Ludzkie koronawirusy - autor: Krzysztof Pyrć z Zakładu Mikrobiologii, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1/2012, s. 34-44
*Tomasz Litwin1, Anna Członkowska2
Choroba Wilsona – obraz kliniczny, diagnostyka i leczenie
Wilson’s disease – the clinical picture, diagnosis and treatment
1II Klinika Neurologii, Instytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Anna Członkowska
2Zakład Farmakologii Klinicznej i Doświadczalnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. Andrzej Członkowski
Streszczenie
Choroba Wilsona (zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe) jest chorobą autosomalną recesywną dotyczącą metabolizmu miedzi prowadzącą do jej patologicznego odkładania w tkankach (głównie w wątrobie, mózgu, rogówkach i nerkach) z ich wtórnym uszkodzeniem. Jako jednostka chorobowa znana jest od początku XX wieku, niestety ciągle stanowi wyzwanie diagnostyczne dla lekarzy. Związane jest to głównie z dużą różnorodnością objawów oraz postaci klinicznych choroby. Dolegliwości pacjentów mogą być związane wyłącznie z uszkodzeniem wątroby, neurologicznymi zespołami pozapiramidowymi, zaburzeniami psychiatrycznymi (zaburzenia nastroju) oraz nietypowymi zaburzeniami metabolicznymi (zwykle wtórnymi do uszkodzenia wątroby lub intoksykacji miedzią). Różnorodność objawów powoduje, że pacjenci są diagnozowani często nieskutecznie, a choroba nieleczona prowadzi nieuchronnie do śmierci. W artykule przedstawiono bardzo szeroko możliwy obraz kliniczny choroby Wilsona, a także dostępne metody diagnostyczne pozwalające postawić rozpoznanie oraz ich ograniczenia. Autorzy przytoczyli również aktualnie proponowane zalecenia hepatologów z AASLD (American Association for the Study of Liver Disease) dotyczące diagnostyki i leczenia choroby Wilsona.
Summary
Wilson’s Disease (hepatolenticular degeneration) is an autosomal recessive disorder of copper metabolism leading to pathological copper accumulation in many tissues (mainly liver, brain, kornea and kidneys) with secondary damage of affected organs. As a disease, WD is known since the beginning of XX century, but the diagnosis of WD, it is still a great challenge for physicians, what is caused mainly by wide spectrum of symptoms of the disease and different clinical forms. The patients complaints could be only hepatic, neurologic, psychiatric (mood disorders) or atypical metabolic (secondary to liver failure or copper intoxication). The diversity of WD signs caused that WD patients are many times diagnosed wrongly, and not treated WD is leading to death. The authors presented the possibilities of different clinical picture of WD, accessible diagnostic tools which let diagnose WD and their limitations as well as proposed AASLD (American Association for the Study of Liver Disease) recommendation according WD diagnosis and treatment.
Choroba Wilsona – historia oraz dane epidemiologiczne
Choroba Wilsona (chW) jest to choroba genetyczna, dziedziczona autosomalnie recesywnie, której istotą jest nieprawidłowy metabolizm miedzi z patologicznym jej odkładaniem się w wielu narządach i tkankach (głównie w wątrobie, mózgu, nerkach, rogówce) z wtórnym ich uszkodzeniem (1-3).
Została dokładnie opisana jako studium 12 przypadków, w 1912 roku przez S.A. Kinnier Wilsona jako rzadka choroba rodzinna, występująca u ludzi młodych, charakteryzująca się: ruchami mimowolnymi, sztywnością, zaburzeniami mowy i połykania oraz zaburzeniami psychicznymi (4). Choroba ta zwykle kończyła się w przeciągu kilku lat śmiercią pacjenta, a w badaniach patologicznych stwierdzano w niej uszkodzenie zarówno jąder podstawy, jak i marskość wątroby. Wilson zaproponował jednocześnie nazwę zespołu, używaną czasami do dziś – postępujące zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe. Z danych literatury wynika, że pierwsze opisy choroby pojawiały się już w XIX wieku – w 1883 roku Westphal, a w 1898 roku Strumpell opisali przypadki postępującej choroby neurologicznej (odmiennej od stwardnienia rozsianego) z dominującym drżeniem, nazywając je stwardnieniem rzekomym (pseudosclerosis) (5). W 1902 roku Kayser i w 1903 Fleischer opisali pierścień barwnikowy w rogówce – patognomoniczny objaw choroby Wilsona (6, 7). Kolejnym krokiem w badaniach nad chorobą Wilsona było wykrycie w 1913 roku przez Rumpell podwyższonej zawartości miedzi w wątrobie zmarłego pacjenta (8), ale dopiero w 1948 roku hipotezę dotycząca etiologii miedzi w chorobie zaproponował Cumings, wprowadzając jednocześnie do leczenia 2,3 – dimerkaptopropranol (British anti-Lewisite – BAL) – środek chelatujący jony miedzi podawany wyłącznie parenteralnie (9, 10). W kolejnych latach odnotowano postęp dotyczący farmakoterapii – wprowadzono bezpieczniejsze leki doustne d-penicillaminę (Walshe, 1956), sole cynku (Schouwink, 1961), trientine (1969) zdecydowanie poprawiając skuteczność i możliwości leczenia choroby Wilsona (3, 5, 11).
Równocześnie poprawiła się znacznie znajomość etiopatogenezy choroby. W latach 1947-1948 Holmberg i Laurell wyizolowali z surowicy ludzkiej główne białko transportowe miedzi – ceruloplazminę (12), a niezależnie Scheinberg i Gitlin (13) oraz Bearn i Kunkel (14) w 1952 roku zaobserwowali niedobór ceruloplazminy u pacjentów z chorobą Wilsona. Natomiast dalsze potwierdzenie dotyczące nieprawidłowości w funkcjonowaniu wątroby w metabolizmie miedzi stwierdzono dopiero w 1974 roku – Frommer zaobserwował zmniejszone wydalanie miedzi w żółci u pacjentów z chorobą Wilsona (15).
Dziedziczenie choroby autosomalne recesywne zaproponował już w 1921 roku Hall (16), co potwierdził w 1960 roku Bearn (17). Natomiast locus genu choroby, na chromosomie 13 – q14 (13q14) został zlokalizowany dopiero w 1985 roku przez Frydmana (18), w 1993 roku zaś zidentyfikowano produkt tego genu, który nieprawidłowy jest odpowiedzialny za chorobę (ATP-aza typu P) (19). Jak dotychczas zlokalizowano ponad 500 mutacji w obrębie genu (3). Natomiast jeśli chodzi o występowanie, choroba Wilsona występuje dość rzadko, z częstotliwością 30/1 000 000 (lub 1/30 000 urodzeń), szacuje się, że około 1% populacji jest za to nosicielem mutacji w obrębie jednego allelu (3).
Etiologia
Objawy chW spowodowane są nieprawidłowym odkładaniem się miedzi w wielu tkankach (wątroba, mózg, rogówka, nerki, serce) z wtórnym uszkodzeniem tych narządów oraz toksycznym wpływem nieprawidłowo podwyższonej frakcji wolnej miedzi w surowicy krwi (nie związanej z ceruloplazminą). Przyczyna zaburzeń gospodarki miedzią tkwi w genie zlokalizowanym na chromosomie 13 (13q14,3-q21,1) i składającym się z 21 eksonów (19). Gen ten koduje białko ATP-azę typu B (ATP7B), głównie występujące w wątrobie, nerkach, łożysku (także w obrębie mózgu – ale z mniejszą ekspresją). Białko to jest normalnie zlokalizowane w układzie Golgiego, gdzie pośredniczy w wbudowywaniu miedzi w apoceruloplazminę oraz poprzez cytoplazmę bierze udział w wydalaniu miedzi do żółci (3, 19). U osób z chW powstaje defektywna ATP-aza7B, która nie jest w stanie prawidłowo wykonywać swoich funkcji – stąd miedź progresywnie gromadzi się w hepatocytach, uszkadza je i w postaci wolnej zostaje uwalniana do krwiobiegu, uszkadzając dalsze narządy. Aktualnie uważa się, że uszkodzenia tkanek i narządów nie są tylko wynikiem akumulacji miedzi w tkankach, ale również toksycznego wpływu wolnej miedzi na inne białka. Między innymi zaobserwowano spadek inhibitorów apoptozy (XIAP – x-limked inhibitor of apoptosis) oraz podwyższenie aktywności caspasy-3 (inicjującej apoptozę) (20).
Obraz kliniczny
Objawy choroby Wilsona mogą wystąpić w każdym wieku, natomiast u większości pacjentów choroba rozpoczyna się pomiędzy 5. a 35. rokiem życia (zwłaszcza 20-30). Tylko u około 3% pacjentów objawy występują w wieku późniejszym. Najmłodszy pacjent, u którego zdiagnozowano chW miał 2 lata (postać wątrobowa z podwyższonymi enzymami wątrobowymi) (21), natomiast najstarsi zdiagnozowani zostali dopiero w ósmej dekadzie życia (22, 23).
Przebieg kliniczny chW cechuje się znaczną różnorodnością objawów. Podstawowymi objawami klinicznymi są objawy: wątrobowe, neurologiczne oraz psychiatryczne. Uważa się, że u około 40-50% pacjentów początek choroby rozpoczyna się od objawów wątrobowych, u około 40-60% od zaburzeń neurologicznych, a w 10-25% od zaburzeń psychicznych (2, 3).
W przypadku objawów wątrobowych – uważa się, że 40-50% pacjentów rozpoczyna od nich chorobę zasadniczą. Objawy te rozpoczynają się wg różnych źródeł średnio w wieku 11,4 lat (24) i nawet o około 10 lat wyprzedzają pojawienie się objawów neurologicznych. Pojawienie się objawów wątrobowych jako początkowych chW po 40 roku życia jest bardzo rzadkie, aczkolwiek pojawiają się również doniesienia to negujące, w których wykazano, że nawet u 17% pacjentów powyżej 40. roku życia chW rozpoczyna się od objawów wątrobowych (25). Klinika objawów wątrobowych pacjentów z chW jest również bardzo zróżnicowana.
Wyróżnia się tu następujące postacie (2-3):
a) asymptomatyczne klinicznie uszkodzenie wątroby z tylko nieprawidłowościami biochemicznymi (enzymy wątrobowe podwyższone);
b) ostre zapalenie wątroby (około 25% przypadków) – z żółtaczką, bólami brzucha – przypomina wirusowe zapalenia wątroby, u części pacjentów zwykle ustępuje samoistnie, natomiast może przejść w piorunującą niewydolność wątroby.
c) piorunująca niewydolność wątroby (6-12% wszystkich takich przypadków jest spowodowana chW) – występuje częściej u osób młodych (< 30 r.ż.) oraz u kobiet (K:M – 4:1). Przebiega gwałtownie, w ciągu kilku tygodni doprowadza do ciężkiej niewydolności wątroby, żółtaczki, encefalopatii, anemii hemolitycznej, skazy krwotocznej, niewydolności nerek, śpiączki i zgonu. Przyczynami hemolizy i niewydolności nerek są – gwałtowne uwalnianie się miedzi z uszkodzonej (rozpadającej się) wątroby prowadzące do Coombs-negatywnej hemolitycznej anemii z hemolizą wewnątrznaczyniową. Gwałtowne uwalnianie miedzi powoduje również wzrost poziomu miedzi surowicy oraz w moczu, stan zapalny wątroby może spowodować wzrost poziomu ceruloplazminy (białka ostrej fazy), co utrudnia szybkie rozpoznanie chW na podstawie metabolizmu miedzi. Jednym z biochemicznych parametrów, charakterystycznym dla piorunującej niewydolności wątroby w chW ma być stosunek mniejszy niż 1:2 fosfatazy zasadowej do bilirubiny (związane ma to być ze spadkiem poziomu fosfatazy zasadowej w surowicy) (26). W przypadku braku adekwatnego leczenia śmiertelność w tej postaci dochodzi do 100%. Postać ta jest jednym z nieliczych wskazań do przeszczepu wątroby w chW (3).
d) przewlekłe zapalenie wątroby z marskością (skompensowaną lub zdekompensowaną) – najczęstsza postać wątrobowa chW – występuje u 95% przypadków pacjentów z postacią neurologiczną. U części chorych nie są widoczne objawy kliniczne marskości, u części występują objawy uszkodzenia funkcji wątroby: męczliwość, skaza krwotoczna, spadek masy ciała, obrzęki kończyn dolnych, wodobrzusze, „pajączki” naczyniowe. Carcinoma hepatocellulare występujący częściej w chorobach przewlekłych zapalnych wątroby, jest rzadziej niż inne zapalenia związany z chW. Aczkolwiek przewlekłe zapalenie wątroby i marskość są jego czynnikami ryzyka. W piśmiennictwie opisano dotychczas 11 pacjentów z chW, u których taki nowotwór rozwinął się. Stąd uważa się, że ryzyko raka wątroby jest również większe u pacjentów z chW (24). Postać ta również w przypadku dekompensacji czynności wątroby nie reagującej na leczenie jest jednym ze wskazań do przeszczepu wątroby.
Objawy neurologiczne stanowią z kolei pierwsze objawy u około 40-60% pacjentów z chW (2-3). Średni wiek wystąpienia objawów neurologicznych wynosi według różnych doniesień 18,9 lat, przy czym najwcześniejszy opisany wiek wystąpienia objawów wynosi 6 lat (27-28), a najpóźniejszy 72 lata (23). Objawy neurologiczne występujące w chW są bardzo różnorodne. W przebiegu choroby możemy obserwować początkowo najczęściej ruchy mimowolne o charakterze drżenia spoczynkowego, zamiarowego lub pozycyjnego, często o charakterze „wing-beating” – uderzania skrzydłami. Niekiedy choroba rozpoczyna się od dystonii (do 40% wg Svetel) (29) – ogniskowej (języka, kręcz karku), wieloogniskowej, segmentalnej czy wręcz uogólnionej. Dystonia języka, gardła krtani powoduje zaburzenia mowy dyzartryczne, zaburzenia połykania oraz ślinotok. późna faza dystonii często prowadzi do przykurczy. Objawy móżdżkowe występują u około 25% pacjentów (30). Zaburzenia chodu z kolei mogą wynikać z drżenia, dystonii, ataksji lub innych ruchów mimowolnych. Poza tym obserwuje się całe spektrum ruchów mimowolnych – pląsawice, tiki, balizm, objawy uszkodzenia układu autonomicznego (26-30%) (31), bóle głowy, natomiast bardzo rzadko obserwuje się objawy piramidowe (30). Ze względu na dużą różnorodność objawów neurologicznych wyróżnia się liczne podziały na postacie neurologiczne na podstawie dominujących objawów. Najstarszy taki podział wyróżnia dwie postacie: 1) klasyczną – z przewagą sztywności pozapiramidowej nad drżeniem, oraz 2) postać Strumpell-Westphall (pseudosclerosis) z przewagą drżenia (32).
Objawy psychiatryczne są kolejną pod względem częstości grupą objawów w chW. Ich częstotliwość jest podawana w literaturze bardzo zmiennie (od 20-65%) (33, 34). Natomiast aż około 10-25% pacjentów rozpoczyna chW od objawów psychiatrycznych (3). Rozpoznanie czystej postaci psychiatrycznej chW jest dość trudne klinicznie. Pacjenci trafiający do diagnostyki psychiatrycznej z ostrymi objawami są diagnozowani w kierunku chW zwykle w przypadku współwystępowania innych objawów lub nieskuteczności leczenia. Natomiast w przypadku współwystępowania zmian psychicznych u osób z objawami neurologicznymi często traktuje się początkowo objawy ruchowe jako powikłanie stosowania neuroleptyków. W postaci wątrobowej z kolei zaburzenia zachowania traktuje się jako ekwiwalent encefalopatii wątrobowej. W chW występuje bardzo szeroki przekrój zespołów psychiatrycznych, takich jak zaburzenia osobowości, nastroju (depresja, mania), zachowania antyspołeczne oraz objawy psychotyczne (dużo rzadziej). Zaburzenia nastroju są tu najpoważniejszym problemem – w jednym z badań obserwacyjnych (34) stwierdzono 16% odsetek samobójstw u pacjentów z chW. Poza tym u pacjentów obserwuje się zaburzenia funkcji poznawczych – upośledzenie funkcji czołowo-wykonawczych, procesów wzrokowo-przestrzennych oraz pamięci (35). Aktualnie dzieląc postacie kliniczne chW na podstawie dominujących objawów wyróżnia się zwykle postać wątrobową oraz neuropsychiatryczną (objawy psychiczne występują częściej u pacjentów z objawami neurologicznymi) (36-37).
Kolejną bardzo ważną dla rozpoznania chW grupą objawów klinicznych są objawy oczne.
Pierścień Kaysera-Fleischera (K-F), czyli złogi miedzi w błonie Descementa rogówki występuje prawie w 95% postaci neurologicznych i 44-62% wątrobowych (3, 38). Rozpoznanie stawia się na podstawie badania okulistycznego w lampie szczelinowej. Jest to rozpoznanie kliniczne, nieinwazyjne, dlatego istotne jest, aby u osób młodych z objawami psychicznymi, neurologicznymi z grupy ruchów mimowolnych takie badanie przeprowadzać. Uważa się, że pierścień K-F jest patognomoniczny dla chW, aczkolwiek zmiany bardzo podobne, imitujące można stwierdzić również u pacjentów z przewlekłą cholestazą, szpiczaku mnogim. Zmiany te różnicuje się na podstawie badania okulistycznego – w innych chorobach pierścień zwykle znajduje się w powierzchownych warstwach rogówki i nie tworzy zamkniętego koła. W trakcie leczenia chW obserwuje się zanikanie pierścienia K-F. Innymi zmianami okulistycznymi stwierdzanymi w chW jest tzw. zaćma słonecznikowa (sunflower cataract) opisana po raz pierwszy w 1922 roku przez Siemerlinga i Oloffa (6). Występuje ona u około 17% pacjentów z chW i polega na odkładaniu się miedzi w soczewce w postaci centralnego dysku z promieniście odchodzącymi włóknami (przypomina słonecznik).
Pozostałe objawy związane z patologicznym odkładaniem się miedzi w tkankach oraz intoksykacja miedzi możemy podzielić na:
1) związane z aparatem ruchu – zmianami w kościach, stawach – zwiększoną częstotliwością występowania osteoporozy do 88% (39, 40), co oczywiście może powodować częstsze złamania kości. Włączenie w proces chorobowy z kolei stawów może powodować dolegliwości bólowe.
2) nefrologiczne – związane z odkładaniem miedzi w nerkach – uszkodzenie kanalików nerkowych powoduje zaburzenia wchłaniania zwrotnego i hiperkalciurię, hiperfosfaturię i nefrokalcynozę (41).
3) dermatologiczne zmiany skórne – hiperpigmentacja przednich powierzchni kończyn dolnych (42).
4) ginekologiczne – zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia, zaburzenia płodności (zwykle wtórne do niewydolności wątroby i zaburzeń przemian hormonów płciowych).
5) kardiologiczne (nabyte wady serca, zaburzenia rytmu serca).
6) hematologiczne – anemia hemolityczna związana z toksycznym wpływem na erytrocyty wolnej miedzi – może być nawet pierwszym objawem choroby Wilsona (43), poza tym obserwuje się trombocytopenię, leukopenię (wtórne do hipersplenizmu, polekowe lub pierwotnie do chW).
Diagnostyka
W przypadku podejrzenia choroby Wilsona – uszkodzenie wątroby niejasnego pochodzenia, zespołów pozapiramidowych u osób młodych, wstępna diagnostyka chW opiera się na badaniu metabolizmu miedzi – oznaczeniu poziomu ceruloplazminy oraz miedzi w surowicy oraz wydalaniu miedzi w dobowej zbiórce moczu oraz możliwej diagnostyce genetycznej (2, 3).
W przypadku ceruloplazminy, jej wartości w surowicy u osób chorych są zwykle obniżone < 0,2 g/L (przy normie 0,2-0,5 g/L). Uważa się, że do 95% homozygot i 20% asymptomatycznych heterozygot ma obniżone wartości ceruloplazminy < 0,2 g/L (1). Niestety 5% homozygot i w niektórych badaniach do 50% pacjentów z zdekompensowaną niewydolnością wątroby ma normalne poziomy ceruloplazminy w surowicy (1). Wyjaśnienie tego zjawiska jest związane z tym, że ceruloplazmina jest białkiem ostrej fazy i jej poziom w surowicy wzrasta przy infekcjach, poza tym wzrasta jej poziom przy przyjmowaniu środków antykoncepcyjnych (estrogeny stymulują jej syntezę) oraz sterydów. Odwrotnie – obniżony poziom stwierdza się w przypadku zespołów nefrytycznych, eneteropatiach wysiękowych, chorobie Menkesa, aceruloplazminemii oraz przewlekłych chorobach wątroby innego pochodzenia (2, 3). Istotny jest również sposób oznaczania ceruloplazminy – enzymatyczny, immunochemiczny czy też nefelometryczny, gdyż w przypadku używania metod immunologicznych otrzymujemy zawsze nieco wyższe poziomy badanego białka. Spowodowane jest to oznaczaniem całkowitym zarówno apo- jak i holoceruloplazminy (bez ich rozróżnienia).
Poziom miedzi całkowity w surowicy krwi w przebiegu chW jest również obniżony (norma 70-140 ug/Dl), natomiast oznaczanie całkowite miedzi w surowicy w zasadzie odbiciem poziomu ceruloplazminy w surowicy gdyż normalnie 90% miedzi w krwi jest związana z tym białkiem (2, 3). Stąd spadek poziomu miedzi jest całkowitej w surowicy jest tylko prostym wyrazem spadku poziomu ceruloplazminy. Zdecydowanie większe znaczenie ma oznaczanie wolnej miedzi (nie związanej z ceruloplazminą), czyli frakcji toksycznej, potencjalnie odkładającej się w tkankach. Frakcja ta jest zwykle podwyższona w chW i oblicza się ją mnożąc wartość ceruloplazminy (wyrażonej mg/dL) razy trzy, a następnie odejmując tą wartość od poziomu miedzi w surowicy (wyrażonej w ug/dL). Prawidłowe wartości wolnej miedzi w surowicy wynoszą 10-15 ug/dL. Monitorowanie poziomu wolnej miedzi jest również wskaźnikiem prawidłowego przyjmowania leku w chW przez pacjenta, albo wyrazem przedawkowania (< 5 ug/dL).
Wydalanie miedzi w moczu – jest najlepszym i najczulszym pojedynczym testem screeningowym w diagnostyce chW. Zwykle u osób chorych, zwłaszcza w postaciach neuropsychiatrycznych wzrasta ono do > 100 ug/24 godziny (norma 0-50 ug/24 godziny). W przypadku bezobjawowych heterozygot zdarza się czasami stwierdzać podwyższone poziomy miedzi w moczu, natomiast zwykle nie przekraczają one 40 ug/dobę (1-3). Niestety w przypadku ciężkiej niewydolności wątroby można stwierdzić „fałszywie dodatnie” dla chW wysokie wydalanie miedzi. W diagnostyce pediatrycznej zastosowanie znalazło również badanie wydalania miedzi w moczu po obciążeniu d-penicylaminą – podaje się 500 mg d-p doustnie dwukrotnie w odstępach 12-godzinnych, oceniając wydalanie miedzi w moczu polekowo. Za pozytywny uznaje się wzrost wydalania miedzi powyżej 1600 ug/24 godziny (3). Natomiast u dorosłych próba ta nie znalazła zastosowania, ani nie ustalono zakresu norm. Wydalanie miedzi z moczem stanowi również ważny aspekt kontroli prawidłowego leczenia pacjentów z chW (przy lekach chelatujących początkowo gwałtownie wzrasta, później zmniejsza się).
Zawartość miedzi w wątrobie jest to kolejne badanie o bardzo dużej czułości jeśli chodzi o wykrywanie chW. Jest ono jednak inwazyjne, a materiał do badania przyżyciowo uzyskiwany jest drogą biopsji lub oceny fragmentów wątroby pobranej operacyjnie. W przypadku osób chorych stężenie miedzi wzrasta > 250 ug/g suchej tkanki (norma 15-55 ug/g). Również to badanie nie daje nam 100% pewności wykluczenia choroby Wilsona. Czułość rozpoznawania chW na podstawie biopsji określa się na 83,3% (44), a wynik < 50 ug/g stwierdza się nawet u 3,5% pacjentów z chW. Samo podwyższenie zawartości miedzi w wątrobie również nie jest jednoznacznym rozpoznaniem chW – stwierdza się je w przypadku chorób wątroby: pierwotnej marskości żółciowej, atrezji dróg żółciowych, primary sclerosing cholangitis, cholestazy zewnątrzwątrobowej, toksycznym zatruciu miedzią oraz autoimmunologicznym zapaleniu wątroby (45, 46). Problemem biopsji jest również niejednorodne odkładanie się miedzi w wątrobie, szczególnie w zaawansowanej marskości wątroby (część guzków jest wolna od miedzi w badaniach histochemicznych), stąd bioptaty wątroby powinny być wielkości co najmniej 1-2 cm. Biopsja jest zabiegiem inwazyjnym, z niewielkim (ale jednak obecnym) ryzykiem ciężkich powikłań stąd uważa się, że powinna być zarezerwowana dla przypadków, w których pozwala wyjaśnić wątpliwości diagnostyczne (zwłaszcza w postaci wątrobowej). Biopsja wątroby zwykle nie jest potrzebna w przypadkach neuropsychiatrycznych – gdzie inne testy pozwalają postawić rozpoznanie (2, 3).
Badania radioizotopowe mogą być uzupełnieniem diagnostyki chW u osób, u których badania podstawowe metabolizmu miedzi nie pozwalają wykluczyć lub potwierdzić chW (np. prawidłowy poziom ceruloplazminy). Badanie to polega na dożylnym podaniu izotopu miedzi Cu64 lub 67 oraz ocenie poziomu izotopu w surowicy po 24 i 48 godzinach (3). U osób chorych zaburzone jest wbudowywanie miedzi w ceruloplazminę – stąd miedź znakowana pozostaje w wątrobie nie jest wbudowywana w ceruloplazminę i uwalniana do krwiobiegu. U osób zdrowych stwierdza się natomiast wysoki poziom miedzi znakowanej w surowicy. Ograniczeniem stosowania tej metody jest trudna dostępność izotopu miedzi.
W Polsce, badanie to wykonuje się tylko w II Klinice Neurologii, Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie, w przypadkach wątpliwych.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Brewer GJ: Wilson’s disease: A clinicians guide to recognition, diagnosis and management. Boston, Kluwer Academic Publishers 2001.
2. Pfeiffer R: Wilson’s disease. Semin Neurol 2007; 27: 123-132.
3. Roberts E, Schilsky M: Diagnosis and treatment of Wilson’s disease an update. Hepatology 2008; 47: 2089-2111.
4. Wilson SA: Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver. Brain 1912; 34, 20-509.
5. Walshe JM: History of Wilson’s disease: 1912 to 2000. Mov Disord 2006; 21: 142-147.
6. Siemerling E, Oloff H: Pseudoskleroses (Westphal-Strumpell) mit Cornealring (Kayser-Fleicher) und doppelseitiger Scheinkatarakt, die nur bei seitlicher Beleuchtnung sichtbar ist und die der nach Verletzung durch Kupfersplitter entstehenden Katarakt anlich ist. Klin Wochenschr 1922; 1: 1087-1089.
7. Kayser B: Ueber einen Fll von angeborner grunlicher vefarbung der kornea. Klin. Monatsbl. Augenheilkd 1902; 40: 22-25.
8. Rumpel A: Ueber das Wesen und die Bedeutung der Lebervernderungen und der Pigmentierungen bei den damit verbundenen Fallen von Pseudosklerose (Wesptphal-Strumpell). Deutsche Zeitschrift Nervenheilkde 1913; 49: 54-73.
9. Cummings JN: The copper and iron content of brin nd liver in the normal and in hepatolenticular degeneration. Brain 1951; 71: 410-415.
10. Cummings JN: The effects of BAL in hepatolenticular degeneration. Brain 1951; 74: 10-22.
11. Walshe JM: Wilson’s disease. New oral therapy. Lancet 1956; 25-26.
12. Holmberg CG, Laurell CB: Investigations in serum copper I. Nature of serum copper nd its relation to the iron binding protein in human serum. Acta Chem Scand 1947; 1: 944-950.
13. Scheinberg IH, Gitlin D: Deficiency of ceruloplasmin in patients with hepatolenticular degeneration (Wilson’s disease). Brain 1952; 116: 484-485.
14. Bearn AG, Kunkel HG: Biochemical abnormalities in Wilson’s disease. J Clin Invest 1952; 31: 616.
15. Frommer DJ: Defective biliary excretion of copper in Wilson’s disease. Gut 1974; 15: 125-129.
16. Hall HC: La degenerescence hepato-lenticulaire. (Maladie de Wilson pseudosclerose). Massom, Paris 1921; 318-337.
17. Bearn AG: A genetical analysis of thirty families with Wilson’s disease (hepatolenticular degeneration). Ann Hum Genet 1960; 24: 33-42.
18. Frydman M: Genetics aspects of Wilson’s disease. J Gastroenterol Hepatol 1990; 5: 483-490.
19. Bull PC, Thomas GR, Rommens JM, Forbes JR: The Wilson disease gen is a putative copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene. Nat Genet 1993; 5: 327-337.
20. Mufti AR, Burstein E, Csomos RA: XIAP is a copper binding protein deregulated in Wilson’s disease and other copper toxicosis disorders. Mol Cell 2006; 21: 775-785.
21. Bayersdorff A, Findeisen A: Morbus Wilson: case report of two year old child as first manifestation. Scan J Gastroenterol 2006; 41: 496-497.
22. Ferenci P, Członkowska A, Merle U et al.: Late-onset Wilson’s disease. Gastroenterology 2007; 132: 1294-1298.
23. Ala A, Borjigin J, Rochwarger A, Schilsky M: Wilson disease in septuagenarian siblings: raising the bar for diagnosis. Hepatology 2005; 41: 668-670.
24. Walshe JM., Waldenstrom E., Sams V et al.: Abdominal malignancies in patients with Wilson’s disease. QJM 2003; 96: 657-662.
25. Gow PJ, Smalwood RA, Angus PW et al.: Diagnosis of Wilson’s disease: an experience over three decades. Gut 2000; 46: 415: 419.
26. Tissieres P, Chevret L, Debray D, Devictor D: Fulminant Wilson disease in children: appraisal of a critical diagnosis. Pediatr. Crit Care Med 2003; 4: 338-343.
27. Scheinberg IH, Sternlieb I: Wilson’s Disease. Major Problems in Internal Medicine 1984; 23.
28. Strickland GT, Leu ML: Wilson’s disease: clinical and laboratory manifestations in 40 patients. Medicine 1975; 54: 113-137.
29. Svetel M, Kozic D, Stefanova E et al.: Dystonia in Wilson’s disease. Mov Disord 2001; 16: 719-723.
30. Walshe JM, Yealland M: Wilson’s disease: the problem of delayed diagnosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: 692-696.
31. Bhattacharya K, Velickovic M, Schilsky M, Kaufmann H: Autonomic cardiovascular reflexes in Wilson’s disease. Clin Auton Res 2002; 12: 185-189.
32. Denny-Brown D: Hepatolenticular degeneration. Wilson’s disease. Two different components. N Engl J Med 1964; 22: 1149-1156.
33. Akil M, Schwartz JA, Dutchak D, Yuzbasiyan-Gurkan V: The psychiatric presentation of Wilson’s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1991; 3: 377-382.
34. Oder W, Grimm G, Kollegger H et al.: Neurological and neuropsychiatric spectrum of Wilson’s disease: a prospective study of 45 cases. J Neurol 1991; 238: 281-287.
35. Seniów J, Bak T, Gajda J et al.: Cognitive funtionining In neurologically symptomatic and asymptomatic forms of Wilson’s disease. Mov Disord 2002; 17: 1077-1083.
36. Gromadzka G, Schmidt H, Genschel J et al.: The p.H1069Q mutation In ATP7B and biochemical parameters of copper metabolizm and clinical manifestation of Wilson’s disease. Mov Disord 2005; 20: 1-4.
37. Gromadzka G, Schmidt H, Genschel J et al.: Frameshift and nonsense mutations In the gene for ATPase7B are associated with severe impairment of copper metabolizm and with an early clinical manifestation of Wilson’s disease. Clin Gen 2005; 68: 524-532.
38. Medici V, Trevisan CP, D’Inca R et al.: Diagnosis and management of Wilson’s disease: results of a single center experience. J Clin Gastroenterol 2006; 40: 936-941.
39. Golding DN, Walshe JM: Arthropathy of Wilson’s disease: study of clinical and radiological features in 32 patients. Ann Rheum Dis 1977; 36: 99-111.
40. Canelas HM, Carvalho N, Scaff M et al: Osteoarthropathy of hepatolenticular degeneration. Acta Neurol Scand 1978; 57: 481-487.
41. Wiebers DO, Wilson DM, McLeod RA, Goldstein NP: Renal stones in Wilson’s disease. Am J Med 1979; 67: 259-254.
42. Leu ML, Strickland GT, Wang CC, Chen TS: Skin pigmentation in Wilson disease. JAMA 1970; 211: 1542-1543.
43. Yarze JC, Martin P, Munoz SJ, Friedman LS: Wilson’s disease: current status. Am J Med 1992; 92: 643-654.
44. Ferenci P, Steindl-Munda P, Vogel W: Diagnostic value of quantitative hepatic copper determination in patients with Wilson’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 811-818.
45. Benson GD: Hepatic copper accumulation in primary biliary cirrhosis. Yale, J Biol Med 1979; 52: 83-88.
46. Smallwood RA, Williams HA, Rosenoer VM, Sherlock S: Liver-copper levels in liver disease: studies using neutron activation analysis. Lancet 1968; 2: 1310-1313.
47. Sinha S, Taly AB, Ravishankar S et al.: Wilson’s disease: Cranial MRI observations and clinical correlation. Neuroradiology 2006; 48: 613-621.
48. Kozic D, Svetel M, Petrovic B et al.: MR imaging of the brain in patients with hepatic form of Wilson’s disease. European Journal of Neurology 2003; 10: 587-592.
49. Walter U, Królikowski K, Tarnacka B et al.: Sonographic detection of basal Anglia lesions In asymptomatic and symptomatic Wilson disease. Neurology 2005; 64: 1726-1732.
50. Ferenci P, Caca K, Loudianos G et al.: Diagnosis and phenotypic classification of Wilson’s Diseases. Liver International 2003; 23: 139-142.
51. Gu YH, Kodama H, Du SL et al.: Mutation spectrum and polymorphisms in ATP7B identified on direct sequencing of all exons in Cinese Han and Hui ethnic patients with Wilson’s disease. Clin Genet 2003; 64: 479-484.
52. Al Jumah M, Majumdar M, Al. Rajeh S et al.: A clinical and genetic study of 56 Saudi Wilson disease patients: identification of Saudi-specific mutations. Eur J Neurol 2004; 11: 121-124.
53. Sechi G, Antonio Cocco GA, Errigo A et al.: Three sisters with very late onset major depression and parkinsonism. Parkinsonism Rel Disord 2007; 13: 122-125.
54. Hartard C, Weisner B, Dieu C, Kunze K: Wilson’s disease with cerebral manifestation: monitoring therapy by CSF copper concentration. J.Neurol 1993; 241: 101-107.
55. Hoogenraad TU, Koevoet R, de Ruyter Korver EG: Oral zinc sulphate aas long term treatment in Wilson’s disease (hepatolenticular degeneration) Eur Neurol 1979; 18: 205-211.
56. Walshe JM: Hudson memorial lecture. Wilson’s disease: genetics and biochemistry, their revelance to therapy. J Inherit Metab Dis 1983; 6 (Suppl 1): 51-58.
57. Brewer G: Zinc and tetrahydrothiomolybdate for treatment of Wilson’s disease and the potential efficiacy of anticopper therapy in wide variety of diseases. Metallomics 2009; 1: 199-206.
58. Sinha S, Taly AB: Withdrawal of penicillamine from zinc sulphate-penicillamine maintenance therapy in Wilson’s disease: Promising, safe and cheap. Journal of Neurological Sciences 2008; 264: 129-132.
59. Czlonkowska A, Gajda J, Rodo M: Effects of long-term treatment in Wilson’s disease with d-penicillamine and zinc sulphate. J Neurol 1996; 243: 269-273.
60. Wiggelinkhuizen M, Tilanus MEC, Bollen CW, Houwen HJ: Systemic review: clinical efficiacy of chelator agents and zinc in the initial treatment of Wilson’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29: 947-958.
61. Brewer G, Askari F, Dick BR, Sitterley J: Tretament of Wilson’s disease with tertrahydromiomolybdate: V. control of free copper by tetrahydromyolybdate and comparision with trientine. Translational Research 2009; 154: 70-77.
62. Weiss KH, Gothardt DN, Klemm D et al.: Zinc monotherapy is not as effective as chelating agents in treatment of Wilson’s disease. Gastroenterology 2011, in press.
63. Marin C, Robles R, Parrilla G et al.: Liver transplantation in Wilson’s disease: are its indications established? Transplantation Proceedings 2007; 39: 2300-2301.
64. Medici V, Mirante VG, Fassati LR et al.: Liver transplantation for Wilson’s disease: the burden of neurological and psychiatric disorders. Liver Transpl 2005; 11: 1056-1063.
65. Dhawan A, Taylor RM, Cheesman P, De Silva P: Wilson’s disease in children: 37-year experience and revised King’s score for liver transplantation. Liver Transplantation 2005; 11 (4): 441-448.
66. Litwin T, Gromadzka G, Członkowska A: Neurological presentation of Wilson’s disease in a patient after liver transplantation. Mov Disord 2008; 23: 743-745.
67. Członkowska A, Tarnacka B, Litwin T et al.: Wilson’s disease – cause of mortality in 164 patients during 1992-2003 observation period. J Neurol 2005; 252: 698-703.
otrzymano: 2011-11-24
zaakceptowano do druku: 2011-12-14

Adres do korespondencji:
*Tomasz Litwin
Instytut Psychiatrii i Neurologii II Klinika Neurologii
ul. Sobieskiego 9, 02-957 Warszawa
tel.: +48 (22) 458-25-37, fax: +48 (22) 842-40-23
e-mail: tomlit@medprakt.pl

Postępy Nauk Medycznych 1/2012
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych