod względem wszystkich powyższych parametrów, obie analizowane grupy pacjentów nie różniły się pomiędzy sobą w sposób istotny, co pozwoliło uznać, że grupy zostały właściwie dobrane i mogą stanowić materiał do porównań.

W obu grupach dwukrotnie, przed rozpoczęciem leczenia i po jego zakończeniu, wykonano badanie markerów obrotu kostnego. W grupie badanej wykonano dodatkowe oznaczenia po 4-6 tygodniach od zakończenia leczenia w celu oceny ewentualnych odległych efektów terapii. Oznaczano:

– markery kościotworzenia: poziom osteokalcyny (BGP) i frakcji kostnej fosfatazy zasadowej (bALP) w surowicy,

– markery resorpcji: CrossLaps (usieciowany fragment C-terminalnego telopeptydu łańcucha a₁ kolagenu typu I – Ctx) w surowicy, stosunek poziomu wapnia do poziomu kreatyniny w dwugodzinnej porannej zbiórce moczu.

Badania przeprowadzono, stosując ogólnie przyjęte procedury dla oznaczania markerów obrotu kostnego.

Przed rozpoczęciem leczenia wykonywano badania densytometryczne kręgosłupa lędźwiowego lub szyjki kości udowej metodą DEXA w celu zakwalifikowania pacjentów do programu oraz badanie elektrokardiograficzne w celu wykluczenia ewentualnych przeciwwskazań kardiologicznych do prowadzonego leczenia. Poza tym przeprowadzano pełne badanie kliniczne pacjentów, które powtarzano również po zakończeniu terapii.

Obliczenia statystyczne przeprowadzono przy pomocy programów Microsoft Excel z pakietu Office 98 oraz Statistica 5,1 PL firmy StarSoft. Wyniki przedstawiono jako średnie z odchyleniem standardowym średniej. Jako poziom istotności dla odrzucenia hipotezy zerowej przyjęto prawdopodobieństwo błędu pierwszego rodzaju p<0,05.

U pacjentów zakwalifikowanych do grupy A stosowano lecznicze zabiegi hypertermalne:

– kąpiele solankowe gorące o temperaturze 39-40°C przez 20 minut, codziennie, 16-18 zabiegów w serii,

– okłady całkowite z pasty borowinowej o temperaturze 40-42°C o grubości warstwy 3-4 cm, przez 20 minut, co drugi dzień, 8-9 zabiegów w serii,

– okłady parafinowe o temperaturze 45°C, przez 30 minut, co drugi dzień, na okolicę kręgosłupa i stawów kończyn, 8-9 zabiegów w serii.

U pacjentów zakwalifikowanych do grupy B stosowano lecznicze zabiegi fizykalne chłodne i lekko ciepłe:

– kąpiele solankowe o temperaturze 36°C, przez 20 minut, codziennie, 16-18 zabiegów w serii,

– kąpiele kwasowęglowe o temperaturze 35°C, przez 20 minut, codziennie, 16-18 zabiegów w serii,

Pacjenci z obu grup stosowali jednakową dietę bogatowapniową o zawartości wapnia ok. 1200 mg dziennie. W obu grupach nie stosowano zabiegów z zakresu kinezyterapii. Nie stosowano również leczenia farmakologicznego lekami mogącymi mieć wpływ na poziom/aktywność markerów obrotu kostnego. U pacjentów leczonych z powodu współistnienia schorzeń dodatkowych, stosowano leki stale przez nich przyjmowane, których dawki ustalano przy badaniu wstępnym, zwracając uwagę by nie były to leki wpływające na metabolizm kostny.

Wyniki oznaczeń badanych markerów kościotworzenia (osteokalcyny i frakcji kostnej fosfatazy zasadowej) w surowicy krwi pacjentów oraz markerów resorpcji (CrossLaps w surowicy krwi i wskaźnika Ca/kreatynina w 2-godzinnej porannej zbiórce moczu) nie zmieniły się pod wpływem zastosowanego leczenia w sposób statystycznie istotny, zarówno w grupie badanej jak i grupie kontrolnej. Można jedynie zaobserwować tendencję do podwyższania się poziomów/aktywności obu markerów kościotworzenia pod wpływem leczenia, zarówno w grupie badanej jak i grupie porównawczej, a zatem niezależnie od rodzaju stosowanych metod leczniczych (ryc. 1 i 2). Można też wspomnieć o pewnej tendencji do podwyższania się stężenia CrossLaps, w wyniku zastosowanego leczenia w obu analizowanych grupach pacjentów, niezależnie od stosowanej metody leczniczej (ryc. 3). Wskaźnik Ca/kreatynina w grupie badanej wykazywał również tendencję do podwyższania się, natomiast w grupie porównawczej – do obniżania się. Różnice między wartościami średnimi tych parametrów nie były istotne statystycznie (ryc. 4).

W kolejnym etapie pracy przeanalizowano zachowanie się poziomu/aktywności oznaczanych markerów obrotu kostnego po 4-6 tygodniach od zakończeni leczenia w grupie badanej A, w poszukiwaniu ewentualnych skutków odległych po zastosowanych zabiegach hypertermalnych. Wykazano, że wyniki oznaczeń powyższych parametrów po 4-6 tygodniach od zakończenia leczenia nie różniły się w sposób statystycznie istotny od wyników oznaczeń dokonanych przed leczeniem, jak też wyników oznaczeń dokonanych bezpośrednio po zakończeniu leczenia. Zaobserwować można jedynie utrzymywanie się tendencji wzrostowych poziomu osteokalcyny w surowicy krwi (ryc. 5) oraz wskaźnika Ca/kreatynina w 2-godzinnej porannej zbiórce moczu (ryc. 6), stwierdzonych już uprzednio bezpośrednio po zakończeniu leczenia. Natomiast zaobserwowane bezpośrednio po zakończeniu leczenia tendencje wzrostowe aktywności frakcji kostnej fosfatazy zasadowej i poziomu CrossLaps w surowicy nie utrzymały się w 4-6 tygodniu po jego zakończeniu. Aktywność frakcji kostnej fosfatazy zasadowej nieznamiennie statystycznie obniżyła się, osiągając wartości niższe od uzyskanych przed rozpoczęciem leczenia (ryc. 7), zaś poziom CrossLaps nieznamiennie statystycznie obniżył się w stosunku do wyników uzyskanych bezpośrednio po zakończeniu leczenia, osiągając wartości zbliżone do wyjściowych (ryc. 8).

W świadomości lekarzy balneologów ugruntował się pogląd o przeciwwskazaniach do stosowania zabiegów hypertermalnych u pacjentów z rozpoznaną osteoporozą. Stanowisko takie prezentuje też szereg podręczników z zakresu balneologii i fizjoterapii (6, 7, 8). Zdarza się niejednokrotnie, że w obawie przed ewentualnym negatywnym działaniem zabiegów hypertermalnych na metabolizm kostny, pacjenci posiadający rozpoznanie osteoporozy, są pozbawiani możliwości leczenia fizykalnego z wykorzystaniem zabiegów hypertermalnych, w tym także balneologicznych, co stawia pod znakiem zapytania sens ich wyjazdu do uzdrowiska w ogóle. Są wszakże źródła przedstawiające opinię wręcz przeciwną (8, 9). Oba z powyższych poglądów nie zostały, jak dotąd, poparte rzetelnymi badaniami naukowymi.

Energia cieplna silnie pobudza podstawową przemianę materii (10), a zatem zapewnie również przemiany zachodzące w tkance kostnej. Pobudzeniu uległaby wtedy zarówno resorpcja jak i kościotworzenie. Jak wiadomo, proces resorpcji tkanki kostnej przebiega kilka razy szybciej niż kościotworzenie, stąd można by wysnuć hipotezę, iż termoterapia będzie wpływać niekorzystnie na metabolizm tkanki kostnej. Byłaby to analogia do przemian zachodzących w tkance kostnej np. w nadczynności tarczycy (11, 12). Należy wszakże wspomnieć, iż już w połowie ubiegłego wieku w licznych badaniach na zwierzętach wykazano korzystny wpływ wysokiej temperatury na przyrost tkanki kostnej (13-21).

Analizując możliwości diagnostyczne, przydatne dla celów niniejszej pracy uznano, że wykorzystanie badań densytometrycznych nie będzie celowe do badań porównawczych przed i po leczeniu. Wiele doniesień potwierdza ich wysoką jakość w rozpoznawaniu osteoporozy, jednakże monitorowanie leczenia z ich wykorzystaniem wymaga wykonania dwóch, odległych o co najmniej jeden rok badań, w tej samej pracowni (22). W niniejszej pracy, gdzie założono zastosowanie typowego, 24-dniowego, jednego w roku cyklu leczenia uzdrowiskowego, kontrolny wynik badania densytometrycznego nie byłby miarodajny.

W szeregu obserwacji udowodniono, iż wprowadzone w ostatnich latach do diagnostyki osteoporozy, markery obrotu kostnego charakteryzują aktualną aktywność metaboliczną tkanki kostnej, pozwalając na prognozowanie dalszego rozwoju osteoporozy i ryzyka złamań kości. Przeprowadzone obserwacje wykazały, że negatywne skutki dla wytrzymałości mechanicznej kości może mieć już sam wzrost tempa obrotu metabolicznego kości, poprzez zwiększenie sumarycznej przestrzeni przebudowy w tkance kostnej (23-25). Wpływ wysokiego obrotu kostnego na zwiększenie ryzyka złamań kości, niezależnie od zmian parametrów densytometrycznych (Bone Mineral Content), został wykazany w szeregu obserwacji (26-34). Efekt ten jest wynikiem niszczącego wpływu podwyższonego obrotu kostnego na mikroarchitekturę tkanki kostnej (35-38). Stwierdzono też, że aktywność markerów obrotu kostnego ulega zmianom w wyniku stosowanego leczenia, a zatem mogą być one wykorzystywane do monitorowania jego przebiegu. Poziom markerów obrotu kostnego zmienia się pod wpływem terapii estrogenowej. Stwierdzono, że poziom markerów resorpcji obniża się już po 4-8 tygodniach zastosowania leków antyresorpcyjnych (39-45).

Markery obrotu kostnego posiadają zróżnicowaną wartość diagnostyczną. W ich charakterystyce ocenia się m.in. swoistość, zmienność okołodobową, zmienność osobniczą, sposób oznaczania. Do oznaczania w niniejszej pracy wybrano dwa, zaliczane do posiadających największą wartość diagnostyczną, markery kościotworzenia: osteoklacynę w surowicy krwi i frakcję kostną fosfatazy zasadowej w surowicy krwi. (43, 46). Spośród markerów resorpcji wybrano, również zaliczany do markerów o największej wartości diagnostycznej, poziom C-końcowego usieciowanego telopeptydu łańcucha a₁ kolagenu typu I w surowicy krwi (CrossLaps) (46, 47). Wykorzystano też oznaczenia wskaźnika Ca/kreatynina w 2-godzinnej porannej zbiórce moczu, markera o mniejszej wartości diagnostycznej, lecz o znacznie mniejszym koszcie oznaczania (48-51).

Analizując otrzymane wyniki oznaczeń badanych markerów obrotu kostnego pod wpływem zastosowanego leczenia, bezpośrednio po jego zakończeniu stwierdzono, iż nie nastąpiły istotne statystycznie zmiany w wartościach ich oznaczeń, zarówno w grupie badanej jak i w grupie porównawczej. Zaobserwowane nieznamienne tendencje wzrostowe w zachowaniu się poziomu osteokalcyny, aktywności frakcji kostnej fosfatazy zasadowej oraz poziomu CrossLaps zaobserwowano zarówno w grupie badanej jak i grupie kontrolnej. Wartości pomiarów wskaźnika Ca/kreatynina w 2-godzinnej porannej zbiórce moczu wykazywały natomiast odmienne tendencje w obu analizowanych grupach pacjentów. W grupie badanej zaobserwowano tendencję do niewielkiego wzrostu jego poziomu, natomiast w grupie kontrolnej do niewielkiego obniżania się.

Analizując otrzymane wartości poziomów ocenianych markerów obrotu kostnego w grupie badanej po 4-6 tygodniach od zakończenia leczenia stwierdzono, że wartości oznaczeń żadnego z ocenianych markerów obrotu kostnego nie wykazały zmian statystycznie istotnych. Stwierdzono jedynie niezamienne i niejednoznaczne tendencje w zachowaniu się poziomów/aktywności markerów. Poziom osteokalcyny w surowicy krwi oraz wartość wskaźnika Ca/kreatynina wykazywały nadal tendencję wzrostową w stosunku do oznaczeń przed leczeniem i bezpośrednio po jego zakończeniu. Aktywność frakcji kostnej fosfatazy zasadowej w surowicy krwi, po początkowej tendencji wzrostowej bezpośrednio po zakończeniu leczenia, po 4-6 tygodniach od jego leczenia wykazała tendencję do obniżania się. Podobnie zachowywały się wartości oznaczeń poziomu CrossLaps w surowicy krwi.

Interpretując otrzymane wyniki, uznać należy, że zastosowana metoda lecznicza z wykorzystaniem zabiegów hypertermalnych nie wywarła istotnego statystycznie wpływu na wartości poziomów/aktywności analizowanych markerów obrotu kostnego. Zaobserwowane zaś nieznamienne tendencje do podwyższania się poziomów/aktywności wszystkich analizowanych markerów, zarówno kościotworzenia jak i resorpcji obserwowane bezpośrednio po zakończeniu leczenia, mogą sugerować ewentualny pobudzający wpływ zabiegów hypertermalnych na szybkość obrotu kostnego. Należy wszakże podkreślić, że i w grupie porównawczej zachowanie się trzech, spośród czterech ocenianych, markerów obrotu kostnego było podobne. Trudno zatem jednoznacznie stwierdzić, że tendencja do podwyższania się obrotu kostnego jest spowodowana bodźcem termicznym.

Otrzymane wyniki badań trudno było porównać z danymi z literatury, gdyż autorom nie udało się znaleźć w dostępnej literaturze podobnie prowadzonych badań. Natomiast obserwacje dotyczące wpływu czynnika termicznego na rozwój organizmów zwierzęcych, w tym ich układu kostnego, prowadzone były już w 50. i 60. ubiegłego stulecia. Rihards i Stofer oraz Doyle i Smart wykazali, że podwyższenie temperatury otoczenia przyśpieszało wzrost kości udowej i piszczelowej rosnących szczurów i psów (18, 21). Badania z roku 1972, przeprowadzone przez Brooks´a i May´a, potwierdziły powszechnie wiadomą, pobudzającą wzrost organizmu, rolę czynnika termicznego w rozwoju kurzych embrionów (16). Al.-Hilli i Wright dowiedli, iż wzrost ogona u młodych, rozwijających się myszy jest ściśle zależny od temperatury otoczenia (13, 14). Są również doniesienia potwierdzające przyśpieszenie się gojenia złamań kości pod wpływem czynnika termicznego, a zatem pobudzenie procesu kościotworzenia w miejscu złamania kości. W miejscu złamań kości obserwuje się zjawisko samoistnego lokalnego podwyższenia się temperatury, co sugeruje, że temperatura kości, przepływ krwi i kościotworzenie są ze sobą ściśle związane. Znalazło to swe potwierdzenie w badaniach Brodina przeprowadzonych na królikach (15). Ogawa i wsp. wykazali stymulujący wpływ na gojenie złamań kości miejscowej diatermii, gdzie jednym z istotnych czynników działania tego zabiegu jest czynnik termiczny (20). Leon i wsp. (19) zastosowali terapię hypertermalną wykorzystując działanie diatermii mikrofalowej, stwierdzając w wyniku jej zastosowania wzmożenie kościotworzenia. Mechanizm pobudzającego wzrost kości działania zabiegów hypertermicznych in vivo nie jest do końca jasny. Hypertermia może poprawiać zaopatrzenie tkanek w krew i w ten sposób przyśpieszać metabolizm (16, 17). Prawdopodobny jest też bezpośredni wpływ miejscowo zastosowanej hypertermii, np. na okolicę stawu, na komórki tworzące kość (18).

Przedstawione wyniki badań mogłyby być zbieżne z obserwacjami wynikającymi z niniejszej pracy, gdzie zaobserwowano tendencję do podwyższania się poziomów/aktywności markerów obrotu kostnego, w tym markerów kościotworzenia, gdyby nie fakt, iż tendencja ta wystąpiła zarówno w grupie pacjentów przyjmujących zabiegi hypertermalne, jak i pacjentów u których stosowano zabiegi fizykalne pozbawione czynnika termicznego. Jeżeli więc nawet przyjąć, że u pacjentów doszło do, nieznamiennego statystycznie, pobudzenia metabolizmu kostnego, to czynnikiem sprawczym nie może być jedynie czynnik termiczny. Efekt taki mogłaby wywołać ewentualnie kinezyterapia, jednakże w czasie leczenia zabiegów z tego zakresu nie wykonywano. Nie zachęcano też pacjentów do zwiększenia ich normalnej aktywności fizycznej. Co więcej, w grupie badanej, na skutek znacznego obciążenia organizmu pacjentów gorącymi zabiegami, po których obserwowaliśmy z reguły ich zmęczenie i konieczność wypoczynku w łóżku, aktywność fizyczna chorych zapewne zmalała. W obu grupach natomiast stosowano zabiegi balneoterapeutuczne, tj. zabiegi z wykorzystaniem naturalnych surowców leczniczych. Można zatem wysunąć hipotezę, że za obserwowane tendencje do podwyższania się poziomu większości badanych markerów obrotu kostnego odpowiedzialne jest bodźcowe działanie naturalnych surowców leczniczych, będąc jednym z aspektów ich wielokierunkowego działania bodźcowego (10, 52, 53).

1. Na podstawie wyników badań markerów obrotu kostnego nie stwierdzono istotnego wpływu na metabolizm tkanki kostnej gorących zabiegów balneologicznych u chorych z osteopenią.

2. Nie ma przeciwwskazań do stosowania zabiegów ciepłoleczniczych u pacjentów z rozpoznaną densytometrycznie osteopenią i towarzyszącą chorobą zwyrodnieniową stawów w warunkach uzdrowiskowych.