Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych s3/2011, s. 46-50
*Anna Posadzy-Małaczyńska, Andrzej Tykarski
Kwas moczowy w chorobach sercowo-naczyniowych – co nowego?
Uric acid in cardiovascular diseases – what’s new?
Klinika Hipertensjologii, Angiologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Tykarski
Streszczenie
W ostatnim wieku mamy do czynienia ze znacznym wzrostem populacyjnym stężeń kwasu moczowego w surowicy (SUA), oraz związaną z tym zwiększoną częstością występowania nadciśnienia tętniczego, otyłości, cukrzycy i powikłań nerkowych. Średnie stężenie SUA u mężczyzn wzrastało stopniowo z wartości ok. 3,5 mg/dl w latach 1920 do ok. 6,0-6,5 mg/dl w latach 1970. U kobiet stwierdzano średnio o 0,5-1,0 mg/dl stężenia niższe, co najprawdopodobniej wiąże się z urykozurycznym działaniem estrogenów. Siła zależności pomiędzy SUA a nadciśnieniem maleje wraz z wiekiem i czasem trwania nadciśnienia co przemawiałoby za istotnym jego udziałem w patomechanizmie powstawania nadciśnienia tętniczego u ludzi młodych. Hipertensyjny efekt kwasu moczowego wiąże się z aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron oraz niekorzystnym wpływem na endotelium związanym ze zmniejszeniem aktywności syntazy tlenku azotu, wpływem prozapalnym i proliferacyjnym na komórki mięśniówki gładkiej. Wysokie stężenia osoczowe kwasu moczowego korelują niezależnie ze wzrostem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. U chorych z niewydolnością serca ze względu na nadreaktywność oksydazy ksantynowej, zablokowanie jej wysokimi dawkami allopurinolu, a nie obniżenie stężenia kwasu moczowego wiązało się z poprawą funkcji śródbłonka. Nadmierna podaż fruktozy skutkuje zużyciem ATP będącego inhibitorem degradacji nukleotydów, powodując zwiększenie substratów do syntezy kwasu moczowego i nasilenie jego produkcji. W badaniach klinicznych wykazano odwrotną zależność pomiędzy stężeniem kwasu moczowego w surowicy krwi a rozległością uszkodzenia mózgu monitorowaną w badaniach obrazowych w przebiegu udaru niedokrwiennego. Doniesienia te wskazują na neuroprotekcyjny wpływ kwasu moczowego u chorych z udarem mózgu.
Summary
Over the past century, serum uric acid (SUA) has emerged as a cardiovascular risk marker. Increased SUA has been shown to predict the risk of hypertension, obesity, diabetes mellitus, and cardiovascular disease. More recent data point to SUA as a risk marker for progression of chronic kidney disease. Mean SUA levels in men increased gradually from less than 3.5 mg/dl in the 1920s to 6.0 to 6.5 mg/dl in the 1970s. Women tend to have lower levels than men, probably because of the uricosuric effect of estrogens. The strength of the relationship between uric acid level and hypertension decreases with increasing age and duration of hypertension, suggesting that uric acid may be most important in younger subjects with early-onset hypertension. SUA levels have been associated with endothelial dysfunction, reduction of nitric oxide production, also activate the renin-angiotensin system and has been shown to have proinflammatory and proliferative effects on vascular smooth muscle cells. High SUA concentrations are independently associated with an increased risk of mortality from chronic heart failure (CHF) and stroke in men. In CHF because of upregulation of xanthine oxidase, improvement in endothelial function with allopurinol, lies in its ability to reduce vascular oxidative stress and not in its ability to reduce urate. Fructose is unique among sugars in that it rapidly causes depletion of ATP and increases the generation of uric acid. The latest observation found an inverse correlation between the levels of UA and the volume of the infarction at follow-up brain imaging. These reports indicate a neuroprotective effect of uric acid in patients with stroke.
Związek dny moczanowej z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą, chorobami nerek lub powikłaniami sercowo-naczyniowymi obserwowano już w 19. stuleciu, jednakże ostatnie pół wieku zaowocowało znacznym wzrostem zainteresowania samym kwasem moczowym. W danych z piśmiennictwa w zbliżonym stopniu pojawiają się doniesienia traktujące kwas moczowy jako przyczynę uszkodzeń narządowych, a więc niezależny czynnik ryzyka oraz jako skutek zaawansowanych zespołów chorobowych, jak zespół metaboliczny, nadciśnienie lub cukrzyca.
W ostatnim wieku mamy do czynienia ze znacznym wzrostem populacyjnym stężeń kwasu moczowego w surowicy oraz w ślad za tym zwiększoną częstością występowania nadciśnienia tętniczego, otyłości, cukrzycy i powikłań nerkowych. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy u mężczyzn wzrastało stopniowo z wartości ok. 3,5 mg/dl (210 μmol/l w latach 1920 do ok. 6,0-6,5 mg/dl (360-390 μmol/l) w latach1970. U kobiet stwierdzano średnio o 0,5-1,0 mg/dl (30-60 μmol/l) stężenia niższe, co najprawdopodobniej wiąże się z urykozurycznym działaniem estrogenów (1). Po menopauzie stężenia osoczowe kwasu moczowego wzrastają, osiągając wartości zbliżone do tych u odpowiednich wiekowo mężczyzn. Zastosowanie menopauzalnej terapii hormonalnej odwracało nie tylko ten trend lecz także normalizowało zwiększone wydalanie kwasu moczowego po leczeniu diuretykiem tiazydowym kobiet z nadciśnieniem tętniczym (2).
Definicja hiperurykemii
Hiperurykemię określa stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi odpowiednio > 6,5-7 mg/dl (390-420 μmol/l) u mężczyzn oraz > 6 mg/dl (360 μmol/l) u kobiet (3).
Hiperurykemia a nadciśnienie tętnicze
Trudności w wyodrębnieniu kwasu moczowego jako niezależnego czynnika polegają na tym, iż zazwyczaj jego podwyższenie w surowicy wiąże się z istniejącym zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym lub wręcz obecnością uszkodzeń narządowych.
Część epidemiologów wyodrębnia kwas moczowy jako niezależny czynnik ryzyka zarówno chorób nerek (4), jak i powikłań sercowo-naczyniowych (5). Inni natomiast przypisują mu znaczący udział w rozwoju nadciśnienia tętniczego (6), otyłości (7), chorób nerek (8) czy cukrzycy (9).
Największą wartość kliniczną posiadają obserwacje długofalowe, bowiem to właśnie one są w stanie wykazać patogenny wpływ czynnika sprawczego w aspekcie upływu czasu. Perlstein i wsp. na podstawie ok. 40-letniej obserwacji (średni czas 21,5 roku) 892 mężczyzn w wieku 21 do 80 lat wykazali istotny niezależny od obecności zaburzeń metabolicznych, spożycia alkoholu czy czynności nerek, związek osoczowego stężenia kwasu moczowego z rozwojem nadciśnienia (6). Częstość występowania hiperurykemii u chorych z nieleczonym nadciśnieniem tętniczym określa się na 40-60% (10). Siła zależności pomiędzy stężeniem kwasu moczowego w surowicy a nadciśnieniem maleje wraz z wiekiem i czasem trwania nadciśnienia, co przemawiałoby za istotnym jego udziałem w patomechanizmie powstawania nadciśnienia tętniczego u ludzi młodych.
Patofizjologiczne znaczenie hiperurykemii
Autorzy tłumaczą hipertensyjny efekt kwasu moczowego aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron (11) oraz niekorzystnym wpływem na endotelium związanym ze zmniejszeniem aktywności syntazy tlenku azotu (12). Zaburzenia w mikrokrążeniu o charakterze stresu oksydacyjnego (13) nasilają wazokonstrykcję i prowadzą do zmniejszenia nerkowego przepływu krwi, co z jednej strony zmniejsza nerkowe wydalanie kwasu moczowego, a z drugiej strony nasila reabsorpcję tego związku w kanaliku proksymalnym, prowadząc do wzrostu jego stężenia w surowicy. Gdy hiperurykemia towarzyszy nadciśnieniu tętniczemu dłuższy czas dochodzi do przedkłębuszkowej arteriopatii klasycznej dla nadciśnienia tętniczego, histopatologicznie przypominającej zmiany włóknienia cewkowo-śródmiąższowego oraz o charakterze arteriolosclerosis. Na tym etapie nadciśnienie z „wazoreaktywnego” przybiera charakter sodowrażliwy i dlatego ograniczenie sodu wiąże się z obniżeniem ciśnienia, podczas gdy zastosowanie leków doprowadzających do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy pozostaje bez wpływu na ciśnienie. W tym aspekcie interesującym wydaje się być doniesienie w literaturze dotyczące obecności hipotensyjnego wpływu allopurinolu u chorych z noworozpoznanym nadciśnieniem tętniczym (14). Autorzy wiążą efekt hipotensyjny allopurinolu z istotnym obniżeniem stężenia kwasu moczowego, stwierdzając nawet normalizację ciśnienia u tych chorych, u których stężenie kwasu moczowego obniżyło się do wartości < 5 mg/dl (300 μmol/l). Mimo korzystnych doniesień nie zaleca się jednak stosowania allopurinolu w celu normalizacji hiperurykemii.
Wśród chorych z niewydolnością serca kwas moczowy staje się w większym stopniu markerem uszkodzeń narządowych, a farmakologiczne jego obniżanie nie zawsze przekłada się na dobry efekt kliniczny. W tych warunkach ważną rolę odgrywa nadreaktywność oksydazy ksantynowej i to właśnie jej zablokowanie wysokimi dawkami allopurinolu, a nie obniżenie stężenia kwasu moczowego wiązało się z poprawą funkcji śródbłonka chorych z niewydolnością serca (15). Podobnie inni autorzy nie wykazali korzystnego wpływu obniżenia stężenia kwasu moczowego w surowicy u chorych z niewydolnością serca, bez zahamowania oksydazy ksantynowej (16). W prospektywnym, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą i z placebo, badaniu (OPT-CHF), oceniającym wpływ oksypurynolu dodanego do klasycznego leczenia u chorych z niewydolnością serca z III i IV stopniem NYHA nie wykazano również poprawy co do złożonych punktów końcowych (17). Badanie to zwróciło jednak uwagę na wysokość dawek oksypurynolu, a więc i siłę zablokowania oksydazy ksantynowej. Analiza post hoc tego badania wykazała korzyść w grupie leczonych z najwyższymi stężeniami kwasu moczowego (> 9,5 mg/dL) i w konsekwencji u chorych z największym jego obniżeniem. Wynika stąd fakt, iż do osiągnięcia pożądanego efektu potrzebne są wyższe dawki inhibitora oksydazy ksantynowej (18).
Związek spożycia fruktozy z hiperurykemią i nadciśnieniem
W ciągu minionych 200 lat obserwuje się zatrważający wzrost spożycia fruktozy, który silnie koreluje ze wzrostem częstości występowania nadciśnienia i otyłości (19). Fruktoza jest jedynym w swoim rodzaju cukrem, który szybko powoduje zużycie zapasów ATP (adenozyno trifosforanu) prowadząc do wzrostu syntezy kwasu moczowego. W sytuacji nadmiernej podaży cukrów, a w szczególności fruktozy zmniejszenie ATP będącego inhibitorem degradacji nukleotydów powoduje zwiększenie substratów do syntezy kwasu moczowego i nasilenie jego produkcji. Gao i wsp. (20) wykazali u mężczyzn związek spożycia nadmiernej ilości cukru w postaci słodzonych płynów ze wzrostem stężeń kwasu moczowego w surowicy. Można spekulować, iż niewykazanie powyższej zależności u kobiet mogło być wynikiem przypisywania estrogenom własności urykozurycznych. W badaniu populacyjnym ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities Study – 5,745 badanych) wykazano, iż zwiększona konsumpcja napojów słodkich wiąże się z częstszym występowaniem przewlekłych chorób nerek, szczególnie u tych badanych, u których stężenia kwasu moczowego w surowicy przekraczały 9 mg/dl (540 μmol/l) (21). Jednakże w obserwacji długofalowej, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania przewlekłych chorób nerek w ocenianej grupie. Doniesienia te rzucają pewien cień wątpliwości na proponowany patomechanizm związku zwiększonej podaży fruktozy, z rozwojem hiperurykemii, nadciśnienia i przewlekłych chorób nerek. Z pewnością ma ona jednak ścisły związek ze wzrostem otyłości czy wprost z rozwojem zespołu metabolicznego.
Kwas moczowy: przyczyna czy skutek? Ponowna ocena w aspekcie przewlekłej choroby nerek i chorób sercowo-naczyniowych
W świetle przytoczonych badań autorzy postrzegają hiperurykemię jako łatwy i przydatny w pomiarach marker nadreaktywności oksydazy ksantynowej w niewydolności serca, niezależnie od czynności nerek, która w warunkach jej upośledzenia zwiększa kumulację kwasu moczowego w surowicy. Z kolei Gerasimos i wsp. w 25-miesięcznej obserwacji chorych z niewydolnością serca, z niewydolnością i bez niewydolności nerek wykazali, że hyperurykemia jest przydatna jako marker zwiększonej aktywności oksydazy ksantynowej w przewidywaniu rokowania, tylko gdy nie występuje upośledzone wydalanie kwasu moczowego w przebiegu przewlekłej choroby nerek (22).
Aby zrozumieć zależność pomiędzy stężeniem kwasu moczowego w surowicy, wydolnością nerek a chorobami sercowo-naczyniowymi, należałoby oszacować siłę hiperurykemii jako czynnika ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, a także przez pryzmat przyczynowo-skutkowy.
Stężenie kwasu moczowego jest bowiem wypadkową wydolności nerek oraz zaawansowania choroby sercowo-naczyniowej. Zależy ono w największej mierze od tego, w jakim stopniu choroby nerek oddziaływują na zachowanie się stężenia kwasu moczowego w chorobach sercowo-naczyniowych.
Te relacje przyczynowo-skutkowe wyjaśniają po części badania Bellomo i wsp. (23), oceniających hyperurykemię w kontekście wielkości przesączania nerkowego (GFR) oraz Wen i wsp. (24), szacujących związek stężenia kwasu moczowego w surowicy z incydentami sercowo-naczyniowymi. Bellomo i wsp. oceniali u 900 zdrowych normotoników relację pomiędzy stężeniem kwasu moczowego w surowicy a przesączaniem kłębuszkowym przez 5 lat, wykazując, iż wyższe stężenia kwasu moczowego w surowicy prowadziły do upośledzenia czynności nerek. Wen i wsp. obserwowali w ciągu ok. 8,5 roku grupę 484 568 Tajwańczyków, wskazując na wyższe stężenia kwasu moczowego w surowicy jako czynnik ryzyka śmiertelności ogólnej i z przyczyn sercowo-naczyniowych, także w grupie badanych o niskim ryzyku chorób sercowo-naczyniowym. Na zależność tę istotnie ujemny wpływ miała korekta ze względu na przesączanie kłębuszkowe lub białkomocz. Powyższe doniesienia spinają niejako w całość związek zależności stężeń kwasu moczowego w surowicy, chorób nerek i powikłań sercowo-naczyniowych, nie precyzując jednakże gradacji przyczynowo-skutkowej.
Hyperurykemia w obserwacjach długofalowych
W 11-letniej obserwacji populacji badanej w projekcie WHO MONICA (25) wykazano niezależny wpływ stężeń kwasu moczowego w surowicy na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, mimo że w analizie wieloczynnikowej nie stwierdzono związku z zawałem serca (26). Ten aspekt stał się punktem zainteresowania autorów, bowiem mieli oni świadomość danych z literatury, potwierdzających istnienie krzywej J w odniesieniu do stężeń kwasu moczowego w surowicy (27). Ich badanie nie potwierdziło jednak tego zjawiska, prawdopodobnie z uwagi na względnie małą, jak na tego typu obserwacje liczebność grupy, a nie na rodzaj powikłania sercowo-naczyniowego. Jedno z dotychczas największych pod względem liczebności badanie 83 683 mężczyzn w 20-letniej (średnio 13,6 lat) obserwacji oceniające wpływ kwasu moczowego jako czynnika ryzyka śmiertelności sercowo-naczyniowej, wykazało jego związek z niektórymi tylko jednostkami chorobowymi, jak niewydolność serca, czy udar mózgu (28).
Kwas moczowy: neuroprotekcyjny czy neurotoksyczny?
W ostatnich latach pojawia się coraz więcej doniesień na temat neuroprotekcyjnego wpływu kwasu moczowego w takich chorobach, jak: stwardnienie rozsiane, zespoły neurodegeneracyjne, choroba Parkinsona, Alzheimera czy zanikowe stwardnienie boczne (29). Kwas moczowy postrzegany jest w tym aspekcie jako czynnik antyoksydacyjny poprawiający czynność śródbłonka i zmiatacz wolnych rodników. W badaniach na szczurach, u których wywołano doświadczalnie niedokrwienie mózgu opisano korzystny neuroprotekcyjny wpływ egzogennego kwasu moczowego, który okazał się silniejszy, gdy połączono go z leczeniem trombolitycznym (30). U chorych z ostrym udarem mózgu opisywano wyższe stężenia kwasu moczowego w surowicy w aspekcie rokowania pozytywnego (31), jak i negatywnego (32). W badaniach klinicznych wykazano odwrotną zależność pomiędzy stężeniem kwasu moczowego w surowicy krwi a rozległością uszkodzenia mózgu w przebiegu udaru niedokrwiennego (33). Inni autorzy w kohortowym prospektywnym badaniu 503 chorych w średnim wieku ok. 63 lat opisali występowanie krzywej J związanej ze stężeniem kwasu moczowego i niepomyślnym rokowaniem po przebytym udarze mózgu (34). Zdaniem tych autorów zarówno niskie < 280 μmol/l, jak i wysokie > 410 μmol/l stężenia kwasu moczowego w surowicy rokują niepomyślnie u chorych po udarze mózgu.
Próby podawania allopurinolu w aspekcie neuroprotekcji, w których rejestrowano obniżenie zarówno stężenia kwasu moczowego, jak i prozapalnych molekuł adhezyjnych nie wykazały jego korzystnego działania, gdyż trudno określić na ile efekt końcowy był związany ze zmianami markerów zapalnych w wyniku zahamowania oksydazy ksantynowej, a w jakim stopniu wpłynęło pozytywnie lub negatywnie obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy (15).
Po dobrym wyniku pilotażowego badania 24 chorych z udarem mózgu, którym podawano egzogenny kwas moczowy (500-1000 mg iv) łącznie z leczeniem trombolitycznym (35) podjęto badanie w większej grupie chorych (n = 317), uzyskując dobry efekt kliniczny w ocenie mRS score (modified Rankin Scale score) w ciągu 90 dni od wystąpienia udaru. Zdaniem badaczy korzyści wynikały z prewencji wczesnego spadku endogennego stężenia kwasu moczowego oraz wykazania zmniejszenia oksydacji lipidów (35) i zmniejszenia aktywności metaloproteinazy-9 (36). Doniesienia te brzmią obiecująco i wskazują na neuroprotekcyjny wpływ kwasu moczowego u chorych z udarem mózgu (37), dlatego autorzy postanowili kontynuować obserwację, prowadząc randomizowane badania zapoczątkowane w 2010 roku Eudra CT 2007 – 002687-95 oraz NCT00860366.
Podsumowanie
Doświadczalne efekty wynikające z obniżenia stężenia kwasu moczowego związane między innymi z poprawą funkcji śródbłonka u chorych z hiperurykemią nie zawsze znajdują odzwierciedlenie w obserwacjach klinicznych. Wynika to ze złożoności istoty podwyższenia stężeń kwasu moczowego w surowicy, powikłań sercowo-naczyniowych, upośledzenia czynności nerek i ich wzajemnego oddziaływania. Nie zawsze korzyści wynikają z obniżenia stężenia kwasu moczowego, a jedynie są udziałem blokowania nadreaktywnej oksydazy ksantynowej stąd różna ocena kliniczna wpływu allopurinolu. Z kolei w stanach ostrego niedotlenienia, np. centralnego układu nerwowego oraz innych chorób neurologicznych kwas moczowy ma działanie neuroprotekcyjne. Dotychczasowe dane jednak nie upoważniają do aktywnego leczenia farmakologicznego zarówno bezobjawowej hyperurykemii, jak i suplementacji kwasem moczowym w warunkach niedotlenienia narządów.
Piśmiennictwo
1. Adamopoulos D, Vlassopoulos C, Seitanides B et al.: The relationship of sex steroids to uric acid levels in plasma and urine. Acta Endocrinol (Copenh) 1977; 85: 198-208.
2. Posadzy-Małaczyńska A, Tykarski A, Łopatka P, Głuszek J: Wpływ hormonalnej terapii zastępczej na wydalanie kwasu moczowego oraz występowanie hiperurykemii indukowanej stosowaniem tiazydów u kobiet po menopauzie z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym. Nadciśnienie Tętnicze 2004; 8: (1), 25-32.
3. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ: Uric acid and cardiovascular risk. N Engl J Med 2008; 359: 1811-1821.
4. Iseki K, Oshiro S, Tozawa M, Iseki C et al.: Significance of hyperuricemia on the early detection of renal failure in a cohort of screened subjects. Hypertens Res 2001; 24: 691-697.
5. Niskanen LK, Laaksonen DE, Nyyssönen K: Uric acid level as a risk factor for cardiovascular and all-cause mortality in middle-aged men: a prospective cohort study. Arch Intern Med 2004; 164: 1546-1551.
6. Perlstein TS, Gumieniak O, Williams GH et al.: Uric Acid and the Development of Hypertension: The Normative Aging Study. Hypertens 2006; 48: 1031-1036.
7. Masuo K, Kawaguchi H, Mikami H et al.: Serum uric acid and plasma norepinephrine concentrations predict subsequent weight gain and blood pressure elevation. Hypertension 2003; 42: 474-480.
8. Iseki K, Ikemiya Y, Inoue T et al.: Significance of hyperuricemia as a risk factor for developing ESRD in a screened cohort. Am J Kidney Dis 2004; 44: 642-650.
9. Dehghan A, van Hoek M, Sijbrands EJ et al.: High serum uric acid as a novel risk factor for type 2 diabetes. Diabetes Care 2008; 31: 361-362.
10. Cannon PJ, Stason WB, Demartini FE et al.: Hyperuricemia in primary and renal hypertension. N Engl J Med 1966; 275: 457-464.
11. Perlstein TS, Gumieniak O, Hopkins PN et al.: Uric acid and the state of the intrarenal renin-angiotensin system in humans. Kidney Int 2004; 66: 1465-1470.
12. Mercuro G, Vitale C, Cerquetani E et al.: Effect of hyperuricemia upon endothelial function in patients at increased cardiovascular risk. Am J Cardiol 2004; 94: 932-935.
13. Yu MA, Sanchez-Lozada LG, Johnson RJ, Kang DH: Oxidative stress with an activation of the renin-angiotensin system in human vascular endothelial cells as a novel mechanism of uric acid-induced endothelial dysfunction. J Hypertens 2010; 28: 1234-1242.
14. Feig DI, Soletsky B, Johnson RJ: Effect of allopurinol on the blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension. JAMA 2008; 300: 924-932.
15. George J, Carr E, Davies J et al.: High-Dose Allopurinol Improves Endothelial Function by Profoundly Reducing Vascular Oxidative Stress and Not by Lowering Uric Acid. Circulation 2006; 114: 2508-2516.
16. Ogino K, Kato M, Furuse Y et al.: Uric acid-lowering treatment with benzbromarone in patients with heart failure: a double-blind placebo-controlled crossover preliminary study. Circ Heart Fail 2010; 3: 73-81.
17. Hare JM, Mangal B, Brown J et al.: Impact of oxypurinol in patients with symptomatic heart failure. Results of the OPT-CHF study. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 2301-2309.
18. George J, Struthers A: The OPT-CHF (Oxypurinol Therapy for Congestive Heart Failure) trial: a question of dose. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 2405.
19. Bray GA, Nielsen SJ, Popkin BM: Consumption of high-fructose corn syrup in beverages may play a role in the epidemic of obesity. Am J Clin Nutr 2004; 79: 537-543.
20. Gao X, Qi L, Qiao N et al.: Intake of Added Sugar and Sugar-Sweetened Drink and Serum Uric Acid Concentration in US Men and Women. Hypertens 2007; 50: 306-312.
21. Bomback AS, Derebail VK, Shoham DA et al.: Sugar-sweetened soda consumption, hyperuricemia, and kidney disease. Kid Intern 2010; 77, 609-616.
22. Filippatos GS, Ahmed MI, Gladden JD et al.: Hyperuricaemia, chronic kidney disease, and outcomes in heart failure: potential mechanistic insights from epidemiological data. Eur Heart J 2011; 32(6): 712-720.
23. Bellomo G, Venanzi S, Verdura C et al.: Association of uric acid with change in kidney function in healthy normotensive individuals. Am J Kidney Dis 2010; 56(2): 264-272.
24. Wen CP, Cheng TY, Chan HT et al.: Is high serum uric acid a risk marker or a target for treatment? Examination of its independent effect in a large cohort with low cardiovascular risk. Am J Kidney Dis 2010; 56(2): 273-288.
25. Keil U, Liese AD, Hense HW et al.: Classical risk factors and their impact on incident non-fatal and fatal myocardial infarction and all-cause mortality in southern Germany. Results from the MONICA Augsburg cohort study 1984-1992. Eur Heart J 1998; 19: 1197-1207.
26. Meisinger Ch, Koenig W, Baumert J, Döring D: Uric Acid Levels Are Associated With All-Cause and Cardiovascular Disease Mortality Independent of Systemic Inflammation in Men From the General Population The MONICA/KORA Cohort Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: 1186-1192.
27. Verdecchia P, Schillaci G, Reboldi GP et al.: Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension: the PIUMA Study. Hypertension 2000; 36: 1072-1078.
28. Strasak A, Ruttmann E, Brant L et al.: Serum uric acid and risk of cardiovascular mortality: a prospective long-term study of 83,683 Austrian men. Clin Chem 2008; 54(2): 273-284.
29. Kutzing MK, Firestein BL: Altered uric acid levels and disease states. J Pharmacol Exp Ther 2008; 324: 1-7.
30. Romanos E, Planas AM, Amaro S, Chamorro A: Uric acid reduces brain damage and improves the benefits of rt-PA in a rat model of thromboembolic stroke. J Cereb Blood Flow Metab 2007; 27: 14-20.
31. Chamorro A, Obach V, Cervera A et al.: Prognostic significance of uric acid serum concentration in patients with acute ischemic stroke. Stroke 2002; 33: 1048-1052.
32. Weir CJ, Muir SW, Walters MR, Lees KR: Serum urate as an independent predictor of poor outcome and future vascular events after acute stroke. Stroke 2003; 34: 1951-1956.
33. Chamorro A, Obach V, Cervera A et al.: Prognostic significance of uric acid serum concentration in patients with acute ischemic stroke. Stroke 2002; 33: 1048-1052.
34. Seet RC, Kasiman K, Gruber J et al.: Is uric acid protective or deleterious in acute ischemic stroke? A prospective cohort study. Atherosclerosis 2010; 209: 215-219.
35. Amaro S, Soy D, Obach V et al.: A pilot study of dual treatment with recombinant tissue plasminogen activator and uric acid in acute ischemic stroke. Stroke 2007; 38: 2173-2175.
36. Amaro S, Obach V, Cervera A et al.: Course of matrix metalloproteinase-9 isoforms after the Administration of uric acid in patients with acute stroke : a proof-of- Concept study. J Neurol 2009; 256: 651-656.
37. Amaro S, Urra X, Gomez-Choco M et al.: Uric Acid Levels Are Relevant in Patients With Stroke Treated With Thrombolysis. Stroke 2011; 42 (suppl. 1): S28-S32.
otrzymano: 2011-07-19
zaakceptowano do druku: 2011-11-16

Adres do korespondencji:
*Anna Posadzy-Małaczyńska
Klinika Hipertensjologii, Angiologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytet Medyczny w Poznaniu
ul. Długa 1/2, 61-848 Poznań
tel.: (61) 854-91-97
e-mail: malaczynska@o2.pl

Postępy Nauk Medycznych s3/2011
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych