Ludzkie koronawirusy - autor: Krzysztof Pyrć z Zakładu Mikrobiologii, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych s3/2011, s. 58-62
*Jerzy Głuszek
Aliskiren po czterech latach wprowadzenia na rynek farmaceutyczny
Aliskiren in four years after introduce on pharmaceutical market
Katedra i Klinika Hipertensjologii, Angiologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. med. Jerzy Głuszek
Streszczenie
Pomimo obecności na rynku farmaceutycznym wielu leków hipotensyjnych skuteczność terapii nadciśnienia tętniczego pozostaje wysoce niezadowalająca. Dotychczas stosowane leki hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron nie w pełni go blokują i dlatego nie zawsze skutecznie zapobiegają powikłaniom sercowo-naczyniowym. Wiele danych wskazuje na to, że zablokowanie działania reniny w pełniejszy sposób zahamuje działanie układu renina-angiotensyna-aldosteron i poprawi skuteczność leczenia hipotensyjnego. Pierwsze peptydowe związki hamujące działanie reniny charakteryzowały się bardzo niską biodostępnością i dlatego nie znalazły zastosowania w terapii nadciśnienia. Dopiero niepeptydowy związek o nazwie aliskiren w dawkach 150-300 mg/dobę w porównywalny sposób do diuretyków, inhibitorów konwertazy i sartanów obniża ciśnienie tętnicze. Pierwsze badania skojarzonego podawania aliskirenu z diuretykami i inhibitorami konwertazy angiotensyny wykazały, że łączne podawanie tych leków bardziej obniża ciśnienie tętnicze niż stosowanie każdego z osobna w monoterapii. Szczególne zainteresowanie budzą nefro- i kardioprotekcyjne działania aliskirenu. Najpierw w badaniach doświadczalnych u zwierząt, a następnie w randomizowanym badaniu klinicznym o nazwie AVOID wykazano, że dodanie aliskirenu do terapii inhibitorem konwertazy dodatkowo o 18% obniża wydalanie albumin z moczem. W dużym badaniu klinicznym ALLAY u chorych z nadciśnieniem tętniczym obserwowano regresję przerostu lewej komory serca porównywalną po aliskirenie i po losartanie. Aliskiren wywiera również korzystne działanie u chorych z niewydolnością serca. Lek ten podany u chorych w II-IV okresie niewydolności serca i leczonych zgodnie z dotychczasowymi wytycznymi w badaniu ALOFT istotnie obniżał stężenie peptydu natriuretycznego w surowicy krwi i aldosteronu w moczu.
Summary
Despite of many antihypertensive drugs effectiveness of hypertension treatment is still unsatisfactory. The drugs blocking renin-angiotensin-aldosteron system using till now are not fully successful. A lot of evidences show, that inhibit of renin better decreases renin-angiotensin-aldosteron activities and improves effectiveness of antihypertensive treatment. The bioavailability of the first peptide compounds were very low and their BP-lowering efficacy were insufficient. Nonpeptide inhibitor aliskiren in dose of 150-300 mg/day decreases blood pressure in the same degree as diuretics, angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers. Combined therapy (aliskiren and diuretics or aliskiren and angiotensin-converting inhibitors) better decreased blood pressure than these drugs in monotherapy. Studies in animals and clinical trials have shown beneficial effects of aliskiren on kidney and cardiac function. AVOID trial in patients with hypertension and type 2 diabetes demonstrated that adding aliskiren to losartan significantly reduced albuminuria by 20%. In ALLAY study in patients with hypertension and increased LV wall thickness aliskiren reduced LV mass index similar to reduction observed with losartan. In ALOFT study in patients with symptomatic heart failure aliskiren reduced BNP level in the blood and aldosteron excretion in urine.
Pomimo obecności na rynku farmaceutycznym wielu leków hipotensyjnych, skuteczność terapii nadciśnienia tętniczego nadal pozostaje niezadowalająca. W wiodących krajach, jak Stany Zjednoczone i Kanada skuteczność terapii nadciśnienia tętniczego jest najwyższa i wynosi odpowiednio 50 i 65% (1, 2). Współczynniki te wskazują, że nadal u 35% (w Kanadzie) i u połowy chorych (w Stanach Zjednoczonych) nie udało się znormalizować wartości ciśnienia. W olbrzymiej większości innych krajów, w tym także w Polsce współczynniki skuteczności terapii są znacznie niższe (3). Jest to jedną z głównych przyczyn niedostatecznej kardio-, nefro- i neuroprotekcji u chorych z nadciśnieniem tętniczym. Wprowadzenie nowych leków hipotensyjnych o odmiennym od dotychczasowych mechanizmie działania może tę niekorzystną sytuację poprawić. W przebiegu nadciśnienia tętniczego u bardzo wielu chorych stwierdza się wzmożoną aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron. Dotychczasowe leki blokujące ten układ (beta-blokery, inhibitory konwertazy angiotensyny, sartany) zwykle nie w pełni go hamują i dlatego nie zawsze skutecznie zapobiegają powikłaniom sercowo--naczyniowym. Wiele danych wskazuje na to, że zablokowanie działania reniny w pełniejszy sposób zahamuje działanie układu renina-angiotensyna-aldosteron i poprawi skuteczność leczenia hipotensyjnego.
Renina odkryta została w 1898 roku przez Tigerstedta. Prekursorem reniny jest preprorenina, która ulega przekształceniu do proreniny, a następnie reniny (4). Przekształcanie proreniny w aktywną biologicznie reninę odbywa się dwoma szlakami. Droga proteolityczna polega na odszczepieniu N-końcowego 43 aminokwasu proreniny pod wpływem plazminy lub trypsyny (5, 6). Proces ten zachodzi w komórkach aparatu przykłębuszkowego nefronów. Drugi szlak nieproteolityczny polega na konformacji N-końcowego polipeptydu proreniny (7, 8). Prorenina i renina jest syntetyzowana nie tylko w aparacie przykłębuszkowym nerek, lecz także w mniejszym stopniu w tkance mózgowej, nadnerczach, oku, jądrach, jajnikach. Receptor reniny zidentyfikowano w 2002 roku i wykazano, że związanie reniny do tego receptora powoduje czterokrotny wzrost produkcji angiotensyny I (9). Prace nad inhibitorami reniny trwały długo. Początkowo zsyntetyzowano analog reniny w postaci dużego peptydu, który można było podawać jedynie parenteralnie (10). W późnych latach 80. ubiegłego wieku opracowano bezpośrednie inhibitory reniny w postaci znacznie mniejszych molekuł, które można było podawać doustnie. Znane są one pod nazwami enalkiren, remikiren i zankiren (11). Wprowadzenie ich do lecznictwa zostało zatrzymane już na początku III fazy badań klinicznych z powodu bardzo niskiej biodostępności (poniżej 1%), krótkiego półokresu trwania i małej skuteczności terapii hipotensyjnej. Dalsze badania doprowadziły do odkrycia niepeptydowego związku o małym ciężarze cząsteczkowym i lepszej biodostępności. Związek ten o nazwie aliskiren zarejestrowany został w Stanach Zjednoczonych przez Food and Drug Administration w marcu 2007 roku, a w sierpniu bieżącego roku minie 4 lata od wprowadzenia tego leku do terapii nadciśnienia tętniczego w Europie (12). Biodostępność aliskirenu jest niewielka i wynosi 2,7%. Półokres trwania wynosi około 20-40 godzin. Lek ten wydalany jest w 90% z żółcią, a tylko w 10% z moczem. Z tego powodu nie jest wymagana redukcja dawki u chorych z upośledzeniem czynności nerek (12). Nie wchodzi w interakcje z warfaryną, cymetydyną, atenololem, lowastastyną. Ciekawe spostrzeżenia przynosi praca Tapaninen i wsp. (13) odnośnie wchłaniania aliskirenu z przewodu pokarmowego. Autorzy ci udowodnili, że picie soku pomarańczowego lub jabłkowego obniża stężenie tego leku w surowicy krwi nawet o 80%, równolegle natomiast zwiększa się aktywność reninowa osocza. Jest to spowodowane znacznie gorszym wchłanianiem aliskirenu z jelit, natomiast eliminacja leku drogą nerek nie ulega zmianie. Aliskiren powoduje znaczny wzrost sekrecji nieaktywnej reniny. Tak np. aliskiren w dawce 300 mg/dobę powoduje wzrost stężenia reniny o 244% (14). Skojarzenie aliskirenu z hydrochlorotiazydem powodowało jeszcze większy wzrost sekrecji reniny. Jednocześnie aliskiren hamuje aktywność reninową osocza o około 75% (14). Wykazano, że 150 mg aliskirenu hamuje aktywność reninową osocza o 65 i o 40%, gdy stosowany jest jednocześnie z diuretykiem. W badaniach doświadczalnych wykazano ostatnio, że niezależnie od hipotensyjnego wpływu aliskiren zwiększa stężenie angiopoetyny-1, co prowadzi do zwiększenia gęstości siatki naczyń włosowatych w tkankach badanych zwierząt (15). Jak wiadomo pierwotne nadciśnienie tętnicze charakteryzuje się znacznie zmniejszoną gęstością siatki naczyń włosowatych.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Egan BM, Zhao Y, Axon RN: US trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension, 1988-2008 JAMA 2010; 303, 2043-2050.
2. Lenen FH, Dumais J, McInnis J: Results of the Ontario survey on the prevalence and control of hypertension. SMAJ 2008; 178, 1441-1449.
3. Tykarski A, Małaczyńska A, Wyrzykowski B et al.: Wieloośrodkowe ogólnopolskie badanie stanu zdrowia ludności – projekt WOBASZ. Rozpowszechnienie nadciśnienia tętniczego oraz skuteczność jego leczenia u dorosłych mieszkańców naszego kraju. Wyniki programu WOBASZ Kardiol Pol 2005; 63, supl. 4: 614-619.
4. Derks FHM, Schalekamp MADH: Two step prorenin-renin-conversion. Isolation of an intermediary form of activated prorenin. J Biol Chem 1987; 262: 2472-2477.
5. Toffelmire EB, Slater K, Corvol P et al.: Response of plasma prorenin and active renin to chronic and acute alterations of renin secretion in normal humans. J Clin Invest 1989; 83: 673-687.
6. Hobart PM, Fogliano M, Oconnor BA et al.: Human renin gene: structure and sequence analysis. Proc Nalt Acad Sci USA 1984; 81: 5028-5030.
7. Oliver JA: Receptor-mediated actions of renin and prorenin. Kidney Int 2006; 69: 13-15.
8. Nguyen G: Renin/prorenin receptors. Kidney Int 2006; 69: 1503-1506.
9. Nguyen G: Renin and prorenin receptor in hypertension: what`s new? Curr Hypertens Rep 2011; 13, 79-85.
10. Cumin F, Ewin G, Fegrentz JA et al.: Inhibition of human renin by synthetic peptides derived from its prosegment J Biol Chem 1985; 260, 9154-9157.
11. Malbaum J: Renin inhibitors as novel treatment for cardiovascular disease. Expert Opinion Ther Patients 2003; 13, 589-603.
12. Hiddo J, Heerspink L, Perkovic V, de Zeeuw D: Renal and cardio-protective effects of rennin inhibition: a systematic literature review. J Hypertension 2009; 27, 2321-2331.
13. Tapaninen T, Neuvonen PJ, Niemi M: Orange and apple juices greatly reduce the plasma concentrations of the OATP2B1 substrate akiskiren. Br J Clin Pharmacol 2010 Dec 30 doi: 10, 1111.
14. Nussberger J, Gradman AH, Schmieder RE et al.: Changes in plasma renin match the antihypertensive effects of aliskiren in patients with hypertension:placebo/irbesartan-controlled trial with the orally active renin inhibitor aliskiren (Abstract). Am Hypertens 2005; 18: 234A.
15. Rusai K, Jianxing Ch, Schneider R et al.: Renin inhibition mitigates anti-angiogenesis in spontaneously hypertensive rats. H Hypertension 2011; 29, 266-272.
16. Musini VM, Fortin PM, Bassete K, Wright JM: Blood pressure lowering efficacy of renin inhibitors for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2008; 4, CDOO7066.
17. Brown MJ, Mclnnes GT, Papst CC et al.: Aliskiren and calcium channel blocker amlodipine combination as an initial treatment strategy for hypertension control (ACCELERATE): a randomised paralel-group trial. Lancet 2011 Jan 22, 377.
18. Villamil A, Chrysant SG, Calhoun D et al.: Renin inhibition with aliskiren provides additive antihypertensive efficacy when used in combination with hydrochlorotiaide. J Hypertens 2007; 25: 217-226.
19. Oh B-H, Mitchell J, Herron JR et al.: Aliskiren, an oral renin inhibitor, provides dose dependent efficacy and sustained 24-hour blood pressure control in patients with hypertension. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1157-1163.
20. Stanton A, Jensen C, Nussberger J, Obrien E: Blood pressure lowering in essential hypertension with oral renin inhibitor, aliskiren. Hypertension 2003; 42: 1137-1143.
21. Krone W, Hanefeld K, Meyer H-F et al.: Comparative efficacy and safety in patients with hypertension and metabolic syndrome. J Human Hypertension 2011; 25, 186-195.
22. Verpooten GA, Aerts A, Coen N et al.: Antihypertensive effectiveness of aliskiren for the “real-word” management of hypertension: multilevel modeling of 180-day blood pressure outcomes (the Belgian DRIVER Study). Int J Clin Pract 2011; 65, 54-63.
23. Pool JL, Schmieder RE, Azizi M et al.: Aliskiren, an orally effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy alone and in combination with valsartan. Am J hypertens 2007; 20: 11-20.
24. Obrien E, Barton J, Nussberger J et al.: Aliskiren reduces blood pressure and suppresses plasma renin activity in combination with a tiazide diuretic, an angiotensin-converting enzyme inhibitor, or an angiotensin receptor blocker. Hypertension 2007; 49: 276-284.
25. Chang J, Yang W, Kahler KH et al.: Complince, persistence, healthcare resource use, and treatment cost associated with aliskiren plus ARB versus ACE inhibitor plus ARB combination therapy: In US patients with hypertension. Am J Cardiovasc Drugs 2011; 11, 21-32.
26. Oliver JA: Receptor-mediated actions of renin and prorenin. Kidney Int 2006; 69: 13-15.
27. Feldman DL, Jin L, Xuan H et al.: Effects of aliskiren on blood pressure, albuminuria, and (pro)renin receptor expression in diabetic TG(mRen-2)27 rats. Hypertension 2008; 52: 130-136.
28. Imanishi T, Tsuyioka H, Ikejima H et al.: Renin inhibitor aliskiren improves impaired nitric oxide bioavailability and protects against atheroslerosis changes. Hypertension 2008; 52, 563-572.
29. Pilz B, Shagdarsuren E, Wellner M et al.: Aliskiren, a human rennin inhibitor, ameliorates cardiac and renal damage in double-transgenic rats. Hypertension 2005; 46, 569-576.
30. Person F, Rossing P, Schjoedt KJ et al.: Time course on the antiproteinuric and antihypertensive effects of direct renin inhibition in type 2 diabetes. Kidney Int 2008; 73, 1419-1425.
31. Parving H-H, Persson F, Lewis JB et al.: Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2008; 358: 2433-2446.
32. Andersen K, Wienberger MH, Consyance CM et al.: Aliskiren-based therapy provides long-term anitiproteinuric effects in patients with hypertension and proteinuria: subgroup analysis of a 6-month, randomized, double-blind trial. J Am Soc Nephrol 2008; 19, 616A (abstract).
33. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ et al.: Aliskiren trial in type 2 diabetes using cardio-renal endpoints (ALTITUDE): rationale and study design. Nephrol Dial Transplant 2009; 24, 1663-1671.
34. Sing VP, Le R, Khode R et al.: Intracellular angiotensin II production in diabetic rats is involved in cardiomyocyte apoptosis, oxidative stress, and cardiac fibrosis. Diabetes 2008; 57, 3297-3306.
35. Fischer R, Dechened R, Oardi F et al.: Dietary n-3 polyunasaturated fatty acids and direct renin inhibition improve electric remodeling in model of high human renin hypertension. Hypertension 2008; 51, 540-546.
36. Solomon S, Appelbaum E, Manning WJ et al.: Effect of the direct Renin inhibitor aliskiren, the angiotensin receptor blocker losartan, or both on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy Circulation 2009; 119, 530-7.
37. McMurray JJV, Pitt B, Latini R et al.: Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment (ALOFT) Cir Heart Fail 2008; 1, 17-24.
38. Krum H, Massie B, Abraham WT et al.: Direct renin inhibition in addition to or as an alternative to angiotensin converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart faiilure: rationale and design of the Aliskiren Trial to Minimize OutcomeS in Patients with HEart failuRE (ATMOSPHERE) study. Eur J Heart Fail 2011; 13, 107-14.
39. Gheorghiade M, Albaghadi M, Zannad F et al.: Rationale and design of the multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes (ASTRONAUT). Eur J Heart Fail 2001; 13, 100-106.
otrzymano: 2011-09-21
zaakceptowano do druku: 2011-11-16

Adres do korespondencji:
*Jerzy Głuszek
Katedra i Klinika Hipertensjologii, Angiologii i Chorób Wewnętrznych
ul. Długa 1/2, 61-848 Poznań
tel./fax: (61) 854-90-90
e-mail: jerzygluszek@o2.pl

Postępy Nauk Medycznych s3/2011
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych