Czytelnia Medyczna » Farmakoekonomika » 1/2001 » Analiza efektów i kosztów stosowania enoksaparyny w porównaniu z niefrakcjonowaną heparyną u chorych z niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem serca bez załamka Q w Polsce (badanie modelowe przeprowadzone z perspektywy szpitala)
- reklama -
© Borgis - Farmakoekonomika 1/2001
Ewa Orlewska1, Andrzej Budaj2, Paweł Maciejewski2, Dariusz Tereszkowski-Kamiński3, Henryka Koperniak4
Analiza efektów i kosztów stosowania enoksaparyny w porównaniu z niefrakcjonowaną heparyną u chorych z niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem serca bez załamka Q w Polsce (badanie modelowe przeprowadzone z perspektywy szpitala)
Cost-effectiveness analysis of enoxaparin versus unfractionated heparin in patients with acute coronary syndrome in Poland
(modelling study from a hospital perspective)
1Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik: prof. dr hab. med. Andrzej Członkowski
2Klinika Kardiologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, Szpital Grochowski, Warszawa
Kierownik: prof. dr hab. med. Leszek Ceremużyński
3Zarząd Branżowej Kasy Chorych dla Służb Mundurowych, Warszawa
4Pracownia Zastosowań Informatyki KZ-System, Warszawa
Kierownik: prof. dr hab. med. Andrzej Członkowski
2Klinika Kardiologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, Szpital Grochowski, Warszawa
Kierownik: prof. dr hab. med. Leszek Ceremużyński
3Zarząd Branżowej Kasy Chorych dla Służb Mundurowych, Warszawa
4Pracownia Zastosowań Informatyki KZ-System, Warszawa
Streszczenie
Streszczenie
Celem badania jest dokonanie oceny opłacalności enoksaparyny w porównaniu do niefrakcjonowanej heparyny (UFH) u chorych z niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem serca bez załamka Q w Polsce. Badanie to ma odpowiedzieć na pytanie, czy stosowanie enoksaparyny zamiast UFH u chorych na niestabilną dusznicę bolesną i zawał serca bez załamka Q jest dla polskiego szpitala opłacalne.
Badanie jest analizą typu efektywności kosztów, przeprowadzoną z perspektywy szpitala. Horyzont czasowy wynosi 30 dni. Populację badaną stanowią chorzy w wieku średnio 67 lat, przyjęci do szpitala z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej lub zawału serca bez załamka Q. Porównywane alternatywy to: enoksaparyna w dawce 1 mg/kg m.c. podawana podskórnie co 12 godz. oraz UFH podawana dożylnie początkowo jako bolus (5000 j.m.), a potem we wlewie kroplowym w dawce korygowanej w taki sposób, aby wartości APTT wynosiły 55-85 s. Jednostka efektywności w modelu decyzyjnym zdefiniowana została jako każde zdarzenie wchodzące w skład złożonego punktu końcowego badania ESSENCE (zgon, zawał serca, nawrót choroby wieńcowej) po 30 dniach. Źródłem danych o wynikach jest badanie ESSENCE, źródłem danych o zużytych zasobach są wyniki 6-miesięcznego badania obserwacyjnego, przeprowadzonego w Klinice Kardiologii CMKP w Szpitalu Grochowskim w Warszawie. Dane o cenach jednostkowych pochodzą z w/w szpitala oraz z cennika leków hurtowni farmaceutycznej CEFARM
Według badania ESSENCE w grupie chorych otrzymujących enoksaparynę prawdopodobieństwo wystąpienia zdarzeń wchodzących w skład złożonego punktu końcowego jest niższe niż w grupie chorych otrzymujących UFH i wynosi 0,198 vs 0,233 (p=0,02). Zastosowany w analizie efektywności kosztów model wykazał, że terapia enoksaparyną przynosi również oszczędności: średni całkowity koszt medyczny w przeliczeniu na 1 chorego wynosi u leczonych enoksaparyną 1085 PLN, a u leczonych UFH – 1097 PLN. Wynika z tego, że enoksaparyna powinna być uznana za lek z wyboru i zastąpić UFH w leczeniu chorych na niestabilną dusznicę bolesną lub zawał serca bez załamka Q. Terapia enoksaparyną przestałaby być alternatywą dominującą dopiero wtedy, gdyby koszt enoksaparyny wzrósł do 142 PLN, koszt monitorowania terapii UFH obniżył się do 88 PLN, prawdopodobieństwo wystąpienia złożonego punktu końcowego w grupie leczonych enoksaparyną wzrosło do 0,22 lub w grupie leczonych niefrakcjonowaną heparyną zmniejszyło się do 0,21. Dwukierunkowa analiza wrażliwości przeprowadzona dla prawdopodobieństw wystąpienia złożonego punktu końcowego w obu porównywanych alternatywach wykazała, że enoksaparyna jest najtańszą terapią dla większości wartości zmiennych mieszczących się w 95% przedziale ufności (wg ESSENCE) dla obu grup leczonych.
Celem badania jest dokonanie oceny opłacalności enoksaparyny w porównaniu do niefrakcjonowanej heparyny (UFH) u chorych z niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem serca bez załamka Q w Polsce. Badanie to ma odpowiedzieć na pytanie, czy stosowanie enoksaparyny zamiast UFH u chorych na niestabilną dusznicę bolesną i zawał serca bez załamka Q jest dla polskiego szpitala opłacalne.
Badanie jest analizą typu efektywności kosztów, przeprowadzoną z perspektywy szpitala. Horyzont czasowy wynosi 30 dni. Populację badaną stanowią chorzy w wieku średnio 67 lat, przyjęci do szpitala z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej lub zawału serca bez załamka Q. Porównywane alternatywy to: enoksaparyna w dawce 1 mg/kg m.c. podawana podskórnie co 12 godz. oraz UFH podawana dożylnie początkowo jako bolus (5000 j.m.), a potem we wlewie kroplowym w dawce korygowanej w taki sposób, aby wartości APTT wynosiły 55-85 s. Jednostka efektywności w modelu decyzyjnym zdefiniowana została jako każde zdarzenie wchodzące w skład złożonego punktu końcowego badania ESSENCE (zgon, zawał serca, nawrót choroby wieńcowej) po 30 dniach. Źródłem danych o wynikach jest badanie ESSENCE, źródłem danych o zużytych zasobach są wyniki 6-miesięcznego badania obserwacyjnego, przeprowadzonego w Klinice Kardiologii CMKP w Szpitalu Grochowskim w Warszawie. Dane o cenach jednostkowych pochodzą z w/w szpitala oraz z cennika leków hurtowni farmaceutycznej CEFARM
Według badania ESSENCE w grupie chorych otrzymujących enoksaparynę prawdopodobieństwo wystąpienia zdarzeń wchodzących w skład złożonego punktu końcowego jest niższe niż w grupie chorych otrzymujących UFH i wynosi 0,198 vs 0,233 (p=0,02). Zastosowany w analizie efektywności kosztów model wykazał, że terapia enoksaparyną przynosi również oszczędności: średni całkowity koszt medyczny w przeliczeniu na 1 chorego wynosi u leczonych enoksaparyną 1085 PLN, a u leczonych UFH – 1097 PLN. Wynika z tego, że enoksaparyna powinna być uznana za lek z wyboru i zastąpić UFH w leczeniu chorych na niestabilną dusznicę bolesną lub zawał serca bez załamka Q. Terapia enoksaparyną przestałaby być alternatywą dominującą dopiero wtedy, gdyby koszt enoksaparyny wzrósł do 142 PLN, koszt monitorowania terapii UFH obniżył się do 88 PLN, prawdopodobieństwo wystąpienia złożonego punktu końcowego w grupie leczonych enoksaparyną wzrosło do 0,22 lub w grupie leczonych niefrakcjonowaną heparyną zmniejszyło się do 0,21. Dwukierunkowa analiza wrażliwości przeprowadzona dla prawdopodobieństw wystąpienia złożonego punktu końcowego w obu porównywanych alternatywach wykazała, że enoksaparyna jest najtańszą terapią dla większości wartości zmiennych mieszczących się w 95% przedziale ufności (wg ESSENCE) dla obu grup leczonych.
Summary
Summary
The aim of the study was to estimate the cost-effectiveness of enoxaparin (1 mg/kg s.c. bid) vs unfractionated heparin (UFH) (i.v. bolus and constant infusion adjusted to maintain a therapeutic APTT) in patients with acute coronary syndrome (ACS) from a Polish hospital perspective. This was intended to facilitate the decision-making process in selecting the most cost-effective treatment for ACS.
Decision model was used to quantify costs and effectiveness of alternative treatments. Published results from ESSENCE study were used to estimate the probability for clinical end-points (death, MI, recurrent angina) at 30 days. Probabilities of patients receiving revascularisation procedures were obtained from GRACE study (961 patients at 6 centres in Poland). The analysis assessed only direct medical costs resulting from the treatment of events comprising the composite end-point, revascularisation procedures, enoxaparin and UFH therapy, related medications. The costs were determined from actual resource consumption on a patients-specific basis (6 months observational study) and estimated using Polish data on unit costs. One- and two-way sensitivity analysis and treshold analysis were performed.
At 30 days 19,8% of patients receiving enoxaparin compared with 23,3% of patients receiving UFH reached one event of the composite end-point (p=0,02). The average costs (in PLN, 1 USD=4 PLN) were 1085 per patient receiving enoxaparin compared with 1097 per patient receiving UFH. Therefore for every 29 patients treated, not only would enoxaparin therapy avoid one event of the composite end-point, it would also save 348 PLN. The treshold analysis suggests, that enoxaparin would lose the dominance, when cost of enoxaparin therapy would have to increase by 10%, cost of monitoring UFH therapy - decrease by 12%, probability end-point in enoxaparin arm increase to 0.22 or in UFH arm decrease to 0.2.
Since enoxaparin resulted in a better effect at a lower cost, this antithrombotic strategy was considered to be dominant for Polish patients with ACS.
The aim of the study was to estimate the cost-effectiveness of enoxaparin (1 mg/kg s.c. bid) vs unfractionated heparin (UFH) (i.v. bolus and constant infusion adjusted to maintain a therapeutic APTT) in patients with acute coronary syndrome (ACS) from a Polish hospital perspective. This was intended to facilitate the decision-making process in selecting the most cost-effective treatment for ACS.
Decision model was used to quantify costs and effectiveness of alternative treatments. Published results from ESSENCE study were used to estimate the probability for clinical end-points (death, MI, recurrent angina) at 30 days. Probabilities of patients receiving revascularisation procedures were obtained from GRACE study (961 patients at 6 centres in Poland). The analysis assessed only direct medical costs resulting from the treatment of events comprising the composite end-point, revascularisation procedures, enoxaparin and UFH therapy, related medications. The costs were determined from actual resource consumption on a patients-specific basis (6 months observational study) and estimated using Polish data on unit costs. One- and two-way sensitivity analysis and treshold analysis were performed.
At 30 days 19,8% of patients receiving enoxaparin compared with 23,3% of patients receiving UFH reached one event of the composite end-point (p=0,02). The average costs (in PLN, 1 USD=4 PLN) were 1085 per patient receiving enoxaparin compared with 1097 per patient receiving UFH. Therefore for every 29 patients treated, not only would enoxaparin therapy avoid one event of the composite end-point, it would also save 348 PLN. The treshold analysis suggests, that enoxaparin would lose the dominance, when cost of enoxaparin therapy would have to increase by 10%, cost of monitoring UFH therapy - decrease by 12%, probability end-point in enoxaparin arm increase to 0.22 or in UFH arm decrease to 0.2.
Since enoxaparin resulted in a better effect at a lower cost, this antithrombotic strategy was considered to be dominant for Polish patients with ACS.
Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:
 Zaburzenia gospodarki wodno elektrolitowej i kwasowo zasadowej |
 Geneza gorączki |
 Interna Harrisona tom 2 z płytą DVD |
Wstęp
Minęło już ponad 10 lat od czasu, gdy P. Theroux i wsp. wykazali korzystny wpływ podawania niefrakcjonowanej heparyny w ostrym okresie niestabilnej dusznicy bolesnej (1). W badaniu tym chorzy otrzymywali przez 6 dni ciągły wlew dożylny niefrakcjonowanej heparyny albo doustnie dwa razy dziennie 0,325 g kwasu acetylosalicylowego, albo oba te leki. Przesłanką do zastosowania leczenia przeciwzakrzepowego w tej sytuacji klinicznej były znane już wówczas fakty, wskazujące, że istotnym czynnikiem patogenetycznym niestabilnej choroby wieńcowej jest zakrzep, w którego powstaniu decydująca rolę odgrywa pęknięcie blaszki miażdżycowej, pociągające za sobą aktywację płytek i tworzenie depozytów fibryny (2, 3). Dowody na to, że zarówno aktywacja płytek, jak i generowanie trombiny są zaangażowane w proces tworzenia zakrzepu, stanowią racjonalne podstawy do jednoczesnego stosowania niefrakcjonowanej heparyny i kwasu acetylosalicylowego. Zarówno badania kliniczne (1, 4, 5), jak i metaaaliza badań (6) potwierdziły, że takie postępowanie zmniejsza częstość występowania zawałów serca i zgonów u pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową. Podawanie niefrakcjonowanej heparyny oraz kwasu acetylosalicylowego uznane zostało za standardowe leczenie chorych z niestabilną chorobą wieńcową (7-9).
Tabela 1. Charakterystyka badania ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events), bezpośrednio porównującego enoksaparynę i niefrakcjonowaną heparynę u chorych na niestabilną dusznicę bolesną lub zawał serca bez załamka Q (17).
| Typ badania | Randomizowane, wieloośrodkowe, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, grupy równoległe |
| Kryteria włączenia do badania | Spoczynkowe bóle wieńcowe trwające dłużej niż 10 min.W ciągu 24 godz. poprzedzających randomizację rozpoznanie choroby niedokrwiennej serca, potwierdzone badaniem ekg, udokumentowanym przebytym zawałem, zabiegiem rewaskularyzacyjnym lub dodatnim wynikiem nieinwazyjnych lub inwazyjnych testów |
| Rodzaj terapii | Enoksaparyna 1 mg/kg m.c. s.c. co 12 godz. (n=1607)Niefrakcjonowana heparyna i.v. 5000 j.m. bolus, następnie ciągły wlew kroplowy w dawce korygowanej w taki sposób, aby wartości APTT wynosiły 55-85 s (n=1564) |
| Czas terapii | 2-8 (mediana 2,6) dni |
| Leczenie towarzyszące | Kwas acetylosalicylowy 100-325 mg/d p.o. |
| Ocena skuteczności | Potrójnie złożony punkt końcowy: zgon (z jakiejkolwiek przyczyny), zawał serca, nawrót choroby wieńcowej* po 2, 14 i 30 dniach. Podwójnie złożony punkt końcowy: zgon (z jakiejkolwiek przyczyny) i zawał serca po 2, 14 i 30 dniach |
| Poziom istotności statystycznej | p=0,048 |
* nawrót choroby wieńcowej zdefiniowany został jako wystąpienie jednego z wymienionych objawów: spoczynkowy ból wieńcowy trwający dłużej niż 5 min., któremu towarzyszyło uniesienie lub obniżenie odcinka ST o ponad 0,1 mV, lub odwrócenie załamka T w dwóch sąsiadujących odprowadzeniach EKG, ból wieńcowy bez objawów elektrokardiograficznych, który był przyczyną decyzji o wykonaniu rewaskularyzacji lub ból wieńcowy po wypisaniu ze szpitala, który był przyczyną ponownej hospitalizacji.
Liczne niedogodności związane ze stosowaniem niefrakcjonowanej heparyny (dożylna droga podania, konieczność monitorowania działania przeciwzakrzepowego i modyfikowania dawkowania w zależności od APTT, działania niepożądane) stały się bodźcem do badań nad zastosowaniem w kardiologii heparyn drobnocząsteczkowych. Heparyny drobnocząsteczkowe w porównaniu do niefrakcjonowanej heparyny odznaczają się większą dostępnością biologiczną przy wstrzykiwaniu podskórnym małych dawek, wywierają mniej zróżnicowane działanie przeciwzakrzepowe u różnych osób i dzięki temu mogą być wstrzykiwane w dawkach standardowych bez laboratoryjnej kontroli leczenia, są dłużej zatrzymywane w krążeniu, co pozwala na ich stosowanie 1-2 razy dziennie, w mniejszym stopniu wpływają na czynność płytek krwi i rzadziej wywołują zależną od heparyny małopłytkowość (10, 11). Należy podkreślić, że heparyny drobnocząsteczkowe różnią się między sobą. Dotyczy to zarówno średniej długości łańcucha oraz składu cząsteczek polisacharydu, jak i wynikającej z tego aktywności biologicznej. Nie można więc automatycznie przenosić wyników uzyskanych z zastosowaniem jednego preparatu, na inny (12).
Do tej pory w 6 randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i jednym badaniu klinicznym z zastosowaniem różych dawek leku, badano skuteczność trzech heparyn drobnocząsteczkowych (nadroparyny, dalteparyny i enoksaparyny) w leczeniu niestabilnej dusznicy bolesnej i zawału serca bez załamka Q (13-19). Wyniki tych badań wskazują, że nadroparyna i dalteparyna są klinicznie równoważne niefrakcjonowanej heparynie, natomiast enoksaparyna wykazuje kliniczną przewagę nad niefrakcjonowaną heparyną.
Stwierdzenie, że enoksaparyna jest w niestabilnej chorobie wieńcowej bardziej skutecznym lekiem niż niefrakcjonowana heparyna, pociąga za sobą konieczność rozważenia zmiany standardu postępowania w niestabilnej chorobie wieńcowej. Decyzja taka powinna opierać się na racjonalnych podstawach i uwzględniać nie tylko kryteria skuteczności leku, ale także skutki ekonomiczne zastąpienia starej terapii – nową. Analiza ekonomiczna przeprowadzona w związku z badaniem ESSENCE w Stanach Zjednoczonych (20), Wielkiej Brytanii (21) i Francji (22) wykazała, że w leczeniu chorych na niestabilną dusznicę bolesną i zawał serca bez załamka Q terapia niefrakcjonowaną heparyną jest zdominowana przez enoksaparynę, która zapewnia lepsze wyniki przy niższych kosztach. Koszty leczenia takiej samej grupy chorych mogą znacząco różnić się pomiędzy krajami, dlatego analiza ekonomiczna przeprowadzona zagranicą może nie odpowiadać polskim warunkom (23). Stwarza to konieczność zastąpienia informacji o zużytych zasobach uzyskanych zagranicą polskimi danymi, w celu skorygowania i zaadoptowania analizy do polskich warunków. Polscy pacjenci nie brali udziału w badaniu ESSENCE, dlatego ocenę opłacalności enoksaparyny w porównaniu do niefrakcjonowanej heparyny przeprowadzono w oparciu o model, w którym dokonano integracji danych pochodzących z prospektywnego, randomizowanego badania klinicznego, oceniającego bezpośrednio skuteczność kliniczną enoksaparyny vs niefrakcjonowana heparyna w niestabilnej dusznicy bolesnej i zawale serca bez załamka Q, oraz polskich danych o zużytych zasobach i cenach jednostkowych. Badanie to ma odpowiedzieć na pytanie, czy stosowanie enoksaparyny zamiast niefrakcjonowanej heparyny u chorych na niestabilną dusznicę bolesną i zawał serca bez załamka Q jest dla polskiego szpitala opłacalne.
Metody
Badanie jest analizą typu efektywności kosztów, przeprowadzoną z perspektywy szpitala. Horyzont czasowy wynosi 30 dni. Populację badaną stanowią chorzy w wieku średnio 67 lat, przyjęci do szpitala z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej lub zawału serca bez załamka Q. Porównywane alternatywy to: enoksaparyna w dawce 1 mg/kg m.c. podawana podskórnie co 12 godz. oraz niefrakcjonowana heparyna podawana dożylnie początkowo jako bolus (5000 j.m.), a potem we wlewie kroplowym w dawce korygowanej w taki sposób, aby wartości APTT wynosiły 55-85 s. Jednostka efektywności w modelu decyzyjnym zdefiniowana została jako każde zdarzenie wchodzące w skład złożonego punktu końcowego badania ESSENCE (zgon, zawał serca, nawrót choroby wieńcowej) po 30 dniach. Źródłem danych o wynikach jest badanie ESSENCE – wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane, prospektywne badanie kliniczne, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, w którym bezpośrednio porównywano skuteczność enoksaparyny i niefrakcjonowanej heparyny u chorych z niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem serca bez załamka Q (17). Charakterystykę tego badania przedstawia tab.1, a jego wyniki – tab. 2. Źródłem danych o zużytych zasobach są wyniki 6-miesięcznego badania obserwacyjnego, przeprowadzonego w Klinice Kardiologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Szpitalu Grochowskim w Warszawie. Dane o cenach jednostkowych pochodzą z w/w szpitala oraz z cennika leków hurtowni farmaceutycznej CEFARM (24).
Tabela 2. Wyniki badania ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events), bezpośrednio porównującego enoksaparynę i niefrakcjonowaną heparynę u chorych na niestabilną dusznicę bolesną lub zawał serca bez załamka Q (17)
| Punkty końcowe ocen skuteczności i bezpieczeństwa | Enoksaparyna (n=1 607) | Heparyna (n=1 564) | p | Różnica netto/100 pacjentów |
| Zgony/MI/RA* po 14 dniach | 266 (16,6%) | 309 (19,8%) | 0,019 | -3,2 |
| Zgony/MI/RA*po 30 dniach | 318 (19,8%) | 364 (23,3%) | 0,016 | -3,5 |
| Rewaskularyzacje (razem) | 434 (27,1%) | 504 (32,2%) | 0,001 | -5,1 |
| PTCA | 236 (14,7%) | 293 (18,7%) | 0,002 | -4,0 |
| CABG | 198 (12,3%) | 188 (11,9%) | 0,254 | -1,4 |
| Niewielkie krwawienia po 30 dniach | 188 (11,9%) | 110 (7,2%) | <0,001 | +4,7 |
| Większe krwawienia po 30 dniach | 102 (6,5%) | 107 (7,0%) | 0,566 | -0,5 |
Objaśnienie skrótów: CABG - pomostowanie aortalno-wieńcowe, MI - zawał serca, PTCA - przezskórna angioplastyka naczyń wieńcowych, RA - nawrót choroby wieńcowej
.* nawrót choroby wieńcowej zdefiniowany został jako wystąpienie jednego z wymienionych objawów: spoczynkowy ból wieńcowy trwający dłużej niż 5 min., któremu towarzyszyło uniesienie lub obniżenie odcinka ST o ponad 0,1 mV, lub odwrócenie załamka T w dwóch sąsiadujących odprowadzeniach EKG, ból wieńcowy bez objawów elektrokardiograficznych, który był przyczyną decyzji o wykonaniu rewaskularyzacji lub ból wieńcowy po wypisaniu ze szpitala, który był przyczyną ponownej hospitalizacji.
Model
Prawdopodobieństwa zdarzeń
Model decyzyjny przedstawia ryc. 1. Prawdopodobieństwa wystąpienia zdarzeń oszacowano na podstawie wyników badania ESSENCE (17) (tab. 3). Ponieważ u każdego chorego, należącego do grupy, w której występuje złożony punkt końcowy badania ESSENCE, mogło wystąpić więcej niż jedno zdarzenie wchodzące w skład złożonego punktu końcowego, oszacowano średnią liczbę zdarzeń, przypadającą na jednego pacjenta (tab. 4). Prawdopodobieństwa wykonania u chorego z niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem serca koronarografii, pomostowania naczyń aortalno-wieńcowe lub przezskórnej angioplastyki naczyń wieńcowych oszacowano na podstawie wyników badania GRACE (961 chorych w 6 ośrodkach w Polsce) (25) (tab. 5).
Ryc. 1. Model decyzyjny: enoksaparyna E vs UFH w leczeniu niestabilnej dusznicy bolesnej lub zawału serca bez załamka Q.
Tabela 3. Prawdopodobieństwa zdarzeń po 30 dniach obserwacji chorych z niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem serca bez załamka Q, leczonych enoksaparyną (E) lub niefrakcjonowaną heparyną (UFH).
| Parametr | UFH | E | p |
| Prawdopodobieństwo wystąpienia >1 zdarzenia wchodzącego w skład punktu końcowego | 0,233 | 0,198 | 0,02 |
| Prawdopodobieństwo zgonu | 0,036 | 0,029 | 0,25 |
| Prawdopodobieństwo zawału serca | 0,052 | 0,039 | 0,08 |
| Prawdopodobieństwo nawrotu choroby wieńcowej | 0,18 | 0,157 | 0,08 |
Tabela 4. Średnia liczba zdarzeń u chorego, u którego wystąpiło > 1 zdarzenie wchodzące w skład punktu końcowego badania ESSENCE (17)
| Zdarzenie | UFH | E |
| Zawał serca | 0,223 | 0,195 |
| Nawrót choroby wieńcowej | 0,772 | 0,792 |
| Zgon | 0,157 | 0,14 |
Tabela 5. Prawdopodobieństwo wykonania w okresie pierwszej hospitalizacji zabiegów rewaskularyzacyjnych u chorych z niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem serca w Polsce. Na podst. wyników badania GRACE (25)
| Koronarografia | PTCA | CABG | |
| Niestabilna dusznica bolesna | 6% | 1% | |
| Niestabilna dusznica bolesna + zawał serca bez załamka Q | 6% | ||
| Zawał serca z załamkiem Q | 3% | 1% | 0,1% |
Objaśnienie skrótów: CABG - pomostowanie aortalno-wieńcowe, PTCA - przezskórna angioplastyka naczyń wieńcowych.
Koszty
W analizie, przeprowadzonej z punktu widzenia szpitala, uwzględniono tylko bezpośrednie koszty medyczne, związane z leczeniem zdarzeń wchodzących w skład złożonego punktu końcowego, zabiegów rewaskularyzacyjnych, leczenia enoksaparyną i niefrakcjonowaną heparyną oraz terapii towarzyszącej. Nie brano pod uwagę kosztów dużych krwawień, ponieważ w badaniu ESSENCE pomiędzy badanymi grupami nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w liczbie dużych krwawień. Według wyników badania ESSENCE małe krwawienia (najczęściej wybroczyn w miejscu wstrzyknięcia) występowały znamiennie statystycznie częściej w grupie enoksaparyny, ponieważ jednak w takich przypadkach nie podejmuje się żadnych znaczących interwencji medycznych, w modelu założono, że nie wpływają one na koszty terapii enoksaparyną.
Koszty niestabilnej dusznicy bolesnej, zawału serca bez załamka Q, zawału serca z załamkiem Q oszacowano na podstawie wyników trwającego 6 miesięcy badania obserwacyjnego (1.VI – 30.XI.2000). W badanym okresie w Sali R Kliniki Kardiologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Szpitalu Grochowskim w Warszawie hospitalizowano 163 chorych z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia ST. Chorzy ci w przyblizeniu spełniali kryteria włączenia do badania ESSENCE. Charakterystykę kliniczną tej grupy chorych przedstawia tab. 6. Średni koszt leczenia w sali R (bez zabiegów rewaskularyzacyjnych) uzyskano z indywidualnych danych każdego chorego. Koszty pracy personelu medycznego skalkulowano szacunkowo. Pominięto koszty wynagrodzenia innych działów szpitala, energii i wyżywienia, ponieważ jako tzw. koszty stałe nie wpływają one na wynik analizy. Koszty hospitalizacji w części zachowawczej kliniki zostały oszacowane na podstawie czasu hospitalizacji, jako 100% kosztów hospitalizacji w sali R. Koszt monitorowania terapii niefrakcjonowaną heparyną (oznacznie APTT w 1. dobie co 4 godz., w kolejnych dobach co 6 godz.) oszacowano według cennika laboratorium szpitala, a koszt zabiegów rewaskularyzacyjnych – według stawek Ministerstwa Zdrowia.
Tabela 6. Charakterystyka chorych z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia ST, hospitalizowanych w Sali R Kliniki Kardiologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Szpitalu Grochowskim w Warszawie w okresie 1.06 - 30.11. 2000 r.
| Liczba chorych | 163 |
| Wiek (lata) średnia +/- SD | 67 +/- 11 |
| Płeć męska (%) | 81 (50) |
| Wywiad: mPrzebyty zawał (%) mNadciśnienie tętnicze (%) mCukrzyca (%) mHiperlipidemia (%) | 75 (46) 74 (45) 28 (17) 32 (19) |
| Rozpoznanie przy wypisie: mZawał serca bez załamka Q (%) mNiestabilna dusznica bolesna (%) | 45 (28) 118 (72) |
| Czas od początku objawów do hospitalizacji (godz.) średnia +/- SD | 12 +/- 3,5 |
Koszt enoksaparyny i niefrakcjonowanej heparyny oszacowano na podstawie cennika hurtowni farmaceutycznej CEFARM (24), zakładając, ze średni czas terapii wynosi 2,6 dnia. Wykorzystane w modelu dane o kosztach przedstawia tab. 7. Kosztów nie dyskontowano ze względu na 30-dniowy horyzont czasowy badania.
Tabela 7. Dane o kosztach.
| Koszt (PLN) | Zródło danych | |
| Niefrakcjonowana heparyna (60 000 j. m.) | 7,37 | Cennik hurtowni farmaceutycznej CEFARM |
| Enoksaparyna (80 mg w 12 godz. przez 2,6 dnia) | 130,5 | Cennik hurtowni farmaceutycznej CEFARM |
| APTT | 8,0 | Cennik laboratorium szpitala |
| Koronarografia | 900,0 | Cennik MZ |
| Przezskórna angioplastyka naczyń wieńcowych | 5000,0 | Cennik MZ |
| Pomostowanie aortalno-wieńcowe | 6500,0 | Cennik MZ |
| Leczenie chorego z niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem serca bez załamka Q (bez enoksaparyny, niefrakcjonowanej heparyny, zabiegów rewaskularyzacyjnych) | 682,0 (n=151) | Badanie obserwacyjne,baza danych |
| Leczenie chorego z zawałem serca (bez zabiegów rewaskularyzacyjnych) | 1756,0 (n=102) | Badanie obserwacyjne,baza danych |
| Leczenie chorego z niestabilną dusznicą bolesną(bez zabiegów rewaskularyzacyjnych) | 824,0 (n=115) | Badanie obserwacyjne,baza danych |
Wyniki
W grupie chorych otrzymujących enoksaparynę prawdopodobieństwo wystąpienia zdarzeń wchodzących w skład złożonego punktu końcowego jest niższe niż w grupie chorych otrzymujących niefrakcjonowaną heparynę i wynosi 0,198 vs 0,233. Wynika z tego, że, aby uniknąć dodatkowego zdarzenia wchodzącego w skład złożonego punktu końcowego enoksaparyną zamiast niefrakcjonowaną heparyną należy leczyć 29 chorych. Średni koszt w przeliczeniu na jednego pacjenta wynosi 1085 PLN w grupie enoksaparyny i 1097 PLN w grupie niefrakcjonowanej heparyny. Zatem dla każdych 29 chorych z niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem serca bez załamka Q terapia enoksaparyną nie tylko powoduje uniknięcie zdarzenia wchodzącego w skład punktu końcowego, ale także pozwala zaoszczędzić 348 PLN. Dzięki stosowaniu enoksaparyny uzyskuje się lepszy efekt i wydaje mniej pieniędzy niż przy stosowaniu niefrakcjonowanej heparyny, terapię enoksaparyną należy więc uznać za dominującą.
Analiza wrażliwości
Analizę wrażliwości prostą jednokierunkową przeprowadzono dla następujących zmiennych: koszt enoksaparyny, koszt monitorowania niefrakcjonowanej heparyny, koszt niefrakcjonowanej heparyny, koszt leczenia niestabilnej dusznicy bolesnej lub zawału serca bez załamka Q (bez zabiegów rewaskularyzacyjnych i leczenia przeciwzakrzepowego), koszt złożonego punktu końcowego w grupie enoksaparyny, koszt złożonego punktu końcowego w grupie niefrakcjonowanej heparyny, prawdopodobieństwo wystąpienia złożonego punktu końcowego w grupie enoksaparyny, prawdopodobieństwo wystąpienia złożonego punktu końcowego w grupie niefrakcjonowanej heparyny. Zakresy zmienności w/w zmiennych brane pod uwagę w jednokierunkowej analizie wrażliwości i wyniki analizy wrażliwości jednokierunkowej dla w/w zmiennych przedstawia tabela 8. Dla zmiennych, których wartość może mieć wpływ na wniosek końcowy analizy obliczono wartości graniczne (tab.8). Mieszczą się one w zakresie realnej praktyki klinicznej, z czego wynika, że wniosek końcowy analizy ma dużą moc. Terapia enoksaparyną przestałaby być alternatywą dominującą dopiero wtedy, gdyby koszt enoksaparyny wzrósł do 142 PLN, koszt monitorowania terapii niefrakcjonowaneą heparyną obniżył się do 88 PLN, prawdopodobieństwo wystąpienia złożonego punktu końcowego w grupie leczonych enoksaparyną wzrosło do 0,22 lub w grupie leczonych niefrakcjonowaną heparyną zmniejszyło się do 0,21.
Dwukierunkowa analiza wrażliwości przeprowadzona dla prawdopodobieństw wystąpienia złożonego punktu końcowego w obu porównywanych alternatywach wykazała, że enoksaparyna jest najtańszą terapią dla większości wartości zmiennych mieszczących się w 95% przedziale ufności (wg ESSENCE) dla obu grup leczonych (ryc. 2).
Tabela 8. Jednokierunkowa analiza wrażliwości
.
| Zmienna | Wartość podstawowa (zakres zmienności) | Różnica kosztów UFH – E /1 pacj. (PLN) | Wartość graniczna dla zmiennej |
| Koszt niestabilnej dusznicy bolesnej lub zawału serca bez załamka Q (bez leczenia przeciwzakrzepowego) | 736 (400-1000)1 | 11,3 – 11,3 | |
| Koszt złożonego punktu końcowego w grupie enoksaparyny | 1106 (200-1106)1 | 191 – (-50) | 1163 PLN |
| Koszt złożonego punktu końcowego w grupie niefrakcjonowanej heparyny | 1141 (800-2000)1 | (-64,7) – 202,8 | 1090 PLN |
| Koszt terapii enoksaparyną | 130,5 (100-200)1 | 41,79 – (-58,2) | 141,8 PLN |
| Koszt terapii niefrakcjonowaną heparyną | 7,3 (0-7,3)1 | 3,9 – 11,25 | |
| Koszt monitorowania terapii niefrakcjonowaną heparyną | 99 (50-99)1 | (-38) – 12 | 87,7 PLN |
| Prawdopodobieństwo wystąpienia złożonego punktu końcowego w grupie enoksaparyny | 0,198 (0,165-0,234)2 | 53,3 – (-28,50) | 0,22 |
| Prawdopodobieństwo wystąpienia złożonego punktu końcowego w grupie niefrakcjonowanej heparyny | 0,233 (0,197-0,278)2 | (-26,3) – 74 | 0,21 |
1 hipotetyczny zakres wykorzystany w celu testowania skrajnych wartości
2 95% przedział ufności wg badania ESSENCE
Ryc. 2. Dwukierunkowa analiza wrażliwości dla prawdopodobieństw wystąpienia złożonego punktu końcowego w obu porównywanych grupach (E i UFH).
Dyskusja
Przedstawiona analiza efektywności kosztów, w której zastosowano model, wykorzystujący dane kliniczne uzyskane w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym i polskie dane o kosztach oraz algorytmie postępowania, wykazała, że u chorych z niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem serca bez załamka Q terapia enoksaparyną dominuje nad terapią niefrakcjonowaną heparyną, zapewniając lepszy efekt przy niższym koszcie. Jednokierunkowa i dwukierunkowana analiza wrażliwości oraz analiza progowa potwierdziły dużą moc tego wniosku. Jest on również zgodny z wynikami dotyczącymi tego samego problemu analiz farmakoekonomicznych, przeprowadzonych w innych krajach równolegle do badania ESSENCE (20-22). W Stanach Zjednoczonych całkowite koszty medyczne w przeliczeniu na 1 pacjenta były w grupie leczonych enoksaparyną o 1172 USD (p = 0,04) niższe niż grupie leczonych niefrakcjonowaną heparyną (20). Analiza ekonomiczna przeprowadzona w Wielkiej Brytanii i Francji również wykazała oszczędności w grupie leczonych enoksaparyną w porównaniu do grupy leczonych niefrakcjonowaną heparyną. Jeśli w analizie używano międzynarodowych danych o zużytych zasobach, wtedy oszczędności na 1 pacjenta wynosiły 192 £ (21) lub 1555 FF (22). Jeśli wykorzystano dane uzyskane w podgrupie brytyjskich pacjentów, wśród których ogólny wskaźnik rewaskularyzacji był dużo niższy niż w innych krajach, oszczędności wyniosły 23 £/1 pacjenta (21). Jeśli wykorzystano dane uzyskane w podgrupie francuskich pacjentów, oszczędności wynosiły 9993 FF/1 pacjenta (22). Wszędzie więc, mimo różnic w sposobie leczenia, występujących pomiędzy poszczególnymi krajami, stosowanie enoksaparyny nie tylko poprawiało wyniki kliniczne, ale także powodowało oszczędności.
Polska analiza farmakoekonomiczna, porównująca koszty i efekty enoksaparyny i niefrakcjonowanej heparyny w leczeniu chorych na niestabilną dusznicę bolesnę lub zawał serca bez załamka Q jest badaniem modelowym, różni się więc od badań pochodzących z innych krajów sposobem przeprowadzenia analizy. Zastosowanie modelu jest konieczne, ponieważ brak bezpośrednich polskich danych kliniczno-ekonomicznych zmusza do integracji danych pochodzących z różnych źródeł. Wykorzystane w modelu dane o zużytych zasobach odpowiadają polskim warunkom, pochodzą bowiem z badań obserwacyjnych przeprowadzonych w reprezentatywnym polskim oddziale kardiologicznym. Badanie ESSENCE (17) wykorzystano w analizie tylko jako źródło danych o wynikach klinicznych. Spełnia ono kryteria jakościowe dla badań klinicznych wykorzystywanych w tym celu w analizach farmakoekonomicznych i jest pierwszym badaniem, stwarzającym możliwość oceny opłacalności wprowadzenia enoksaparyny do rutynowej terapii niestabilnej dusznicy bolesnej i zawału serca bez załamka Q. Wyniki nowszego badania TIMI 11b (Thrombolysis in Acute Myocardial Infarction) również wykazują wyższość enoksaparyny nad niefrakcjonowaną heparyną w leczeniu niestabilnej dusznicy bolesnej i zawału serca bez załamka Q (18). W 42. dniu w grupie leczonych enoksaparyną, w porównaniu do grupy otrzymującej niefrakcjonowaną heparyną redukcja bezwzględnego ryzyka wynosi 2,4% (p=0,048), jest więc podobna, jak w badaniu ESSENCE. Te dwa badania różnią się jednak pod względem elementów tworzących złożony punkt końcowy: w badaniu TIMI 11b – zgon, zawał serca oraz zabiegi rewaskularyzacyjne, w badaniu ESSENCE – zgon, zawał serca i nawrót choroby wieńcowej. Punkt końcowy w badaniu TIMI 11b uważany jest za bardziej obiektywny, niż punkt końcowy w badaniu ESSENCE, jednak dla przeprowadzenia modelowej analizy efektywności kosztów, ze względu na różnice w prawdopodobieństwie wykonywania zabiegów rewaskularyzacyjnych, wynikające z lokalnych uwarunkowań, praktyczniejsze jest posłużenie się wynikami badania ESSENCE.
Jednym z ograniczeń przedstawionej analizy jest założenie, że każdy złożony punkt końcowy doświadczany jest „oddzielnie”, a nie w sposób ciągły, czyli poszczególne zdarzenia występują w czasie tej samej hospitalizacji. Dane z badania ESSENCE nie pozwalają jednak na takie rozróżnienie. Koszty szacowano więc tak, jakby każde zdarzenie powodowało oddzielne przyjęcie do szpitala, co może prowadzić do przeszacowania kosztów. Ponieważ częstość występowania złożonego punktu końcowego u otrzymujących niefrakcjonwaną heparynę jest większa, każde przeszacowanie kosztów złożonego punktu końcowego mogłoby faworyzować terapię enoksaparyną. Analiza wrażliwości jednokierunkowa wykazała jednak, że wniosek końcowy analizy jest stabilny w bardzo szerokim zakresie zmienności w/w parametrów.
Analizę przeprowadzono z punktu widzenia szpitala i brano w niej pod uwagę tylko bezpośrednie koszty medyczne. Ponieważ płatnikiem za usługi zdrowotne w przypadku leczenia szpitalnego jest w Polsce budżet kas chorych, zakres kosztów uwzględnionych w analizie odpowiada więc również perspektywie płatnika. Gdyby analizę przeprowadzono z perspektywy społecznej, jej wynik również nie uległby zmianie, ponieważ koszty pośrednie, czyli koszty utraconej produktywności, ze względu na wiek badanej populacji (w badaniu ESSENCE – 65 lat), nie odgrywają w tym przypadku znaczącej roli. Można nawet przypuszczać, że uwzględnienie w analizie kosztów pośrednich faworyzowałoby terapię enoksaparyną (zmniejszenie liczby zawałów serca i nawrotów choroby wieńcowej oznacza mniej hospitalizacji, a więc mniej dni nieobecności w pracy). Również rozszerzenie horyzontu czasowego do 1 roku nie powinno zmienić wniosku końcowego, bowiem przedłużona do 12 miesięcy obserwacja chorych w badaniu ESSENCE (26) wykazała, że korzystne działanie enoksaparyny utrzymuje się: po roku złożony punkt końcowy występował u 32% chorych leczonych enoksaparyną i u 35,7% chorych leczonych niefrakcjonowaną heparyną (p = 0,022), redukcja ryzyka bezwzględnego wynosiła więc 3,7%, a liczba chorych, których należy leczyć enoksaparyną zamiast niefrakcjonowaną heparyną, aby uniknąć wystąpienia któregokolwiek ze zdarzeń wchodzących w skład złożonego punktu końcowego – 28. Wyniki te pozwalają przypuszczać, że po upływie roku uzyskane dzięki enoksaparynie korzyści mogą się zwiększyć, bowiem efekt kliniczny utrzymuje się, a związane z nim oszczędności mogą tylko wzrosnąć.
Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:
 Ostre stany zagrożenia życia w chorobach wewnętrznych |
 Interesujące przypadki internistyczne |
 Zaburzenia gospodarki wodno elektrolitowej i kwasowo zasadowej |
Piśmiennictwo
1. Theroux P., et al.: Aspirin, heparin or both to treat acute unstable angina. N. Engl. J. Med., 1988, 319, 1105-11.
2. Hirsh P.D., Hillis L.D., Campbell W.B. et al.: Release of prostaglandins and thromboxane into the coronary circulation in patients with ischaemic heart disease. N. Engl. J. Med., 1981, 304, 685-91.
3. Hamm C.W., Lorenz R.L., Bleifeld W., et al.: Biochemical evidence of platelet activation in patients with persistent unstable angina. J. Am. Coll. Cardiol., 1987, 10, 988-1004.
4. The RISC Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet, 1990, 336, 827-30.
5. Cohen M., Adams P.C., Parry G., et al.: Combination antithrombotic therapy in unstable rest angina and non-Q-wave infarction in nonprior aspirin users: primary endpoints analysis from the ATACS trial. Circulation, 1994, 89, 81-8.
6. Oler A., Whooley M.A., Oler J., Grady D.: Adding heparin to aspirin reduces the incidence of myocardial infarction and death in patients with unstable angina: a meta-analysis. JAMA, 1996, 276, 811-15.
7. Braunwald E., Mark D.B., Jones R.H., Cheitlin M.D., Fuster V., McCauley K., Edwards C., Green L.A., Mushlin A.I., et al.: Unstable angina: diagnosis and management. Agency for Healh care Policy and Research, 1994, AHCPR publication, 94-0682.
8. Hirsh J., Fuster V.: Giude to anticoagulant therapy. Part I: heparin. Circulation, 1994, 89, 1449.
9. Standardy Polskiego Towarzystwa kardiologicznego: Choroba niedokrwienna serca. Kardiologia Polska, 1996, 46, 71-80.
10. Weitz J.L.: Low-molecular-weight heparins. N. Engl. J.med., 1997, 337 (10), 688-98.
11. Łopaciuk S.: Leki hamujące krzepnięcie krwi. W: Zakrzepy i zatory. Pod. Red. S. Łopaciuka, PZWL, Warszawa 1996., 88.
12. Turpie A.G.G.: Clinical trials of low molecular weight heparins. Eur. Heart J., 1999, 1 (Suppl R). R18-R27.
13. Gurfinkel E.P., Manos E.J., Mejail R.I., et al.: Low-molecular-weight heparin versus regular heparin or aspirin in the treatment of unstable angina and silent ischemia. J. Am. Coll. Cardiol., 1995, 26, 313-18.
14. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) Study Group. Low-molecular-weight heparin during instability in coronar artery disease. Lancet, 1996, 347, 561-8.
15. Klein W., Buchwald A., Hills S.E., et al.: Comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease: Fragmin in unstable coronary artery disease study (FRIC). Circulation, 1997, 96, 61-8.
16. The thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 11 A Trial Investigators. Dose ranging trial of enoxaparin for unstable angina: results of TIMI 11A. J. Am. Coll. Cardiol., 1997, 29, 1474-82.
17. Cohen M., Demers C., Gurfinkel E.P., Turpie A.G.G., Fromell G., Goodman S., Langer A., Califf R.M., Fox K.A.A., Premmereur J., Bigonzi F. et al.: Enoxaparin (low-molecular-weight heparin) versus unfractionated heparin for unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: primary endpoit results from Essence trial. N. Engl. J. Med., 1997, 337, 447-452.
18. Antman E.M. and the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Investigators. TIMI 11 B. Enoxaparin versus unfractionated heparin for unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction: a double-blind, placebo controlled, parallel-group. Multicenter trial. Rationale, study design, and methods. Am. Heart J., 1998, S353-S360.
19. Leizorovicz A.: The FRAXIS study: optimal duration of treatment of unstable angina in the acute phase – preliminay results (abstract). Presented at the 20th Congress of the European Society of Cardiology. 1998 August 22-26, Vienna, Austria.
20. Mark D.B., Cowper A., Berkowitz S.D., et al.: Economic Assessment of low-molecular-weight heparin (enoxaparin) versus infractionated heparin in acute coronary syndrome patients. Results from ESSENCE randomized trial. Circulation, 1998, 97, 1702-1707.
21. Fox K.A.A., Bosanquet N.: Assesing the UK cost implications of the use of low molecular weight heparin in unstable coronary artery disease. The Br.J. of Cardiology, 1998, 5, 2, 92-105.
22. Detournay B., Huet X., Fagnani F., Montalescot G.: Economic evaluation of enoxaparin sodium versus heparin in unstable angina: a french sus-study of the ESSENCE trial. Phramacoeconomics, 2000, 18, 1, 83-89.
23. Orlewska E., Mierzejewski P.: Projekt polskich wytycznych przeprowadzania badań farmakoekonomicznych. Farmakoekonomika, 2000, Suplement 1.
24. Cennik hurtowni farmaceutycznej CEFARM, lipiec-sierpień 2000.
25. The GRACE Investigators. Rationale and design of the GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events0 project: A multinational registry of patients hospitalized with acute coronary syndromes. Am. Heart J., 2001, 141, 190-9.
26. Goodman S.G., Cohen M., Bigonzi F., et al.: Randomised trial of low-molecular-weight heparin (enoxaparin) versus unfractionated heparin for unstable coronary artery disease: one year results of the ESSENCE study. J. Am. Coll. Cardiology, 2000, 36, 693-8.
2. Hirsh P.D., Hillis L.D., Campbell W.B. et al.: Release of prostaglandins and thromboxane into the coronary circulation in patients with ischaemic heart disease. N. Engl. J. Med., 1981, 304, 685-91.
3. Hamm C.W., Lorenz R.L., Bleifeld W., et al.: Biochemical evidence of platelet activation in patients with persistent unstable angina. J. Am. Coll. Cardiol., 1987, 10, 988-1004.
4. The RISC Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet, 1990, 336, 827-30.
5. Cohen M., Adams P.C., Parry G., et al.: Combination antithrombotic therapy in unstable rest angina and non-Q-wave infarction in nonprior aspirin users: primary endpoints analysis from the ATACS trial. Circulation, 1994, 89, 81-8.
6. Oler A., Whooley M.A., Oler J., Grady D.: Adding heparin to aspirin reduces the incidence of myocardial infarction and death in patients with unstable angina: a meta-analysis. JAMA, 1996, 276, 811-15.
7. Braunwald E., Mark D.B., Jones R.H., Cheitlin M.D., Fuster V., McCauley K., Edwards C., Green L.A., Mushlin A.I., et al.: Unstable angina: diagnosis and management. Agency for Healh care Policy and Research, 1994, AHCPR publication, 94-0682.
8. Hirsh J., Fuster V.: Giude to anticoagulant therapy. Part I: heparin. Circulation, 1994, 89, 1449.
9. Standardy Polskiego Towarzystwa kardiologicznego: Choroba niedokrwienna serca. Kardiologia Polska, 1996, 46, 71-80.
10. Weitz J.L.: Low-molecular-weight heparins. N. Engl. J.med., 1997, 337 (10), 688-98.
11. Łopaciuk S.: Leki hamujące krzepnięcie krwi. W: Zakrzepy i zatory. Pod. Red. S. Łopaciuka, PZWL, Warszawa 1996., 88.
12. Turpie A.G.G.: Clinical trials of low molecular weight heparins. Eur. Heart J., 1999, 1 (Suppl R). R18-R27.
13. Gurfinkel E.P., Manos E.J., Mejail R.I., et al.: Low-molecular-weight heparin versus regular heparin or aspirin in the treatment of unstable angina and silent ischemia. J. Am. Coll. Cardiol., 1995, 26, 313-18.
14. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) Study Group. Low-molecular-weight heparin during instability in coronar artery disease. Lancet, 1996, 347, 561-8.
15. Klein W., Buchwald A., Hills S.E., et al.: Comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease: Fragmin in unstable coronary artery disease study (FRIC). Circulation, 1997, 96, 61-8.
16. The thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 11 A Trial Investigators. Dose ranging trial of enoxaparin for unstable angina: results of TIMI 11A. J. Am. Coll. Cardiol., 1997, 29, 1474-82.
17. Cohen M., Demers C., Gurfinkel E.P., Turpie A.G.G., Fromell G., Goodman S., Langer A., Califf R.M., Fox K.A.A., Premmereur J., Bigonzi F. et al.: Enoxaparin (low-molecular-weight heparin) versus unfractionated heparin for unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: primary endpoit results from Essence trial. N. Engl. J. Med., 1997, 337, 447-452.
18. Antman E.M. and the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Investigators. TIMI 11 B. Enoxaparin versus unfractionated heparin for unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction: a double-blind, placebo controlled, parallel-group. Multicenter trial. Rationale, study design, and methods. Am. Heart J., 1998, S353-S360.
19. Leizorovicz A.: The FRAXIS study: optimal duration of treatment of unstable angina in the acute phase – preliminay results (abstract). Presented at the 20th Congress of the European Society of Cardiology. 1998 August 22-26, Vienna, Austria.
20. Mark D.B., Cowper A., Berkowitz S.D., et al.: Economic Assessment of low-molecular-weight heparin (enoxaparin) versus infractionated heparin in acute coronary syndrome patients. Results from ESSENCE randomized trial. Circulation, 1998, 97, 1702-1707.
21. Fox K.A.A., Bosanquet N.: Assesing the UK cost implications of the use of low molecular weight heparin in unstable coronary artery disease. The Br.J. of Cardiology, 1998, 5, 2, 92-105.
22. Detournay B., Huet X., Fagnani F., Montalescot G.: Economic evaluation of enoxaparin sodium versus heparin in unstable angina: a french sus-study of the ESSENCE trial. Phramacoeconomics, 2000, 18, 1, 83-89.
23. Orlewska E., Mierzejewski P.: Projekt polskich wytycznych przeprowadzania badań farmakoekonomicznych. Farmakoekonomika, 2000, Suplement 1.
24. Cennik hurtowni farmaceutycznej CEFARM, lipiec-sierpień 2000.
25. The GRACE Investigators. Rationale and design of the GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events0 project: A multinational registry of patients hospitalized with acute coronary syndromes. Am. Heart J., 2001, 141, 190-9.
26. Goodman S.G., Cohen M., Bigonzi F., et al.: Randomised trial of low-molecular-weight heparin (enoxaparin) versus unfractionated heparin for unstable coronary artery disease: one year results of the ESSENCE study. J. Am. Coll. Cardiology, 2000, 36, 693-8.
