Rak dróg żółciowych (RDŻ) (Cholangiocarcinoma – CC) jest to nowotwór złośliwy wywodzący się z nabłonka dróg żółciowych (1, 2, 3). Po raz pierwszy został opisany przez Maxima Fardela w 1840 roku (1, 2). RDŻ jest drugim co do częstości pierwotnym nowotworem złośliwym wątroby po raku wątrobowokomórkowym. Stanowi około 3% wszystkich nowotworów układu pokarmowego. W zależności od lokalizacji i budowy wyróżniamy dwa rodzaje RDŻ: wewnątrzwątrobowy (Intrahepatic cholangiocarcinoma – ICC) wywodzący się z wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych w obrębie miąższu wątroby oraz zewnątrzwątrobowy (Extrahepatic cholangiocarcinoma – ECC) wywodzący się z zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych w obrębie więzadła wątrobowo-dwunastniczego i pęcherzyka żółciowego. W zależności od lokalizacji ECC dzielimy na postać wnękową (guz Klatskina) oraz postać obwodową. Guz Klatskina (opisany po raz pierwszy przez Klatskina w 1965 roku) jest zlokalizowany w odległości do 2 cm od połączenia prawego i lewego przewodu wątrobowego (bifurkacji) (4). Spośród wymienionych najczęściej występuje guz Klatskina stanowiący 60-70% wszystkich CC. Postać obwodowa ECC stanowi 20-30% wszystkich CC. Najrzadziej występuje ICC (5-10%) (2). W piśmiennictwie odnotowano wzrastającą zachorowalność na ICC, podczas gdy częstość występowania ECC maleje (2, 5, 6). Dokładny podział CC na typy prezentuje klasyfikacja Bismutha-Corlette’a z 1975 roku (7) oparta na lokalizacji anatomicznej guza (tab. 1).

Histopatologicznie cholangiocarcinoma jest najczęściej (ponad 90%) rakiem gruczołowym (Adenocarcinoma) dobrze lub średnio zróżnicowanym (G1 lub G2) z tendencją do reakcji delmoplastycznej oraz wczesnego naciekania tkanki okołonerwowej (2, 8-11). Wszystkie typy histopatologiczne przedstawiono w tabeli 2. Makroskopowo ECC występuje w postaci zmian guzkowych, twardych zwężeń (najczęściej) lub tworzy brodawkowate struktury (ta postać charakteryzuje się lepszym rokowaniem). ICC występuje w postaci litej masy, z naciekiem tkanek okołoprzewodowych lub rosnących wewnątrzprzewodowo.

Japońska grupa badająca raka wątroby (Liver Cancer Study Group of Japan) stworzyła klasyfikację obejmującą trzy typy wzrostu ICC: typ masy (mass-forming type – MF), typ nacieku okołoprzewodowego (periductal-infiltration type – PI) oraz typ wzrostu wewnątrzprzewodowego (intraductal growth type – IG). Typ masy lokalizuje się w obrębie miąższu wątroby, nie obejmując struktur triady wątrobowej. Rośnie w sposób rozprężający, pozbawiony torebki włóknistej. Typ PI rozprzestrzenia się wzdłuż przewodu wątrobowego, naciekając otaczające naczynia oraz miąższ wątroby i często powodując rozszerzenia dystalnego odcinka przewodu żółciowego. Typ IG rozprzestrzenia się wzdłuż światła przewodu wątrobowego lub jako zakrzep w świetle przewodu powodując jego napięcie i rozszerzenie od środka. Ten typ jest widoczny śródoperacyjnie jako tzw. „pogrubiały przewód wątrobowy” (12). CC jest często związany z inaktywacją genów supresorowych: p53, APC, Smad-4, bcl-2 and p16. Opisano również mutacje w obrębie onkogenów: K-ras, c-myc , c-erbB-2 and c-neu (13-15).

Do opisywanych czynników ryzyka RDŻ należą: starszy wiek (>65 lat), palenie papierosów, otyłość, cukrzyca, zespolenie żółciowo-dwunastnicze, przewlekłe choroby zapalne, zwężające zapalenie dróg żółciowych, kamica wątrobowa, WZW C, WZW B, AIDS (HIV), marskość wątroby, infekcje pasożytnicze (Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis), choroby wrodzone (torbiele dróg żółciowych, choroba Caroliego, wrodzone zwłóknienie wątroby), czynniki chemiczne (thorotrast, dioksyna, nitrozaminy, azbest oraz leki (doustna antykoncepcja, izoniazyd) (2).

Diagnostyka RDŻ obejmuje: badanie podmiotowe i przedmiotowe oraz badania dodatkowe (laboratoryjne i obrazowe). RDŻ przebiega najczęściej bezobjawowo. Objawy kliniczne występują w zaawansowanym stadium choroby. Do najczęstszych objawów klinicznych zgłaszanych przez chorych należą: bezbólowa żółtaczka (84%), ubytek masy ciała (35%), ból brzucha (30%), nudności i wymioty (20%) oraz gorączka (10%) (2, 16, 17). Objawy zapalenia dróg żółciowych występują u 10% chorych. W badaniu fizykalnym obserwuje się powiększenie wątroby, objaw Courvoisier’a i objawy nadciśnienia wrotnego wskutek zakrzepicy układu żyły wrotnej, w wyniku nacieku lub ucisku ze strony guza oraz wyniszczenie (2, 17). W badaniach laboratoryjnych stwierdza się podwyższone stężenie bilirubiny oraz podwyższoną aktywność enzymów cholestazy (fosfataza alkaliczna i gamma-glutamylotranspeptydaza) i transaminaz (alaninowa i asparaginowa) wskutek wtórnego uszkodzenia wątroby. W wyniku wtórnego uszkodzenia wątroby dochodzi także do hipoalbuminemii i zaburzeń krzepnięcia (wydłużony czas protrombinowy) (2, 11). Istotną rolę w diagnostyce laboratoryjnej RDŻ odgrywają markery nowotworowe (CA 19-9, CEA, CA 125). Wymienione markery nie są swoiste dla RDŻ, ponieważ ich stężenie jest podwyższone również w innych nowotworach oraz chorobach zapalnych. Największą wartość diagnostyczną wykazuje CA 19-9, którego stężenie jest podwyższone u ponad 85% chorych z RDŻ. Podwyższone stężenie CEA stwierdza się u około 30% chorych z RDŻ, natomiast CA 125 – u około 40-50% chorych. Wg Patela i wsp. (18) wartość CA 19-9 koreluje z zaawansowaniem nowotworu i resekcyjnością guza (czułość CA 19-9 > 100 U/ml 33% (resekcyjne CC) vs 72% (nieresekcyjne CC). Według Siqueira i wsp. (19) większą wartość diagnostyczną wykazuje jednoczesne oznaczenie CA 19-9 i CEA u chorych: CA 19-9 (>180 U ml) + CEA (5,2 ng/ml) wykazuje większą czułość (100%) i swoistość (78,4%).

Do diagnostycznych badań radiologicznych należą: ultrasonografia (USG) jamy brzusznej (czułość 89%, swoistość 80-95%), USG doppler (naciek żyły wrotnej czułość 86-93%), tomografia komputerowa (TK) jamy brzusznej (czułość 90-100%, swoistość 90%), USG/TK+CA-19.9 = większa czułość, cholangiografia rezonansu magnetycznego (MRCP /MRI (badanie z wyboru), endoskopowa wsteczna cholangiopankreatografia (ERCP) (czułość 75-85%), przezskórna przezwątrobowa cholangiografia (PTC), cytologia (czułość 9-24% do 44% przy powtarzanym badaniu, swoistość 61-100%), endoskopowa ultrasonografia (EUS) (czułość 79%, swoistość 62%) / EUS z biopsją cienkoigłową guza (EUS-BCI) (czułość 89%, swoistość 100%), wewnątrzprzewodowa ultrasonografia (Intraductal ultrasonography – IDUS) (czułość 90%, swoistość 93%), pozytonowa emisyjna tomografia (PET) (czułość 85-90%, swoistość 78%). USG jamy brzusznej jest podstawowym i najczęściej pierwszym badaniem radiologicznym wykonywanym u chorych. TK jamy brzusznej odgrywa główną rolę w ocenie zaawansowania oraz resekcyjności guza przed zabiegiem operacyjnym. Badaniem z wyboru w diagnostyce RDŻ jest cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego (MRCP-MRI), która jest nieinwazyjnym badaniem oceniającym całość dróg żółciowych. ERCP (endoskopowa wsteczna cholangiopankreatografia) jest badaniem inwazyjnym umożliwiającym podjęcie leczenia (np. odbarczenia żółtaczki poprzez założenie protezy). Przezskórna cholangiografia jest również badaniem inwazyjnym z możliwością podjęcia terapii. W przypadku całkowitego zamknięcia światła drogi żółciowej przez guz w badaniu ERCP nie będzie dostępny odcinek proksymalnie od zwężenia, natomiast w badaniu PTC dystalnie od guza. Wykazano, że jednoczesne wykonywanie kilku badań obrazowych i laboratoryjnych zwiększa wydolność diagnostyczną u chorych z RDŻ (2, 11, 20, 21). Według piśmiennictwa cytologia/biopsja cienkoigłowa nie jest badaniem obligatoryjnie zalecanym przed zabiegiem operacyjnym. Jednoczesne pobranie wymazu szczoteczkowego i biopsja cienkoigłowa wykazuje czułość 40-70%. Ujemny wynik biopsji nie pozwala wykluczyć RDŻ (11, 22, 23). Według Yu i wsp. jednoczesne wykonanie cholangiografii i trójfazowej spiralnej angio-TK pozwala na określenie nacieku oraz przedoperacyjną ocenę resekcyjności guza (24).