Ludzkie koronawirusy - autor: Krzysztof Pyrć z Zakładu Mikrobiologii, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych s3/2011, s. 18-30
*Andrzej Ciechanowicz1, Stanisław Czekalski2
Aspekty genetyczne nadciśnienia tętniczego
Genetics aspects of arterial hypertension
1Zakład Biochemii Klinicznej i Molekularnej, Pomorski Uniwersytet Medyczny, Szczecin
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Andrzej Ciechanowicz
2Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny, Poznań
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Stanisław Czekalski
Streszczenie
Pierwotne nadciśnienie tętnicze, które występuje u ok. 20% populacji, jest chorobą o złożonej i wieloczynnikowej etiologii. Chociaż blisko 40% zmienności ciśnienia w populacji warunkowane jest działaniem genów, to dopiero łączne działanie czynników genetycznych i środowiskowych prowadzi do podwyższenia ciśnienia tętniczego, co jest podstawową cechą fenotypową tej choroby. Niniejsze opracowanie przedstawia aktualny stan wiedzy na temat rzadkich jednogenowych form nadciśnienia oraz wariantów genetycznych usposabiających do rozwoju nadciśnienia samoistnego i/lub modulujących odpowiedź na leki hipotensyjne.
Summary
Essential hypertension is a complex disease, affecting around 20% of human population, determined by multifactorial components. There are several causal genes, which contribute to about 40% of the variation in blood pressure among individuals. These genetic determinants interact with environmental factors to produce increased blood pressure, which is the final phenotype of the disease. This review summarises current knowledge about rare monogenic form of hypertension and genetic variants predisposing for the development of essential hypertension and/or modulating response to anti-hypertensive drugs.
Wprowadzenie
Ciśnienie tętnicze jest mierzalną wypadkową działania złożonych układów regulujących średnicę naczyń, objętość minutową serca oraz skład i objętość przestrzeni wodnych organizmu. Wysokość ciśnienia tętniczego jest fenotypem zależnym od zmiennych wpływów środowiska na ekspresję wielu genów kodujących poszczególne składowe układów regulujących ciśnienie. W erze przed-genomowej główne źródło wiedzy na temat roli czynników genetycznych w patogenezie nadciśnienia stanowiły biometryczne badania rodzin. Ogólny wniosek, który i dzisiaj można sformułować na ich podstawie sprowadza się do stwierdzenia, że im bliższy stopień genetycznego pokrewieństwa, tym bardziej zbliżone wartości ciśnienia. Często szacuje się, że wysokość ciśnienia tętniczego jest w 30-40% uwarunkowana genetycznie, ale opinia taka interpretowana w sposób bezpośredni i uproszczony może być źródłem poważnych nieporozumień. Lapidarnie ujął to Harrap, twierdząc, że nonsensem jest wnioskowanie, że przy skurczowym ciśnieniu tętniczym równym 170 mmHg od genów zależy 68 mmHg, a pozostałe 102 mmHg warunkują tylko wpływy środowiska.
Wprowadzenie w ostatnich trzech dekadach nowoczesnych narzędzi diagnostycznych z dziedziny biologii molekularnej spowodowało olbrzymi postęp w wyjaśnianiu genetycznych mechanizmów wielu chorób, w tym i nadciśnienia tętniczego. Oczywiście, nawet najbardziej wyrafinowane metody molekularne nie zastąpią w rozpoznaniu nadciśnienia tradycyjnego pomiaru ciśnienia tętniczego. Nie takie jest bowiem ich miejsce we współczesnej hipertensjologii. Jesteśmy aktualnie nie tylko świadkami, ale i uczestnikami procesu zdobywania wiedzy na temat roli zmienności poszczególnych genów (polimorfizm genów kandydatów), a od kilku lat, dzięki metodom tzw. wysoce przepustowego genotypowania (high-throughput genotyping), również zmienności całego genomu w kształtowaniu podatności do nadciśnienia tętniczego i predyspozycji do jego powikłań narządowych, a także na temat dziedzicznych mechanizmów warunkujących skuteczność i bezpieczeństwo terapii hipotensyjnej (farmakogenetyka i farmakogenomika leków przeciwnadciśnieniowych). Natomiast, jak dotąd, jedynym praktycznym zastosowaniem badań genetycznych w hipertensjologii jest diagnostyka molekularna przyczyn rzadkich monogenowych form nadciśnienia tętniczego.
Jednogenowe formy nadciśnienia tętniczego
„Treasure your exceptions” – takiej rady udzielił słuchaczom blisko 100 lat temu pierwszy „mendlowski” genetyk sir William Bateson z Oxfordu podczas wykładu w Towarzystwie Królewskim. I choć nie jest do końca jasne, w jaki sposób doszedł on do powyższego wniosku, to właśnie wyjątki stwarzają niepowtarzalną możliwość poznania ogólnych reguł genetyki. Osiągnięcia genetyki molekularnej, także w zakresie nadciśnienia tętniczego, sprawiają, że dzisiaj zasada Batesona staje się jeszcze bardziej aktualna.
Dotychczas wykryto co najmniej 10 jednogenowych form nadciśnienia tętniczego (tab. 1). Część autorów do tej klasyfikacji włącza także monogenowe postacie guza chromochłonnego. Z kolei, niedobór 11β-hydroksylazy steroidowej i niedobór 17α-hydroksylazy steroidowej reprezentują odmiany wrodzonej hiperplazji nadnerczy, gdzie nadciśnienie jest tylko jednym z licznych objawów, będących następstwem zaburzonej steroidogenezy. Obniżenie aktywności 11β-hydroksylazy steroidowej w następstwie mutacji genu CYP11B1 prowadzi do zmniejszenia wytwarzania kortyzolu i gromadzenia się jego prekursorów, takich jak 11-deoksykortyzol i deoksykortykosteron (DOC). Ten ostatni, przejawiając właściwości mineralotropowe, nasila reabsorpcję sodu przez nerki, prowadzącą do hiperwolemii i nadciśnienia tętniczego. Nasilenie syntezy androgenów w następstwie wykorzystywania gromadzących się pośrednich związków steroidowych manifestuje się wirylizacją dziewcząt i przedwczesnym dojrzewaniem płciowym chłopców. Z kolei mutacje genu CYP17 powodują niedobór 17α-hydroksylazy, co prowadzi do zmniejszenia syntezy kortyzolu i hormonów płciowych oraz gromadzenia się steroidów pozbawionych grupy OH przy węglu C17. Nadmiar kortykosteronu i DOC stanowi przyczynę nadciśnienia z towarzyszącą hipokaliemią. Nadciśnieniu towarzyszy również hipogonadyzm u osób płci żeńskiej i obojnactwo rzekome u osób płci męskiej.
Tabela 1. Jednogenowe formy nadciśnienia tętniczego
ChorobaGen lub locusDziedziczenie
Niedobór 11β-hydroksylazy steroidowejCYP11B1autosomalne
recesywne
Niedobór 17α-hydroksylazy steroidowejCYP17autosomalne
recesywne
Zespół Liddle`aSCNN1B
SCNN1G
autosomalne
dominujące
Pozorny nadmiar
mineralokortykosteroidów (AME)
HSD11B2autosomalne
recesywne
Mutacja S810L genu receptora
mineralokortykosteroidów
NR3C2autosomalne
dominujące
Rodzinny
hiperaldosteronizm typu I
(FH-I, GRA)
CYP11B1/B2autosomalne
dominujące
Rodzinny
hiperaldosteronizm typu II
(FH-II)
7p22autosomalne
dominujące (?)
Zespół Gordon`a (PHAII)1q31-q42
PRKWNK1
PRKWNK4
autosomalne
dominujące
Nadciśnienie
z brachydaktylią
12pautosomalne
dominujące
Nadciśnienie
z hipercholesterolemią
i hipomagnezemią
mtDNAdziedziczenie mitochondrialne
W 1963 roku Grant Liddle opisał pierwszy przypadek chorej rasy kaukaskiej z nadciśnieniem tętniczym, hipokaliemią, niską aktywnością reninową osocza oraz niskim stężeniem aldosteronu w osoczu. Chora nie reagowała na leczenie spironolaktonem, podczas gdy zastosowanie triamterenu i ograniczenie spożycia soli znormalizowało zarówno wartości ciśnienia, jak i wskaźniki biochemiczne. W latach 90. ubiegłego wieku stwierdzono, że przyczyną zespołu Liddle`a są mutacje genów SCNN1B i SCNN1G kodujących, odpowiednio: podjednostkę β lub γ nabłonkowego kanału sodowego (ENaC – Epithelial Sodium Channel). Wszystkie te mutacje, z wyjątkiem jednej, powodują skrócenie (mutacje utraty sensu) C-końcowych fragmentów tych podjednostek o kilkadziesiąt aminokwasów (maksymalnie o 75) lub zamianę aminokwasów (mutacje zmiany sensu) w obecnym w tym fragmencie motywie bogatym w prolinę tzw. motyw PY (PPPXY). Motyw PY jest niezbędny dla prawidłowej internalizacji kanału i jego następowej degradacji. Zaburzenie tego procesu prowadzi do konstytutywnej aktywacji ENaC i wzrostu reabsorpcji sodu w cewce dystalnej.
Zespół pozornego nadmiaru mineralokortykosteroidów (AME – Apparent Mineralocorticoid Excess), dziedziczony autosomalnie recesywnie, już we wczesnym okresie życia prowadzi do rozwoju nadciśnienia z typowym, bardzo niskim stężeniem aldosteronu w surowicy, niską aktywnością reninową osocza i hipokaliemią. Przyczyną nadciśnienia jest stymulacja receptora mineralokortykosteroidów (MR) w cewce dystalnej przez kortyzol. Ponieważ kortyzol i aldosteron mają zbliżone powinowactwo do MR, istnieje fizjologiczna ochrona receptora przed pobudzeniem go przez kortyzol. Jej mechanizm polega na przemianie kortyzolu do nieaktywnego kortyzonu w reakcji katalizowanej przez dehydrogenazę 11β-hydroksysteroidową typu 2 (11β-HSD2). Przemiana kortyzolu zapewnia selektywną stymulację receptora mineralokortykosteroidów przez aldosteron. Przyczyną zespołu AME są mutacje genu kodującego 11ß-HSD2 (HSD11B2), które prowadzą do utraty aktywności enzymu. Stąd też charakterystyczną cechą fenotypową AME jest wzrost ilości wydalanych z moczem metabolitów kortyzolu, w stosunku do ilości metabolitów kortyzonu.
W roku 2000 Geller i wsp. odkryli, że substytucja seryny na leucynę w pozycji 810 łańcucha polipeptydowego receptora mineralokortykosteroidów kodowanego przez gen NR3C2 (S810L NR3C2) zwiększa aktywność szlaku transdukcji receptora, prowadząc do rozwoju nadciśnienia tętniczego. Mutacja S810L zwiększa powinowactwo receptora nie tylko dla aldosteronu, ale także dla steroidów pozbawionych grupy hydroksylowej przy C21, takich jak progesteron. Odkrycie to stanowi wyjaśnienie zjawiska zaostrzenia przebiegu nadciśnienia u ciężarnych w tej rodzinie.
Rodzinny hiperaldosteronizm typu I (Familial Hyperaldosteronism type I – FH-I) określany też mianem hiperaldosteronizmu steroidozależnego lub hiperaldosteronizmu poddającego się leczeniu glikokortykosteroidami (GRA – Glucocorticoid-Remediable Aldosteronism), dziedziczony autosomalnie dominująco, związany jest z podatnością do krwotocznych udarów mózgu oraz do zaostrzenia przebiegu nadciśnienia w ciąży. Cechy fenotypowe, które odróżniają GRA m.in. od zespołu Liddle`a czy AME to podwyższone stężenie aldosteronu w osoczu oraz zwiększone wytwarzanie 18-oksokortyzolu (18-OF) i 18-hydroksykortyzolu (18-OHF). Przyczyną zespołu GRA jest pojawienie się nowego genu, który jest chimerą zbudowaną z promotora genu 11ß-hydroksylazy (CYP11B1) i części kodującej genu syntazy aldosteronu (CYP11B2). Ekspresja genu syntazy aldosteronu podlega wówczas regulacji przez ACTH. W wyniku pojawienia się genu chimerycznego CYP11B1/B2 dochodzi do ektopowej syntezy aldosteronu w warstwie pasmowatej kory nadnerczy, a w konsekwencji do nadciśnienia wywołanego zatrzymywaniem sodu i wody. Leczenie glikokortykosteroidami (deksametazon) powoduje obniżenie stężenia aldosteronu we krwi, normalizację ciśnienia tętniczego i zaburzeń metabolicznych. W odróżnieniu od GRA, typ drugi rodzinnego hiperaldosteronizmu (Familial Hyperaldosteronism type II – FH-II) nie poddaje się leczeniu glikokortykosteroidami, a jego przyczyną nie jest gen chimeryczny CYP11B1/B2. Cechy kliniczne i wskaźniki biochemiczne nie pozwalają na odróżnienie FH-II od sporadycznego pierwotnego hiperaldosteronizmu. Jedynie rodzinne występowanie i wczesny wiek ujawnienia się objawów mogą sugerować wrodzone podłoże choroby. Przy braku identyfikacji genu odpowiedzialnego za FH-II diagnostyka molekularna tego zespołu oparta jest na analizie sprzężenia. Na podstawie oceny dziedziczenia swoistych markerów mikrosatelitarnych w rodzinach dotkniętych FH-II wykluczono sprzężenie tego zespołu z genem syntazy aldosteronu lub genem kodującym pierwszy typ receptora angiotensyny II. W roku 2000 Lafferty i wsp. zidentyfikowali na siódmym chromosomie locus (7p22) sprzężony z tym typem rodzinnego hiperaldosteronizmu.
Z kolei zespół Gordon`a, czyli pseudohipoaldosteronizm typu II (PHAII – pseudohypoaldosteronism type II), dziedziczony autosomalnie dominująco, charakteryzuje się występowaniem nadciśnienia z hiperkaliemią, mimo prawidłowej filtracji kłębuszkowej. Niekiedy objawom tym towarzyszy łagodna hiperchloremia, kwasica metaboliczna i zmniejszenie aktywności reninowej osocza. Podawanie tiazydów powoduje normalizację zarówno wartości ciśnienia, jak i zmian elektrolitowych. Analiza sprzężenia prowadzona w rodzinach dotkniętych tą chorobą ujawniła niejednorodność przyczyn zespołu Gordon`a, wiążąc jego obecność z trzema loci: pierwszym położonym na długim ramieniu chromosomu 1, drugim umiejscowionym na krótkim ramieniu chromosomu 12 lub trzecim na chromosomie 17. W roku 2001 zespół kierowany przez Liftona zidentyfikował geny WNK1 i WNK4 (obecnie zalecane symbole: PRKWNK1 i PRKWNK2), których mutacje są przyczyną dwóch postaci PHAII. Oba geny kodują enzymy z nowoodkrytej rodziny kinaz białkowych WNK (with no K = lysine). Produkty tych genów są obecne w komórkach cewki dystalnej, z tym, że kinaza WNK1 znajduje się w cytoplazmie, podczas gdy kinaza WNK4 jest częścią połączenia ścisłego (tight junction complex). U chorych z PHAII sprzężonym z locus na chromosomie 12 wykryto duże delecje w obrębie pierwszego intronu PRKWNK1, a u osób z zespołem Gordona sprzężonym z locus na chromosomie 17 stwierdzano kosegregujące z chorobą cztery mutacje typu zmiany sensu, z których 3 były położone w odcinku genu PRKWNK4 kodującym fragment białka o wysoce konserwatywnej sekwencji (kodony 562, 564 lub 565). Obecność hiperchloremii i skuteczność terapii PHAII diuretykami tiazydowymi, swoistymi inhibitorami ko-transportera sodowo-chlorkowego (NCCT – Sodium Chloride Co-Transporter) sugerowały, że przyczyną zespołu Gordona może być wzrost aktywności NCCT. W roku 2003 wykazano, że WNK4 jest bezpośrednim inhibitorem NCCT, a swoiste dla PHAII mutacje genu kodującego tę kinazę znoszą jej zdolność hamowania ko-transportera. WNK4 wchodzi również w bezpośrednie interakcje z kanałem potasowym ROMK, a wyjaśnieniem typowej dla chorych z PHAII hiperkaliemii wydaje się być nasilenie procesu hamowania ROMK przez zmutowaną kinazę. Jak dotąd nie poznano jeszcze dokładnego patomechanizmu zespołu Gordona spowodowanego przez mutacje genu kodującego kinazę WNK1.
Na krótkim ramieniu chromosomu 12 (12p) zlokalizowany jest także locus sprzężony z jednogenową formą nadciśnienia skojarzoną z obecnością brachydaktylii typu E (HBS – Hypertension-Brachydactyly Syndrome). Nadciśnienie z brachydaktylią wykryto początkowo tylko u członków jednej rodziny w Turcji, a w następnych latach także w dwóch rodzinach w Ameryce Północnej. W odróżnieniu od zespołu Liddle`a, GRA, czy AME ta postać nadciśnienia charakteryzuje się prawidłową aktywnością reninową osocza i brakiem wrażliwości ciśnienia tętniczego na zmiany podaży sodu. Dodatkową charakterystyczną cechą fenotypową zespołu jest nieprawidłowy, kręty przebieg tętnicy móżdżkowej tylnej dolnej (tzw. PICA loop). Naraghi i wsp. sugerują, że ta anomalia naczyniowa, poprzez ucisk na brzuszno-boczną część rdzenia przedłużonego, może odgrywać istotną rolę w patogenezie nadciśnienia w tym zespole, a być może również w patogenezie nadciśnienia samoistnego. Obecność tej anomalii wykrywano jednak także u osób z prawidłowym ciśnieniem tętniczym. W roku 2004 badacze z zespołu Lufta okryli, że przyczyną HBS jest złożona rearanżacja (delecja, reinsercja i inwersja) na chromosomie 12p.
W tym samym roku Wilson i wsp. opisali dużą rodzinę dotkniętą nieznaną dotąd formą monogenowego nadciśnienia tętniczego. Oprócz podwyższonego ciśnienia tętniczego stałymi objawami u chorych członków tej rodziny była hipercholesterolemia i hipomagnezemia. Przenoszenie cech zespołu wyłącznie w linii matczynej sugerowało mitochondrialny typ dziedziczenia. Analiza genomu mitochondrialnego wykazała u dotkniętych chorobą członków tej rodziny obecność homoplazmicznej mutacji T4291C genu kodującego tRNA dla izoleucyny (tRNAIle). Następstwem tej mutacji jest zastąpienie przez cytozynę urydyny położonej tuż przed sekwencją antykodonu tRNAIle. W tej pozycji urydyna jest obecna („zakonserwowana”) niemal w każdym z rodzajów cząsteczek tRNA (wyjątek stanowi eukariotyczny incjatorowy tRNAMet), gdyż zapewnia stabilizację przestrzenną pętli antykodonu tworząc poprzez swoją grupę aminową wiązanie wodorowe z fosforanem trzeciej zasady antykodonu. Brak wiązania wodorowego wskutek zastąpienia urydyny przez pozbawioną grupy aminowej cytozynę ma istotne znaczenie czynnościowe znacząco zaburzając wiązanie takiej cząsteczki tRNA z rybosomem.
W ostatnim czasie część autorów zajmujących się jednogenowymi formami nadciśnienia tętniczego wysunęła hipotezę, że częstość występowania niektórych z nich tj. GRA i zespołu Liddle`a może być wyższa niż początkowo przypuszczano. Czułość i swoistość algorytmu diagnostycznego opartego na analizie wywiadu rodzinnego, objawów klinicznych i biochemicznych wydaje się bowiem niezbyt wysoka, gdyż w zależności od pochodzenia etnicznego, lokalnych czynników środowiskowych oraz odziedziczenia „korzystnych” alleli niektórych genów przeciwdziałających efektom zmutowanych genów, obserwuje się olbrzymie zróżnicowanie cech fenotypowych u osób z mutacjami. Fenotypy te obejmują całe spektrum zmian, od praktycznie bezobjawowego nosicielstwa, poprzez obecność pojedynczych odchyleń biochemicznych (hipokaliemia lub niska aktywność reninowa osocza), aż do wcześnie ujawniającego się ciężkiego nadciśnienia tętniczego z groźnymi powikłaniami narządowymi. Ponadto, Mulatero i wsp. oraz Fardella i wsp. zwrócili uwagę, że u części chorych z pierwotnym hiperaldosteronizmem, którzy nie są nosicielami genu chimerycznego CYP11B1/B2, wynik testu hamowania deksametazonem jest fałszywie dodatni. Z drugiej strony, brak nosicieli tego genu wśród blisko 700 analizowanych chorych z nadciśnieniem samoistnym, wskazuje, że diagnostyka molekularna, która stanowi obecnie podstawę rozpoznania GRA, powinna obejmować jedynie członków rodzin dotkniętych tą formą jednogenowego nadciśnienia i ewentualnie dokładnie zdefiniowaną grupę ryzyka, jaką stanowią chorzy z pierwotnym hiperaldosteronizmem.
Predyspozycja genetyczna do nadciśnienia samoistnego
Samoistne (pierwotne) nadciśnienie tętnicze, które występuje u ok. 20% populacji jest chorobą o złożonej i wieloczynnikowej etiologii. W odróżnieniu od monogenowych form nadciśnienia spowodowanych mutacjami chorobotwórczymi pojedynczych genów, w nadciśnieniu samoistnym warianty alleliczne genów-kandydatów jedynie usposabiają do wyższych wartości ciśnienia (predisposition but not predestination). Dopiero łączne działanie czynników genetycznych i środowiskowych prowadzi do podwyższenia ciśnienia tętniczego, co jest podstawową cechą fenotypową tej choroby. Ta złożona wieloczynnikowa, a w tym i wielogenowa natura choroby oraz jej wewnętrzna niejednorodność stanowią istotne utrudnienia w wiarygodnej identyfikacji rzeczywistych genów-kandydatów nadciśnienia.
Dwie podstawowe strategie stosowane w określaniu genetycznej predyspozycji do samoistnego nadciśnienia tętniczego to tzw. badanie związku lub badanie asocjacyjne (association study) znane też jako badanie kliniczno-kontrolne (case-control study) oraz analiza sprzężeń (linkage analysis).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Altmueller J, Palmer LJ, Fischer G et al.: Genomewide scans of complex human diseases: true linkage is hard to find. Am J Hum Genet 2001; 69: 936-950.
2. Altshuler D, Kruglyak L, Lander E: Genetic polymorphisms and disease. N Engl J Med 1998; 338: 1626.
3. Arnett DK, Claas SA, Glasser SP: Pharmacogenetics of antihypertensive treatment. Vascul Pharmacol 2006; 44: 107-118.
4. Arnett DK, Davis BR, Ford CE et al.: Pharmacogenetic association of the angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism on blood pressure and cardiovascular risk in relation to antihypertensive treatment. The Genetics of Hypertension-Associated Treatment (GenHAT) Study. Circulation 2005; 111: 3374-3383.
5. Baehring S, Rauch A, Toka O et al.: Autosomal-dominant hypertension with type E brachydactyly is caused by rearrangement on the short arm of chromosome 12. Hypertension 2004; 43: 471-476.
6. Boerwinkle E, Hixson JE, Hanis CL et al.: Peeking under the peaks. Following up genome-wide linkage analyses. Circulation 2000; 102: 1877-1878.
7. Caulfield M, Munroe P, Pembroke J et al.: Genome-wide mapping of human loci for essential hypertension. Lancet 2003; 361: 2118-2123.
8. Cadman PE, O’Connor DT: Pharmacogenomics of hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 2003; 12: 61-70.
9. Ciechanowicz A: Genetyka molekularna nadciśnienia tętniczego. [W:] A. Januszewicz, W. Januszewicz, E. Szczepańska-Sadowska, M. Sznajderman, Nadciśnienie Tętnicze, Medycyna Praktyczna, Kraków 2007; 55-62.
10. Czekalski S, Ciechanowicz A: Znaczenie badań genetycznych w nadciśnieniu tętniczym. [W:] A. Więcek, F. Kokot, Postępy w nefrologii i nadciśnieniu tętniczym, tom 7, Medycyna Praktyczna, Kraków 2008;11-21.
11. Ciechanowicz A: Farmakogenetyka w nefrologii i nadciśnieniu tętniczym. W: A.Więcek, F.Kokot, Postępy w nefrologii i nadciśnieniu tętniczym, tom 9, Medycyna Praktyczna, Kraków 2010; XX-XX.
12. Ciechanowicz A: Farmakogenetyka leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron. [W:] E. Ritz, A. Więcek, A. Januszewicz, Leki hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron w chorobach serca, naczyń i nerek, Medycyna Praktyczna, Kraków 2010; XX-XX.
13. Frazier L, Turner ST, Schawrtz GL et al.: Multilocus effects of the renin-angiotensin-aldosterone system genes on blood pressure response to a thiazide diuretic. Pharmacogenomics J 2004; 4: 17-23.
14. Hallberg P, Karlsson J, Kurland L et al: The CYP2C9 genotype predcits the blood pressure response to irbesartan: results from the swedish Irbesartan Left Ventricular hypertrophy Investigation vs Atenolol (SILVHIA) trial. J Hypertens 2002; 20: 2089-2093.
15. Hallberg P, Lind L, Michaëlsson K et al.: B2 bradykinin receptor (B2BKR) polymorphism and change in left ventricular mass in response to antihypertensive treatment: results from the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol (SILVHIA) trial. J Hypertens 2003; 21: 621-624.
16. Hallberg P, Lind L, Michaëlsson K et al.: Adipocyte-derived leucine aminopeptidase genotype and response to antihypertensive therapy. BMC Cardiovasc Disord 2003; 3: 11.
17. Harrap SB: Where are all the blood-pressure genes? Lancet 2003; 361: 2149-2151.
18. Hiltunen TP, Hannila-Handelberg T, Petajaniemi N et al.: Liddle’s syndrome associated with a point mutation in the extracellular domain of the epithelial sodium channel gamma subunit. J Hypertens 2002; 20: 2383-2390.
19. Januszewicz A, Januszewicz W, Dworzański W et al.: Rzadkie postacie nadciśnienia tętniczego. Pol Merk Lek 2003; 89: 452-454.
20. Koopmans RP, Insel PA, Michel MC: Pharmacogenetics of hypertension treatment: a structured review. Pharmacogenetics 2003; 13: 706-713.
21. Lander E, Kruglyak L: Genetic dissection of complex traits: guidelines for interpreting and reporting linkage results. Nat Genet 1995; 11: 241-247.
22. Liljedahl U, Karlsson J, Melhus H et al.: A microarray minisequencing system for pharmacogenetic profiling of antihypertensive drug response. Pharmacogenetics 2003; 13: 7-17.
23. Luft FC: Monogenic hypertension: lessons from the genome. Kidney Int 2001; 60: 381-390.
24. Luft FC: Present status of genetic mechanisms in hypertension. Med Clin North Am 2004; 88: 1-18.
25. Lynch AI, Boerwinkle E, Davis BR et al.: Pharmacogenetic association of the NPPA T2238C genetic variant with cardiovascular disease outcomes in patients with hypertension. JAMA 2008; 299: 296-307.
26. Mein CA, Caulfield MJ, Dobson RJ et al.: Genetics of essential hypertension. Hum Mol Genet 2004; 13 Suppl 1: R169-R175.
27. Mongeau JG, Biron P, Sing CF: The influence of genetics and household environment upon the variability of normal blood pressure: the Montreal Adoption Survey. Clin Exp Hypertens 1986; A8: 653-660.
28. Moore N, Dicker P, O`Brien JK et al.: Renin gene polymorphisms and haplotypes, blood pressure, and responses to renin-angiotensin system inhibition. Hypertension 2007; 50: 340-347.
29. Morris BJ, Benjafield AV, Lin RCY: Essential hypertension: genes and dreams. Clin Chem Lab Med 2003; 41: 834-844.
30. Rafiq S, Anand S, Roberts R: Genome-wide association studies of hypertension: have they been fruitful? J Cardiovasc Transl Res 2010; 3: 189-196.
31. Roden DM: Cardiovascular pharmacogenomics. Circulation 2003; 108: 3071-3074.
32. Schelleman H, Klungel OH, Witteman JCM et al.: Angiotensinogen M235T polymorphism and the risk of myocardial infarction and stroke among hypertensive patients on ACE-inhibitors or β-blockers. Eur J Hum Genet 2007; 15, 478-484.
33. Schelleman H, Klungel OH, Witteman JCM et al.: Interaction between polymorphisms in the renin-angiotensin-system and angiotensin-converting enzyme inhibitor or beta-blocker use and the risk of myocardial infarction and stroke. Pharmacogenomics J 2008; 8, 400-407.
34. Sharma AM: Salt sensitivity as a phenotype for genetic studies of human hypertension. Nephrol Dial Transplant 1996; 11, 927-929.
35. Simonetti GD, Mohaupt MG, Bianchetti MG: Monogenic forms of hypertension. Eur J Pediatr 2011 Mar 15. [Epub ahead of print].
36. Welling PA: A new twist on hypertension-causing mutations in the epithelial Na+ channel. J Hypertens 2002; 20, 2331-2333.
37. Wilson FH, Disse-Nicodeme S, Choate KA et al: Human hypertension caused by mutations in WNK kinases. Science 2001; 293, 1107-1112.
38. Wilson FH, Hariri A, Farhi A et al.: A cluster of metabolic defects by mutation in a mitochondrial tRNA. Science 2004; 306, 1190-1194.
39. Yasar U, Tybring G, Hidestrand M et al.: Role of CYP2C9 polymorphism in losartan oxidation. Drug Metab Disp 2001; 29, 1051-1056.
40. Yasar U, Forslund-Bergengren C, Tybring G et al.: Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 in the relation to the CYP2C9 genotype. Clin Pharmacol Ther 2002; 71, 89-98.
otrzymano: 2011-03-23
zaakceptowano do druku: 2011-11-16

Adres do korespondencji:
*Andrzej Ciechanowicz
Zakład Biochemii Klinicznej i Molekularnej
ul. Powstańców Wlkp. 72, 70-111 Szczecin
tel.: (91) 466-14-90, fax: (91) 466-14-92
e-mail: aciech@pum.edu.pl

Postępy Nauk Medycznych s3/2011
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych