liczba unikniętych zgonów i zyskane lata życia u leczonych celekoksibem w porównaniu do terapii diklofenakiem.
Ponieważ:
a) nie przeprowadzono w Polsce badań, w których oceniona zostałaby bezpośrednio zarówno efektywność, jak i koszty stosowania diklofenaku oraz celekoksibu,
b) opublikowane na świecie randomizowane kontrolowane badania kliniczne, w których oceniano skuteczność w/w leków dotyczą różnych aspektów wywołanych przez NLPZ powikłań ze strony przewodu pokarmowego,
c) opublikowane na świecie randomizowane kontrolowane badania kliniczne nie odpowiadają w pełni praktyce medycznej w Polsce, skonstruowano matematyczny model, w którym dokonano połączenia danych z różnych źródeł.
Określono następujące podstawowe scenariusze:
1) stu chorych na RZS otrzymuje diklofenak w dawce 75 mg 2 razy dziennie przez 6 miesięcy
2) stu chorych na RZS otrzymuje przez 6 miesięcy 2 razy po 0,2 g celekoksibu
Źródłem danych o efektywności (wynikach) jest wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne typu „head to head”, czyli bezpośrednio porównujące efektywność i toksyczność diklofenaku oraz celekoksibu w odpowiednich dawkach. Schematy postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych NLPZ pochodzą z danych literaturowych (standardy międzynarodowe) oraz sformułowane zostały przez polskich ekspertów. Pod uwagę brano tylko bezpośrednie koszty medyczne. Zużyte zasoby wyrażone są w jednostkach oraz w wartościach pieniężnych (po pomnożeniu liczby zużytych jednostek zasobów przez wartość pieniężną poszczególnych jednostek). Źródłem danych o kosztach, wobec braku oficjalnego, opublikowanego cennika usług medycznych, są informacje uzyskane od ekspertów oraz cennik hurtowni farmaceutycznej (12).
Model
Scenariusz podstawowy
Hipotetyczny model przedstawiający konsekwencje przewlekłego stosowania diklofenaku 75 SR i celekoksibu przedstawia ryc. 1. Poszczególne gałęzie drzewa decyzyjnego reprezentują możliwe konsekwencje alternatywnych decyzji. Punkty, z których wychodzą gałęzie, dotyczą albo decyzji dotyczących form opieki nad pacjentem (kwadraty), albo zdarzeń występujących samoistnie (koła). Możliwe są następujące scenariusze:
Ryc. 1. Celekoksib vs diklofenak 75 SR, pacjenci z RZS. Jednostka efektywności: przeżycie.
1) u pacjenta występują objawy dyspeptyczne, po wykonaniu gastroskopii rozpoznano u niego wrzód, który musi być leczony chirurgicznie w szpitalu,
2) u pacjenta występują objawy dyspeptyczne, po wykonaniu gastroskopii rozpoznano u niego wrzód, który musi być leczony w szpitalu, ale zabieg chirurgiczny nie jest konieczny,
3) u pacjenta występują objawy dyspeptyczne, po wykonaniu gastroskopii rozpoznano u niego wrzód, który musi być leczony ambulatoryjnie,
4) u pacjenta występują objawy dyspeptyczne, ale po wykonaniu gastroskopii nie stwierdzono owrzodzenia,
5) u pacjenta nie ma objawów dyspeptycznych, ale występuje „niemy” wrzód, który z powodu powikłań wymaga leczenia szpitalnego,
6) u pacjenta nie ma objawów dyspeptycznych, ale występuje „niemy” wrzód, który nie wymaga leczenia,
7) u pacjenta nie ma objawów dyspeptycznych ani owrzodzeń.
W modelu założono, że działania niepożądane NLPZ występują po około 3 miesięcznym stosowaniu diklofenaku lub celekoksibu i w czasie ich leczenia zaprzestaje się stosowania NLPZ (wyjątkiem jest dyspepsja, którą leczy się nie przerywając podawania NLPZ). Po zakończeniu leczenia u chorych, u których wystąpiła tylko dyspepsja stosuje się te same leki, co na początku, natomiast w przypadku innych działań niepożądanych diklofenak zastępuje się preparatem złożonym, zawierającym stałe dawki diklofenaku (75 mg) i mizoprostolu (200 mikrogramów). W modelu założono, że u jednego chorego może wystąpić tylko jedno zdarzenie niepożądane i koszt leczenia zdarzeń niepożądanych jest taki sam, niezależnie od zastosowanego NLPZ.
Prawdopodobieństwa zdarzeń:
Podstawę dla skonstruowania modelu stanowi badanie Emery´ego i wsp. z 1999 r. (1). Jest to randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzone w 132 ośrodkach (Europa, Izrael, Południowa Afryka, Australia i Nowa Zelandia). Horyzont czasowy badania wynosi 6 miesięcy, a populację badaną stanowią chorzy na RZS. Celekoksib w dawce 0,4 g/d stosowano w grupie liczącej 326 osób, a diklofenak w dawce 0,15 g/d w grupie liczącej 329 osób. U wszystkich chorych objętych badaniem (n=655) oceniano częstość występowania objawów dyspeptycznych i bólów brzucha. U 430 chorych wykonano badanie gastroskopowe w celu określenia częstości występowania owrzodzeń błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. Wyniki badania przedstawia tab. 4.
Tabela 4. Wyniki badania Emery´ego i wsp. (1999): częstość występowania owrzodzeń (%) po 6 miesiącach stosowania diklofenaku i celekoksibu.
| | Celekoksib | Diklofenak |
| Owrzodzenia rozpoznane endoskopowo | 4% | 15% |
| Dyspepsja i bóle brzucha | 21% | 34% |
W ciągu 6 miesiącach za pomocą badania endoskopowego owrzodzenia stwierdzono u 4 % pacjentów otrzymujących celekoksib oraz u 15% chorych przyjmujących diklofenak 75 mg SR. Z praktyki klinicznej wiadomo, że nie wszystkie rozpoznane endoskopowo owrzodzenia powodują objawy i są leczone. Również nie wszyscy chorzy z objawami zgłaszają się do lekarza, aby otrzymać leczenie. Ponieważ w modelu interesują nas tylko owrzodzenia wymagające leczenia, należy oszacować, jaki odsetek rozpoznanych endoskopowo owrzodzeń daje objawy. Według danych przedstawionych przez Hillmana (13) nieme owrzodzenia stanowią 40% wszystkich owrzodzeń, częstość występowania objawowych owrzodzeń wynosi więc 60%. W badaniach, w których w losowo wybranej grupie chorych z RZS wykonano badanie endoskopowe, a następnie zapytano o obecność objawów ze strony przewodu pokarmowego, odsetek objawowych owrzodzeń wynosił 33% i 44% (14, 15). Ten niższy odsetek został uwzględniony w analizie wrażliwości.
Tylko niektóre wrzody są przyczyną ciężkich powikłań, takich jak krwawienie lub perforacja, i wymagają leczenia szpitalnego. Analiza wszystkich opublikowanych dużych badań epidemiologicznych i klinicznych, w których przedstawiono dane na temat częstości występowania wrzodów i ich ciężkich powikłań wykazała, że istnieje pewien stały związek pomiędzy częstością objawowych wrzodów, a częstością występowania ciężkich powikłań: 30% lub 1 z 3,3 przypadków objawowych wrzodów jest powikłany (16). Singh (17) w prospektywnym badaniu obserwacyjnym wykazał, że prawdopodobieństwo hospitalizacji „niemych wrzodów” wynosi 0,091.
Problem stanowi oszacowanie, jaki odsetek hospitalizowanych pacjentów wymaga leczenia chirurgicznego. Wobec braku polskich danych, przyjęto wartość średnią – 23%, obliczoną na podstawie danych pochodzących z Holandii (18), Belgii (19), Wielkiej Brytanii i USA (20) (tab. 5).
Tabela 5. Odsetek chorych hospitalizowanych z powodu powikłań wywołanych przez NLPZ, leczonych operacyjnie. Dane z Holandii, Belgii, Francji, Wielkiej Brytanii i USA.
wartość średnia - 23%, zakres 12-43%
| Belgia | Holandia | W.Brytania | USA |
| 16,7% | 22,5% | 43% | 12% |
Ponieważ schematy leczenia wrzodu żołądka i wrzodu dwunastnicy różnią się, ustalono proporcję tych typów owrzodzeń. W podstawowym modelu przyjęto, że stosowanie NLPZ powoduje o 20% więcej wrzodów żołądka niż wrzodów dwunastnicy, czyli na 6 wrzodów żołądka przypada 5 wrzodów dwunastnicy (21-23).
W celu oszacowania odsetka zgonów spowodowanych toksycznym działaniem NLPZ w obrębie przewodu pokarmowego, wykorzystano dane literaturowe, wg których śmiertelność wśród pacjentów hospitalizowanych z powodu powikłań wywołanych NLPZ wynosi 7 – 15%, średnio 10% (24-30).
Prawdopodobieństwa zdarzeń występujących w modelu decyzyjnym oraz źródła danych przedstawia tab. 6.
Schematy postępowania w przypadku działań niepożądanych NLPZ
Tabela 6. Prawdopodobieństwa zdarzeń przedstawionych w modelu decyzyjnym oraz źródła danych. Horyzont czasowy 6 miesięcy.
Diklofenak:
| Zdarzenie | Prawdopodobieństwo | Zródło danych |
| Wrzód rozpoznany endoskopowo | 0,15 | 1 |
| Dyspepsja i ból brzucha | 0,34 | 1 |
| Wrzód u pacjentów z dyspepsją | 0,26 | 1, 13 |
| Hospitalizacja, jeśli wrzód objawowy | 0,3 | 16 |
| Leczenie operacyjne, jeśli hospitalizacja | 0,23 | Średnia z kilku krajów |
| Niemy wrzód u pacjentów bez dyspepsji | 0,09 | 1, 13 |
| Hospitalizacja, jeśli niemy wrzód | 0,091 | 17 |
| Zgon z powodu powikłań | 0,1 | 24-30 |
| Wrzód żołądka: wrzód dwunastnicy | 1,2: 1 | 21-23 |
Celekoksib:
| Zdarzenie | Prawdopodobieństwo | Źródło danych |
|
Wrzód rozpoznany endoskopowo | 0,04 | 1 |
|
Dyspepsja i ból brzucha | 0,21 | 1 |
| Wrzód u pacjentów z dyspepsją | 0,11 | 1 |
| Hospitalizacja, jeśli wrzód objawowy | 0,3 | 16 |
| Leczenie operacyjne, jeśli hospitalizacja | 0,226 | Średnia z kilku krajów |
| Niemy wrzód u pacjentów bez dyspepsji i bólów brzucha | 0,02 | 1 |
| Hospitalizacja, jeśli niemy wrzód | 0,091 | 17 |
| Zgon z powodu powikłań | 0,1 | 24-30 |
| Wrzód żołądka: wrzód dwunastnicy | 1,2: 1 | 21-23 |
W celu obliczenia zużytych zasobów należy ustalić schemat postępowania w przypadku dyspepsji, wrzodu żołądka i dwunastnicy oraz ciężkich powikłań (krwawienia z przewodu pokarmowego, perforacji). Przyjęto, że postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne w przypadku dyspepsji wskutek działań niepożądanych NLPZ w obrębie przewodu pokarmowego jest zgodne z zaleceniami Europejskiej Grupy Roboczej w sprawie wskazań i sposobu leczenia chorób żołądka i dwunastnicy (31). Zalecenia te zostały zaakceptowane przez polską Grupę Roboczą i Specjalistę Krajowego w dziedzinie gastroenterologii. Algorytm postępowania przedstawia ryc. 2. Schematy postępowania w przypadku krwawienia z przewodu pokarmowego oraz perforacji ustalono na podstawie opinii panelu ekspertów (3 gastroenterologów i 4 chirurgów).
Ryc. 2. Algorytm postępowania przy dolegliwościach dyspeptycznych u chorego leczonego NLPZ.
1. Dyspepsja
Pacjent z dyspepsją korzysta średnio z jednej konsultacji lekarskiej, wykonuje się u niego gastroskopię, test na Helicobacter pylori. Dalsze postępowanie zależy od tego, czy stwierdzono owrzodzenie żołądka lub dwunastnicy, czy też nie.
2. Dyspepsja bez wrzodu
Leczenie ogranicza się do stosowania przez 28 dni: ranitydyny w dawce 2 razy dziennie 150 mg oraz leku zobojętniającego (Maalox lub Alugastrin) 6 razy dziennie 1 tbl.
3. Wrzód żołądka
Diagnostykę rozszerza się o biopsję (6 wycinków), badanie histopatologiczne oraz gastroskopię wykonywaną po leczeniu. W przypadku zakażenia Helicobacter pylori (70% przypadków owrzodzeń) prowadzi się leczenie eradykacyjne: inhibitor pompy protonowej (omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg lub lansoprazol 30 mg) 2 razy dziennie przez 7 dni, a potem 1 raz dziennie przez 35 dni, amoksycylina 1 g 2 razy dziennie przez 7 dni i klarytromycyna 0,5 g 2 razy dziennie przez 7 dni. W przypadku ujemnego testu na Helicobacter pylori (30% przypadków) przez 42 dni podaje się inhibitor pompy protonowej (omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg lub lansoprazol 30 mg) 1 raz dziennie.
3. Wrzód dwunastnicy
W przypadku zakażenia Helicobacter pylori (90% przypadków owrzodzeń) prowadzi się leczenie eradykacyjne: inhibitor pompy protonowej (omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg lub lansoprazol 30 mg) 2 razy dziennie przez 7 dni, a potem 1 raz dziennie przez 21 dni, amoksycylina 1 g 2 razy dziennie przez 7 dni i klarytromycyna 0,5 g 2 razy dziennie przez 7 dni. W przypadku ujemnego testu na Helicobacter pylori (10% przypadków) przez 28 dni podaje się inhibitor pompy protonowej (omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg lub lansoprazol 30 mg) 1 raz dziennie .
4. Krwawienie z przewodu pokarmowego
U chorego z krwawieniem z wrzodu żołądka i dwunastnicy stosuje się leczenie zachowawcze: sonda do żołądka, płukanie zimnym roztworem soli fizjologicznej bez lub z dodatkiem noradrenaliny, dożylnie antagoniści H2 lub inhibitory pompy protonowej, płyny, krew (2-3 j. masy erytrocytarnej), osocze mrożone. W dobrze wyposażonych oddziałach istnieje możliwość wykonania doraźnej gastroskopii tamującej krwawienie (gastroskopia i koagulacja za pomocą bimera argonowego lub wstrzyknięcie igłą endoskopową adrenaliny lub aetoksysklerolu). Wykonuje się zestaw badań podstawowych (morfologia, mocznik, kreatynina, jonogram, grupa krwi), 2 gastroskopie (na początku i na końcu leczenia). Średni pobyt w szpitalu trwa 5 dni. Po wypisaniu ze szpitala zaleca się 6-tygodniowe leczenie doustne antagonistą H2, np.ranitydyną 150 mg 2 razy dziennie. Około 20% przypadków nie udaje się wyleczyć zachowawczo i konieczna jest doraźna operacja (laparotomia i podkłucie wrzodu lub też resekcja żołądka). Pacjent przebywa w szpitalu średno 7 dni, otrzymuje rutynowo antybiotyki. Przed operacją obok zestawu badań podstawowych wykonuje się ekg. Po wypisaniu pacjentom, u których wykonano podkłucie wrzodu, zaleca się 6-tygodniowe leczenie doustne antagonistą H2, np ranitydyną (150 mg 2 razy dziennie).
5. Perforacja żołądka lub dwunastnicy
Leczenie polega na wykonaniu zabiegu chirurgicznego:
1) zeszycie perforacji i drenaż otrzewnej,
2) resekcja żołądka
3) resekcja żołądka i wagotomia
4) wagotomia i pyloroplastyka
Jeśli perforacja wrzodu jest pierwszym epizodem choroby wrzodowej i jednocześnie jej powikłaniem, z zasady wykonuje się zeszycie perforacji. U pacjenta wykonuje się zestaw badań podstawowych (morfologia, mocznik, kreatynina, jonogram, grupa krwi), zdjęcie przeglądowe jamy brzusznej, ekg. Pacjent otrzymuje antybiotyki: 1 godz. przed operacją i przez czas hospitalizacji (cefuroksym z metronidazolem, piperacylinę lub amoksycylinę z kwasem klawulanowym), płyny dożylnie. Średni pobyt w szpitalu trwa 7 dni.
6. Nieme owrzodzenie
U pacjentów z niemym owrzodzeniem nie ma dolegliwości dyspeptycznych, zakładamy że trafiają oni bezpośrednio do szpitala z powodu krwawienia lub perforacji.
Kalkulacja kosztów leczenia działań niepożądanych NLPZ z perpsektywy płatnika za usługi zdrowotne (pacjent i budżet kas chorych).
Kalkulując koszty leczenia działań niepożądanych NLPZ w obrębie przewodu pokarmowego brano pod uwagę:
1) najtańsze w Polsce preparaty z danej grupy terapeutycznej.
2) najdroższe w Polsce preparaty z danej grupy
Koszt doby pobytu w szpitalu obejmuje tzw. koszty stałe i koszt stosowanych u pacjenta leków, koszt badań dodatkowych, koszt masy erytrocytarnej i osocza mrożonego.
Dane o kosztach jednostkowych i całkowitych zużytych zasobów przedstawiono w tabelach 7 i 8.
Analiza efektywności kosztów
Wyniki analizy efektywności kosztów, w której efektem jest brak objawowego owrzodzenia, przedstawia tabela 9.
Wyniki analizy efektywności kosztów, w której efektem jest brak objawów ze strony przewodu pokarmowego, przedstawia tabela 10.
Z analizy efektywności kosztów wynika, że stosowanie celekoksibu zamiast diklofenaku u 100 chorych na RZS zwiększa koszt o 143 200 – 141 521 PLN i pozwala uniknąć objawowych owrzodzeń żołądka lub dwunastnicy dodatkowo u 7 chorych, a objawów ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenie lub dyspepsja) – dodatkowo u 13,4 chorych. Uniknięcie dodatkowego objawowego owrzodzenia kosztuje więc 20 431 – 20 676 PLN, a uniknięcie objawu ze strony przewodu pokarmowego – 10 564 – 10 691 PLN.
Wyniki analizy efektywności kosztów, w której efektem jest przeżycie, przedstawia tabela 11.
Stosując przez 6 miesięcy celekoksib zamiast diklofenaku unika się dodatkowo 0,236 zgonów/100 chorych (NNT = 424). Jak wykazała analiza inkrementalna uniknięcie jednego dodatkowego zgonu przy stosowaniu celekoksibu zamiast diklofenaku kosztuje 600 887 – 608 887 PLN. Terapię celekoksibem można byłoby uznać za opłacalną, gdyby dzięki uniknięciu 1 zgonu zyskiwano co najmniej 10 dodatkowych lat życia. Wtedy bowiem 1 zyskany dodatkowy rok życia kosztowałby około 60 000 PLN, a więc tyle, ile jeden rok dializoterapii w Polsce (umowna granica opłacalności leczenia w Polsce) (32). Ponieważ w Polsce kobiety żyją średnio 76 lat, a mężczyźni – 68 lat, oczekiwana długość życia badanej populacji, przy założeniu, że średni wiek w populacji badanej wynosi 55 lat i 70% stanowią kobiety, wynosi 18,6 lat. Koszt uzyskania jednego roku życia wynosiłby więc w tej populacji 32 300 PLN, czyli stosowanie celekoksibu u chorych z RZS należałoby uznać za opłacalne.
Analiza wrażliwości
Analizę wrażliwości prostą jednokierunkową przeprowadzono dla następujących zmiennych: koszt celekoksibu, koszt diklofenaku, koszt leczenia wrzodu żołądka lub dwunastnicy, koszt profilaktyki dyspepsji, koszt leczenia szpitalnego powikłań wrzodów, prawdopodobieństwo dyspepsji, prawdopodobienstwo wrzodów objawowych, prawdopodobieństwo leczenia szpitalnego powikłań, prawdopodobieństwo zgonu chorych wymagających leczenia w szpitalu. Zakresy zmienności w/w zmiennych brane pod uwagę w jednokierunkowej analizie wrażliwości i wyniki analizy wrażliwości jednokierunkowej dla w/w zmiennych przedstawia tabela 12. Dla zmiennych, których wartość może mieć wpływ ma wniosek końcowy analizy obliczono wartości graniczne (tab.13). W analizie granicznej przyjęto jako granicę opłacalności leczenia 60 000 PLN/1 dodatkowy rok życia i założono, jak w analizie wyjściowej, że uniknięcie jednego zgonu w populacji leczonej celekoksibem oznacza uzyskanie około 18 lat życia.
Analizę wrażliwości jednokierunkowa wykazała, że terapia celekoksibem byłaby programem dominującym, tzn. zapewniającym lepszy efekt przy niższym koszcie tylko wtedy, gdyby koszt dobowej dawki celekoksibu wynosił <1,9 PLN. Oznaczałoby to 2,5-krotne obniżenie ceny celekoksibu lub zmniejszenie dawki do ok. 0,2 g/d. W pozostałych analizowanych sytuacjach stosowanie celekoksibu u chorych na RZS zapewniało, w porównaniu do terapii diklofenakiem, uzyskanie lepszego efektu za dodatkowy koszt. Koszt ten przekraczałby hipotetyczną granicę opłacalności leczenia w Polsce wtedy, gdy:
prawdopodobieństwo zgonu w przypadku leczonych szpitalnie powikłań wynosiłoby <0,051,
prawdopodobieństwo objawowego wrzodu u chorego z dyspepsją, przyjmującego diklofenak, wynosiłoby <0,16,
prawdopodobieństwo objawowego wrzodu u chorego z dyspepsją, przyjmującego celekoksib, wynosiłoby> 0,28,
prawdopodobieństwo leczenia szpitalnego objawowych wrzodów wynosiłoby <0,14.
Analiza graniczna potwierdza więc, że wniosek końcowy analizy (terapia celekoksibem jest opłacalna), nie ulega zmianie w szerokim zakresie zmienności kluczowych parametrów: wartości graniczne zbliżone są do górnej lub dolnej granicy zakresu zmienności kluczowych zmiennych, a nie do wartości branych pod uwagę w analizie wyjściowej.
Tabela 7. Koszty jednostkowe dla zużytych zasobów.
| | Koszt jednostkowy | Zródło danych |
| Konsultacja lekarska | 30 PLN | Lokalne cenniki usług medycznych |
| Gastroskopia | 80 PLN | Lokalne cenniki usług medycznych |
| Test na Helicobacter pylori | 4 PLN | Lokalne cenniki usług medycznych |
| Biopsja (6 wycinków) i bad. hist.-pat. | 60 PLN | Lokalne cenniki usług medycznych |
| Badania podst. (morfologia, jono-gram, mocznik, kreatynina, grupa kwi) | 70 PLN | Lokalne cenniki usług medycznych |
| Hospitalizacja (koszt stały 1 doby) | 250 PLN | Lokalne cenniki usług medycznych |
| Zabieg operacyjny | 1800 PLN | Lokalne cenniki usług medycznych |
| Ekg | 50 PLN | Lokalne cenniki usług medycznych |
| Zdjęcie przeglądowe jamy brzusznej | 15 PLN | Lokalne cenniki usług medycznych |
| Mrożone osocze | 174 PLN | Lokalne cenniki usług medycznych |
| Masa erytrocytarna | 150 PLN | Lokalne cenniki usług medycznych |
| Diclofenak | 0,64 – 0,93 PLN/75 mg SR | Cennik hurtowni farmaceutycznej CEFARM, lipiec-sierpień 2000 |
| Celekosib | 4,9 PLN/0,2 g | Cennik hurtowni farmaceutycznej CEFARM, lipiec-sierpień 2000 |
| Diklofenak/mizoprostol | 2,45 PLN/1 tbl. 0,75g/200 mg | Cennik hurtowni farmaceutycznej CEFARM, lipiec-sierpień 2000 |
| Omeporazol | 3,27 - 7,17 PLN/0,024 | Cennik hurtowni farmaceutycznej CEFARM, lipiec-sierpień 2000 |
| Klarytromycyna | 7 – 9,4 PLN/0,5 g | Cennik hurtowni farmaceutycznej CEFARM, lipiec-sierpień 2000 |
| Amoksycylina | 0,9 – 1,05 PLN/1 g | Cennik hurtowni farmaceutycznej CEFARM, lipiec-sierpień 2000 |
| Maalox | 0,16 PLN,tbl. | Cennik hurtowni farmaceutycznej CEFARM, lipiec-sierpień 2000 |
| Alugastrin | 0,1 PLN/tbl | Cennik hurtowni farmaceutycznej CEFARM, lipiec-sierpień 2000 |
| Ranitydyna | 0,16-2,2 PLN/0,15 g | Cennik hurtowni farmaceutycznej CEFARM, lipiec-sierpień 2000 |
Tabela 8. Koszty w modelu.
| Kategoria kosztów | Koszt |
| Dyspepsja (diagnostyka) | 114 PLN |
| Dyspepsja bez owrzodzenia (leczenie) | 27 – 151 PLN |
| Wrzód żoładka Hp(+) | 416 – 641 PLN |
| Wrzód żołądka Hp(-) | 278 – 441 PLN |
| Wrzód dwunastnicy Hp(+) | 226 – 397 PLN |
| Wrzód dwunastnicy Hp(-) | 92 – 200 PLN |
| Perforacja wrzodu | 3685 PLN |
| Krwarwienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego - leczenie chirurgiczne | 4792 PLN |
| Krwarwienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego - leczenie zachowawcze | 2291–2463 PLN |
Tabela 9. Analiza efektywności kosztów, w której efektem jest brak objawowego owrzodzenia.
| | Koszt (PLN) | Inkr. koszt (PLN) | Efektyw. | Inkr. efektyw. | Koszt/efekt. (PLN) | Inkr. koszt/efekt. (PLN) |
| D | 373,41
416,82 | | 0,9 | | 4121
4602 | |
| C | 1805,61
18322 | 14321
1415,22 | 0,975 | 0,07 | 18511
8782 | 20
6761
20 4312 |
1 w leczeniu działań niepożądanych NLPZ stosowane są najtańsze preparaty
2 w leczeniu działań niepożądanych NLPZ stosowane są najdroższe preparaty
Tabela 10. Analiza efektywności kosztów, w której efektem jest brak objawów ze strony przewodu pokarmowego.
| | Koszt (PLN) | Inkr. koszt (PLN) | Efektyw. | Inkr. efektyw. | Koszt/efekt. (PLN) | Inkr. koszt/efekt. (PLN) |
| D | 373,41
416,82 | | 0,655 | | 5701
6372 | |
| C | 1805,61
18322 | 14321
1415,22 | 0,789 | 0,134 | 22901
23232 | 10
6911
10 5642 |
1 w leczeniu działań niepożądanych NLPZ stosowane są najtańsze preparaty
2 w leczeniu działań niepożądanych NLPZ stosowane są najdroższe preparaty
Tabela 11. Analiza efektywności kosztów, w której efektem jest przeżycie.
| | Koszt (PLN) | Inkr. koszt (PLN) | Efektyw. | Inkr.
efektyw. | Koszt/efekt. (PLN) | Inkr. koszt/efekt.
(PLN) |
| D | 372,61
4162 | | 0,99681 | | 3741
4172 | |
| C | 1805,21
18322 | 1432,61
14162 | 0,99916 | 0,00236 | 18071
18332 | 608
1081
600 8872 |
1 w leczeniu działań niepożądanych NLPZ stosowane są najtańsze preparaty
2 w leczeniu działań niepożądanych NLPZ stosowane są najdroższe preparaty
Tabela 12. Parametry i ich zakresy brane pod uwagę w jednokierunkowej analizie wrażliwości.
| Parametr | Wartość podstawowai zakres zmienności | Źródło danych |
| Koszt diklofenaku (dawka dobowa 2 x 0,075 g) | 1,3 PLN
0,5 – 2,0 PLN | Hipotetyczny zakres wykorzystany celu testowania skrajnych wartości |
| Koszt celekoksibu (dawka dobowa 2 x 0,2 g) | 4,9 PLN
1,0 – 6,0 PLN | Hipotetyczny zakres wykorzystany
w celu testowania skrajnych wartości |
| Koszt leczenia choroby wrzodowej dwunastnicy Hp(-) | 92 – 200 PLN | Najtańsze i najdroższe preparaty dostępne
na polskim rynku |
Koszt leczenia choroby wrzodowej
dwunastnicy Hp(+) |
226 – 397 PLN | Najtańsze i najdroższe preparaty dostępne
na polskim rynku |
| Koszt leczenia choroby wrzodowej żołądka Hp(-) | | Najtańsze i najdroższe preparaty dostępne
na polskim rynku |
| Koszt leczenia choroby wrzodowej żołądka Hp(+) | 416-641 PLN | Najtańsze i najdroższe preparaty dostępne
na polskim rynku |
| Koszt profilaktyki w dyspepsji | 27 – 151 PLN | Najtańsze i najdroższe preparaty dostępne
na polskim rynku |
| Koszt leczenia zachowawczego krwawienia z przewodu pokarmowego | 2291 PLN
1800 – 2600 PLN | Hipotetyczny zakres wykorzystany
w celu testowania skrajnych wartości |
| Prawdopodobieństwo dyspepsji u leczonych diklofenakiem | 0,34
0,2 – 0,5 | 1
hipotetyczny zakres wykorzystany w celu testowania skrajnych wartości |
| Prawdopodobieństwo dyspepsji u leczonych celekoksibem | 0,21
0,05 – 0,3 | 1
hipotetyczny zakres wykorzystany w celu testowania skrajnych wartości |
| Prawdopodobieństwo objawowych wrzodów u pacjentów z dyspepsją przyjmujących diklofenak | 0,26
0,1 – 0,4 | 1
33-36 |
| Prawdopodobieństwo objawowych wrzodów u pacjentów z dyspepsją przyjmujących celekoksib | 0,11
0,1 – 0,3 | 1
33-36 |
| Prawdopodobieństwo zgonu w przypadku leczenia szpitalnego | 0,1
0,04 – 0,15 |
24-30 |
| Prawdopodobieństwo leczenia szpitalnego wrzodu żołądka lub dwunastnicy | 0,3
0,1-0,34 |
16 |
Tabela 13. Analiza wrażliwości: wartości graniczne zmiennych, przy których terapia celekoksibem byłaby nieopłacalna. Hipotetyczna granica opłacalności leczenia w Polsce - 60 000 PLN/1 zyskany rok życia.
| Parametr | Zakres zmienności | Koszt uniknięcia dodatkowego zgonu (PLN) | Wartość graniczna parametru |
| Prawdopodobieństwo zgonu w przypadku leczenia szpitalnego | 0,04 – 0,15 | 1 501 980 – 400 644 | 0,051 |
| Prawdopodobieństwo objawowego wrzodu u chorych z dyspepsją, przyjmujących diklofenak |
0,1 – 0,4 | 2 022 178 – 363 004 | 0,16 |
| Prawdopodobieństwo objawowego wrzodu u chorych z dyspepsją, przyjmujących celekoksib |
0,1 – 0,3 | 584 897 – 1 235 025 | 0,28 |
| Prawdopodobieństwo leczenia szpitalnego | 0,1 – 0,34 | 1 376 009 – 538 701 | 0,14 |
Tabela 14. Porównanie kosztów niektórych lekóww Polsce i Szwajcarii.
| Lek | Koszt dawki dobowej w Polsce (PLN) | Koszt dawki dobowej w Szwajcarii (SwF) |
| Diklofenak | 0,14-2,3 | 2,12 |
| Celekoksib | 9,8 | 2,96 |
| Diklofenak/mizoprostol | 3,92 | 1,93 |
| Inhibitor pompy protonej | 3,0 | 5,71 |
| Antagonista receptorów H2 | 0,32 | 4,32 |
Dyskusja
Przedstawiona analiza efektywności kosztów, w której zastosowano model, wykorzystujący dane kliniczne uzyskane w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym i polskie dane o kosztach oraz algorytmie postępowania, wykazała, że u chorych na RZS terapia celekoksibem zamiast diklofenakiem jest opłacalna: koszt uzyskania dodatkowego roku życia wynosi mniej niż hipotetyczna granica opłacalności leczenia w Polsce. Jednokierunkowa analiza wrażliwości oraz analiza progowa potwierdziły dużą „stabilność” tego wniosku. Jest on również zgodny z wynikami analiz farmakoekonomicznych dotyczących tego samego problemu, ale przeprowadzonych w innych krajach (37, 38). Pomiędzy modelem polskim a modelem skandynawskim i szwajcarskim istnieją jednak różnice. Wynikają one nie tylko z różnic w praktyce medycznej, zużytych zasobach i względnych cenach (tab. 14). W polskim modelu alternatywę dla celekoksibu stanowi najczęściej stosowana praktyka, czyli diklofenak (najczęściej w Polsce stosowany NLPZ), w modelu skandynawskim i szwajcarskim alternatywą dla celekoksibu jest „istniejąca praktyka”, uwzględniająca procentowy udział w rynku poszczególnych NLPZ. Ponieważ w analizie efektywności kosztów randomizowane badania kliniczne, porównujące bezpośrednio dany lek z jego alternatywą, są preferowane jako źródło danych o wynikach (39), w polskim modelu wybrano jako "kluczowe” badanie, które najbardziej odpowiada dokonanym w analizie założeniom dotyczącym horyzontu czasowego, badanej populacji, i dostarcza najbardziej wiarygodnego wyniku z powodu mocy statystycznej i wysokiej jakości badania. Prawdopodobieństwa dyspepsji i owrzodzeń w modelu polskim zostały więc oszacowane na podstawie danych z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego bezpośrednio porównującego efektywność i toksyczność diklofenaku oraz celekoksibu w odpowiednich dawkach (1). W modelu skandynawskim i szwajcarskim prawdopodobieństwa tych zdarzeń oszacowano w oparciu o skumulowane dane pochodzące z badań klinicznych III fazy (większość z nich nie została opublikowana) oraz względne współczynniki ryzyka. Prawdopodobieństwa leczenia szpitalnego powikłań oraz zgonów u chorych wymagających leczenia szpitalnego we wszystkich modelach pochodzą z tych samych źródeł (zakrojonych na szeroką skalę badań obserwacyjnych) i zostały dokładnie zbadane w analizie wrażliwości.
Warto podkreślić, że populacja badana w analizie wydaje się być reprezentatywna dla ogólnej populacji chorych na RZS. W badaniu, które dla analizy stanowi podstawowe źródło danych o wynikach (1), nie wykluczano chorych z przebytymi w przeszłości powikłaniami ze strony przewodu pokarmowego a w badaniu przesiewowym kandydatów aktywne zmiany w obrębie przewodu pokarmowego rozpoznawano tylko na podstawie objawów klinicznych, a nie wykonywanej na wstępie gastroskopii.
Polecane
książki z księgarni medycznej BORGIS:
Piśmiennictwo
1. Emery P., Zeidler H., Kvien T.K., et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison. The Lancet, 1999, 354, 2106-2111.
2. Simon L.S., Weaver A.L., Graham D.Y., et al. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis. A randomized controlled trial. JAMA, 1999, 282(20), 1921-1928.
3. Gierse J.K., Hauser S.D., Creely D.P., et al. Expression and selctive inhibition of the constitutive and inducible forms of human cyclooxygenase. Biochem. J., 1995, 305, 479-84.
4. Laneuville O., Breurer D.K., Devitt D.L., et al. Differential inhibition of human prostaglandin endoperoxide H synthases-1 and –2 by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271, 927-34.
5. Johnson R.E., Hornbroock M.C. et al. Analysis of the costs of NSAID-associated gastropathy: experience in a US health maintenance organisation. Pharmacoeconomics, 1997, 12 (1), 76-88.
6. de Pouvourville G. The economic consequences of NSAID induced gastrointestinal damage. Br. J. Med. Econ. 1992; 2: 93-102.
7. Fort J. Celecoxib, a COX-2-specific inhibitor: the clinical data. Am. J. Of Orthopedics, 1999, Supplement (March 1999), 13-18.
8. Geiss G.S. Upfate on clinical develpments with celecoxib, a new specific COX-2 inhibitor. What can we expect? J. Rheumatol., 1999, 26 (Supplement 56), 31-36.
9. Celebrex (Celecoxib) Food and Drug Administration (FDA) Advisory Committee Briefing Document. 1998.
10. Goldstein J.L., Agrawal N.M., Silverstein F., et al. Celecoxib is associated with a low rate of clinically significant upper GI events: a ten year open label trial. Am. J. Gastroenterol., 1999, 94, 2752 abstract 699.
11. Fries JF, Williams C.A., Bloch D.A., Michel B.A. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastropathy: incidence and risk factors. Am. J. Med., 1991, 90, 213-222.
12. Cennik hurtowni farmaceutycznej CEFARM, lipiec-sierpień 2000.
13. Hillman A., Bloom B.S. Economic effects of prophylactic use of misoprostol to prevent gastric ulcer in patients taking non-steroidal anti-inflammatory drugs. Arch. Intern. Med., 1989, 149, 2061-2065.
14. Larkai E.N., Smith J.L., Lidsky M.D. Gastroduodenal mucosa and dyspeptic symptoms in arthritic patients during chronic nonsteroidal anti-inflammatory drug use. Am. J. Agstroenterol., 1987, 82, 1153-8.
15. Farah D., Sturrock R.D., Russell R.I. peptic ulcer in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1988, 47, 478-80.
16. Tramer M.R., Moore R.A., Reynolds D.J.M., McQuay H. Quantitative estimation of rare adverse events which follow a biological progression: a new model applied to chronic NSDAID use. 2000, Pain 85, 169-182.
17. Singh G. et al. Gastrointestinal tract complications of nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational study. Arch. Inter. Med., 1996, 156, 1529-1536.
18. Al. M.J., Rutten F.F.H. The cost-effectiveness of diclofenac plus misoprostol compared with diclofenac monotherapy in patients with rheumatoid arthritis. Pharmacoeconomics, 1996, 10(2), 141-151.
19. Carrin G.J., Torfs K.E. Economic evaluation of prophylactic treatment with misoprostol in osteoarthritis patients treated with NSAIDs. The case of Belgium. Rev. Epidemiol. Et Sante, 1990, 38, 187-199.
20. Drummond M., Ferraz M.B., Mason J. Assesing the cost-effectiveness of NSAID: an international perspective. J. Rheumatol., 1995, 22:7, 1408-11.
21. Farah D., Sturrock R.D., Russell R.I. Peptic ulcer in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1988, 47, 478-80.
22. Mellem H., Stave R., Myren J. et al. Symptoms in patients with peptic ulcer and hematemesis and/or melena related to use of non-steroid anti-inflammatory drugs. Scand. J. Gastroenetrol, 1985, 20, 1246-8.
23. Mc Carthy D.M. Nonsteroidal antiinflammatory drug-induced ulcers: management by traditional therapies. Gastroenterology, 1989, 96, 662-74.
24. Fries J.F. NSAID gastropathy: the second most deadly rheumatioc disease? Epidemiology and risk appraisal. J. Rheumatol., 1991, Suppl.28, 186-210.
25. Fries J.F. NSAID-induced GI damage. Risk and risk factors. New Standards in Arthritis Care. 1992, 32-5.
26. Fries J.F. The epidemiology of NSAID gastropathy. The ARAMIS experience. J. Clin. Rheumatol., 1998, 4(5), S11-S16.
27. Garcia R.L., Ruigomez A., Hasselgres G., et al. Comparison of mortality from peptic ulcer bleed between patients with or without peptic ulcer antecedents. Epidemiology, 1998, 9(4), 452-6.
28. Coleman S.Y., Wong J., Pritchett C.J., et al. Risk models for rebleeding and postoperative mortality in bleeding gastric ulcer. Ann. R. Coll. Surg. Engl., 1991, 73, 179-84.
29. Smart H.L., Langman M.J.S. Late outcome of bleeding gastric ulcers. Gut, 1986, 27, 926-8.
30. Rorbaek-Madsen M., Fischer L., Thomsen H., et al. Late outcome of bleeding gastric ulcer: five to eight years follow-up. Scand. J. Gastroenterol., 1994, 29, 983-7.
31. Stanowisko Grupy Roboczej ds Helicobacter pylori. Gastroenterologia Polska, 1996, 3,5.
32. Orlewska E. Analiza koszty-efektywność stosowania preparatu Arthrotec 75 vs diklofenak SR 75 u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub chorobą zwyrodnieniową stawów w Polsce. Farmakoekonomika, 2000, 1, 2-18.
33. Lindberg G., Seensalu R., nilsson l.H., et al. Transferability of a computer system for medical history taking and decision support in dyspepsia: a comparison of indicants for peptic ulcer disease. Scand. J. Gastroenterol., 1987, 22 (suppl. 128), 190-196.
34. Gotthard R., Bodemar G., Joensson K.A. Diagnostic outcome in patients with dyspepsia: a preliminary report. Scand. J. Gastroenterol, 22 (suppl. 128), 86-69.
35. Kagevi I., Loefstedt S., Persson L-G. Endoscopic findings and diagnoses in unselected dyspepsia at a primary health care center. Scand. J. Gastroenterol., 1989, 24, 145-150.
36. Zhao S.Z., Arguelles L.M., Dedhiya S.D., et al. Healthcare utilization associated with dyspepsia in patients withs arthritis. Am. J.Menaged Care, 1999, 10 (5),1285-1295.
37. Svarvar P., et al. Modelling the health economic impact of introducing celecoxib in NSAID-taking rheumatoid arthritis and osteoarthritis populations in the Nordic countries. Annals of the Rheumatic Diseases, 2000, 59 (Suppl.1), 277
38. Hunsche E., et al. Cost-effectiveness of celecoxib – a COX-2 specific inhibitor – in the treatment of arthritis in Switzerland. Annals of the Rheumatic Diseases, 2000, 59 (Suppl.1), 279.
39. Orlewska E., Mierzejewski P. Polskie wytyczne przeprowadzania badań farmakoekonomicznych. Farmakoekonomika, 2000, Suplement 1, 3-11.
Pozostałe artykuły z numeru 2/2001:
- reklama -
