Modele matematyczne w farmakoekonomice

Zastosowanie modeli w analizie decyzyjnej w medycynie sięga prawie 40 lat wstecz [1]. Celem modelu jest ułatwienie podejmowania decyzji na temat praktyki klinicznej i alokacji zasobów w opiece zdrowotnej. Modele integrują dane z wielu różnych źródeł, w tym z badań klinicznych, badań obserwacyjnych, baz danych instytucji ubezpieczeniowych, opisów przypadków, statystyk krajowych czy ankiet preferencji [2]. Model jest logiczną konstrukcją matematyczną pozwalającą na integrację faktów i wartości i powiązanie ich z wynikami mającymi znaczenie dla osób podejmujących decyzje. W przypadku decyzji na temat alokacji zasobów wynikiem końcowym modelu jest zazwyczaj koszt zyskanego roku życia skorygowanego o jakość życia (QALY) [2].

Konstruowanie modelu polega na uchwyceniu najważniejszych szczegółów istotnych przy podejmowaniu decyzji i zignorowaniu tych szczegółów, które komplikują zagadnienie i nie poprawiają wiarygodności lub celności przewidywania modelu [3, 4].

Modelowanie farmakoekonomiczne jest zarówno sztuką, jak i nauką. Autor modelu musi wybrać najlepsze jakościowo a zarazem dostępne informacje. W modelu należy łączyć różne źródła danych wiarygodnie obrazując alternatywne sposoby leczenia, uważając, aby odpowiednio ekstrapolować ze znanych źródeł danych na przyszłość, kategorie pacjentów, koszty i/lub wyniki leczenia. Należy stosować upraszczanie, o ile jest to możliwe. Dla przykładu, niegdyś przy modelowaniu kosztów epidemii HIV/AIDS w Stanach Zjednoczonych proste odwzorowanie częstości występowania HIV na podstawie zgłoszonych przypadków AIDS i znanych czasów inkubacji HIV ostatecznie okazało się być dokładniejsze i bardziej wiarygodne niż oficjalne prognozy Centers for Disease Control and Prevention (CDC), opracowywane na podstawie bardziej skomplikowanych modeli biologicznych, z uwzględnieniem mieszania się populacji, dynamiki przenoszenia się choroby i częstości występowania ryzykownych zachowań [5,6]. Gdy epidemia HIV w Stanach Zjednoczonych ustabilizowała się i nowe metody leczenia zaczęły mieć wpływ na progresję choroby, bardziej użyteczne stały się skomplikowane modele dynamiki choroby [7].

Poza modelowaniem istnieją również inne sposoby badań farmakoekonomicznych, lecz ostatecznie osoba podejmująca decyzje zawsze będzie się opierała na przypuszczeniach w celu ekstrapolacji poza istniejące dane lub badania na specyficznych grupach pacjentów. Takie ekstrapolacje stanowią nieformalny model farmakoekonomiczny - nawet, jeśli są tak proste, jak założenie, że wyniki zaobserwowane w populacji badanej będą identyczne u pacjentów z populacji ogólnej.

Istnieją cztery podstawowe typy modeli: drzewa decyzyjne, modele Markowa, symulacje zdarzeń dyskretnych/modele indukcji wstecznej i symulacje Monte Carlo. Modele te występują w wielu odmianach, istnieją też typy mieszane. Żaden z nich nie jest używany tylko w farmakoekonomice.

Najbardziej uniwersalny jest model drzewa decyzyjnego [8]. W tym modelu wszystkie wyniki, koszty i stany zdrowia są przedstawiane graficznie jako kolejne rozgałęzienia probabilistyczne od początkowego stanu zdrowia lub decyzji o interwencji medycznej. Przez przypisanie założonych wartości kosztów, użyteczności, stanu zdrowia lub innych miar wyników do każdego węzła i rozgałęzienia w każdej z potencjalnych dróg, i znając prawdopodobieństwo wystąpienia każdego z rozgałęzień, szacuje się całkowity oczekiwany koszt, korzyści, jakość życia (QoL) lub inne oczekiwane wyniki dla pacjentów otrzymujących każdy z alternatywnych sposobów leczenia.

Modele drzewa decyzyjnego są niezwykle elastyczne i mogą być używane w celu modelowania bardzo różnych procesów. Wadą tego rodzaju modeli jest to, że wymagana do nich ilość informacji rośnie wykładniczo wraz z liczbą i złożonością rozgałęzień drzewa decyzyjnego. Z tej przyczyny modele drzewa decyzyjnego najlepiej nadają się do analiz krótkoterminowych (np. w medycynie ratunkowej). Ponieważ dodanie wymiaru czasowego jest subiektywne i niewygodne, modeli drzewa decyzyjnego nie należy stosować w sytuacjach, gdzie czas spędzony w alternatywnych stanach zdrowia musi być dokładnie określany w celu zmierzenia kosztów, jakości życia lub innych wyników.

W modelach Markowa wyraźnie zaznaczony jest czas zdarzeń wskutek zastosowania okresowych cykli o stałej długości, z pacjentami w zbiorze odosobnionych stanów zdrowia podczas każdego cyklu [9]. Po każdym cyklu pacjenci przechodzą do innych stanów zdrowia zgodnie z prawdopodobieństwem lub pozostają w danym stanie zdrowia. Modele Markowa są często używane w przypadkach, gdzie obserwuje się grupę powtarzających się stanów zdrowia (np. migrenowe bóle głowy, zespół jelita drażliwego) lub gdzie pacjenci przechodzą z czasem przez kolejne dokładnie określone stadia choroby przewlekłej (np. stopnie ciężkości cukrzycy, choroby Alzheimera czy zastoinowej niewydolności serca) i każde stadium nie zależy od wcześniejszego przebiegu choroby. Większość modeli Markowa pozwala tylko na przejścia progresywne do wyższych poziomów ciężkości choroby lub stanów końcowych, takich jak zgon. Ponieważ prawdopodobieństwa przejść między stanami zależą tylko od stanu zdrowia pacjentów w danym cyklu, model Markowa jest całkowicie charakteryzowany przez długość cyklów i prawdopodobieństwa przejść pomiędzy stanami zdrowia. To powoduje, że można bezpośrednio obliczyć i określić oczekiwane koszty, jakość życia czy inne wyniki po każdej arbitralnie wybranej liczbie cykli [9].

Symulacje zdarzeń dyskretnych i modele indukcji wstecznej są tworzone pierwotnie w celu odwzorowania całego czasu życia pacjenta lub chorób przewlekłych w przypadkach, w których modele przejść pomiędzy stanami Markowa nie są praktyczne lub tam, gdzie prawdopodobieństwa przejść pomiędzy stanami nie są niezależne od czasu lub wywiadu chorobowego [10, 11]. Modele indukcji wstecznej są podobne w zakresie do modeli symulacji zdarzeń dyskretnych, lecz są prostsze i mniej ogólne, jako że narzucają one powtarzającą się strukturę w sąsiadującym czasie. W wielu przypadkach posiadamy dane na temat częstości występowania choroby, przeżycia, jakości życia i kosztów dla dużego zakresu kohort skategoryzowanych pod względem płci i wieku (np. okresy 5-letnie), które to dane zmieniają się w zależności od wieku i wywiadu chorobowego. Dlatego w tych przypadkach modele Markowa są niepraktyczne. W takich okolicznościach można podzielić oczekiwany czas życia pacjenta na skończoną liczbę odosobnionych cykli i obliczyć koszty lub inne wyniki dla wszystkich stanów zdrowia w każdym cyklu. Ponieważ istnieje wiele permutacji możliwych zdarzeń i stanów zdrowia, model indukcji wstecznej jest analizowany rozpoczynając od cyklu (np. najstarszej potencjalnej kategorii wiekowej przed zgonem) przez oszacowanie oczekiwanych kosztów lub innych wyników w tym okresie, biorąc wyniki z jednego okresu wstecz i dodając (odpowiednio zdyskontowane) wyniki z ostatniego okresu, przemnożone przez prawdopodobieństwa przeżycia do tego ostatniego okresu, do oczekiwanych wyników w przedostatnim okresie. Przez powtarzanie tej metody „indukcji wstecznej” kolejno na każdym wcześniejszym okresie można ostatecznie obliczyć wszystkie oczekiwane wyniki dla wszystkich okresów od okresu ostatniego (np. zgon) do okresu pierwszego (np. zachorowanie). Ten model indukcji wstecznej wymaga albo przypisania wszystkich odpowiednio zdyskontowanych kosztów choroby i innych wyników do okresu, w którym się pierwotnie pojawiają, tak że tylko zdrowe osoby przechodzą do kolejnego okresu, albo ciągłego przeliczania w celu upewnienia się, że odsetek pacjentów w każdym stanie zaawansowania choroby przechodzący do kolejnego okresu czasowego jest zgodny z obliczeniami z kolejnego okresu czasowego [11].

Ostatni z typowych modeli farmakoekonomicznych, znany jako symulacja Monte Carlo, można zastosować w każdej z już opisanych metod modelowania, lub w arbitralnych strukturach modeli, lub modelach mieszanych [12, 13]. W symulacji Monte Carlo zamiast bezpośrednio przeliczać oczekiwane wyniki na podstawie prawdopodobieństw przejść, używa się algorytmów komputerowych do symulacji dużych liczb indywidualnych pacjentów przechodzących przez model decyzyjny. W każdym punkcie probabilistycznego przejścia dla każdego pacjenta komputer losuje wartość na podstawie wcześniej założonych rozkładów prawdopodobieństw dla modelu w celu ustalenia kierunku progresji. Symulacja jest powtarzana wielokrotnie, zbiera się pośrednie i końcowe częstości przejść pacjentów i oblicza średnie empiryczne i przedziały zaufania dla wszystkich wyników.

Czterema głównymi źródłami wartości parametrów w modelu farmakoekonomicznym są: przegląd literatury, analiza danych prospektywnych, analiza danych retrospektywnych i opinie ekspertów. W wielu sytuacjach, szczególnie w przypadku szacowania parametrów klinicznych odpowiednie dane można znaleźć w publikacjach naukowych lub innych źródłach. Metaanalizy, przeglądy systematyczne i inne metody syntezy danych z literatury są wartościowymi technikami łączenia informacji z różnych badań klinicznych i innych źródeł danych w celu wytworzenia bardziej precyzyjnych oszacowań parametrów modelu niż można otrzymać z jakiegokolwiek pojedynczego artykułu lub badania klinicznego [14, 15]. Synteza danych w postaci metaanalizy zwiększa precyzję parametrów tam, gdzie pojedyncze badania nie mają odpowiedniej mocy wykrycia istotnego statystycznie wpływu, i daje bardziej wiarygodne wyniki, jako że zawarta w niej jest znacznie większa liczba pacjentów z wielu ośrodków niż w pojedynczym badaniu. W modelach farmakoekonomicznych dotąd nie używało się w dostatecznym stopniu przeglądów systematycznych i metaanaliz, często ustalając wartości parametrów przypadku podstawowego ad hoc z dostępnej literatury.

Najlepszym sposobem ustalania parametrów farmakoekonomicznych są analizy prospektywne, w szczególności na podstawie randomizowanych i kontrolowanych badań. Losowy przydział pacjentów biorących udział w badaniu do interwencji alternatywnych daje pewność, że koszty, jakość życia i inne różnice w miarach wyników odzwierciedlają prawdziwe różnice zaistniałe wskutek interwencji. Należy wspomnieć, że większość badań klinicznych fazy II lub III nie jest konstruowanych w taki sposób, aby prawidłowo zebrać dane farmakoekonomiczne. Są one zwykle kontrolowane placebo zamiast aktywną kontrolą, mają nietypowe dla rzeczywistości sposoby doboru pacjentów, protokoły leczenia i podawania leków, często występuje efekt Hawthorne´a – pacjenci i usługodawcy zachowują się inaczej niż wtedy, kiedy nie są obiektem badania [3].

Analizy retrospektywne są ograniczone do istniejących zbiorów danych, takich jak bazy danych ubezpieczycieli czy programów zdrowotnych. Trudno jest zwykle uzyskać dane retrospektywne w dostatecznym stopniu powiązane z danymi klinicznymi i wskutek tego wiele aspektów stanu zdrowia pacjenta i wyników musi być ocenianych pośrednio. W tym przypadku istnieje też wiele poważnych wątpliwości co do nielosowego wyboru sposobów leczenia. Badania retrospektywne wymagają też bardziej skomplikowanych technik analizy danych ekonomicznych niż badania prospektywne. Jednakże mimo tych wad, dane retrospektywne odzwierciedlają rzeczywistą opiekę zdrowotną i wyniki nieobciążone protokołami badań. Są tańsze i łatwiejsze do wykonania niż badania prospektywne i w niektórych przypadkach są jedyną możliwością uzyskania danych farmakoekonomicznych.

W prawie wszystkich modelach farmakoekonomicznych jest przynajmniej kilka parametrów, które nie mają formalnego oparcia w literaturze lub istniejących danych. W tych sytuacjach osoba wykonująca model powinna jasno określić przesłanki wybrania takich wartości parametrów czy zakresów. Nawet tutaj istnieje możliwość zwiększenia precyzji parametrów przez użycie tzw. „opinii ekspertów” w celu ustalenia zakresów kluczowych parametrów. Najbardziej znaną metodą włączania opinii ekspertów do badania farmakoekonomicznego jest metoda Delphi, na którą składa się uzyskiwanie anonimowych oszacowań od różnych ekspertów, następnie odsyła się im średnie szacunki grupy i prosi o rozważenie poprawy własnych oszacowań. Powtarza się to do momentu, gdy liczba różnych odpowiedzi spada na tyle, że nie można już dalej robić przybliżeń [16].

Przed wyborem parametrów modelu istnieje kilka ściśle subiektywnych decyzji do podjęcia. Decyzje te mają znaczący wpływ na wyniki modelu. Optymalnie, osoba wykonująca model powinna wybrać najlepsze podejście w zależności od potrzeb użytkownika modelu – osoby podejmującej decyzje. Osoba wykonująca model powinna najpierw określić „perspektywę” podejmującego decyzje, jako że różne perspektywy (np. pacjenta, dostawcy usług, rządu, społeczeństwa) implikują znaczne potencjalne różnice oszacowań kosztów, stanów zdrowia i wyników dla różnych alternetywnych sposobów leczenia. (np. czy analiza porównuje wszystkie leki przeciwnadciśnieniowe, czy tylko leki beta-adrenolityczne? Czy porównuje nowy lek z placebo czy z najlepszym dostępnym sposobem leczenia?). Należy także ustalić odpowiedni horyzont czasowy (np. 30 dni po wyjściu ze szpitala, 1 rok i długość życia), który zostanie ujęty w modelu oraz wybrać odpowiednią metodę modelowania (np. model drzewa decyzyjnego, model Markowa czy model symulacji Monte Carlo). Wreszcie, należy zdecydować, który rodzaj danych będzie użyty w modelu – czy będą to dane z literatury, czy należy zebrać dane retrospektywne lub prospektywne lub użyć opinii ekspertów w celu ustalenia wartości parametrów modelu?

Istnieje wiele wytycznych międzynarodowych tworzenia i prezentacji modeli farmakoekonomicznych [2, 17]. Najlepsze i najbardziej użyteczne modele farmkoekonomiczne powinny być całkowicie klarowne dla użytkownika. W niektórych czasopismach wymagane jest ujawnienie wszystkich modeli i danych w celu możliwości przetestowania i oceny modelu przez czytelników. Nie jest to zawsze możliwe, jako że wiele modeli zawiera dane będące czyjąś własnością lub utajnione. Modele są również często pisane w skomplikowanym kodzie programu komputerowego. Kompromis został zaproponowany przez International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR), i proponuje się w nim, ażeby kod źródłowy pozostawał własnością osoby wykonującej model, lecz uzasadnione prośby o kopie modeli powinny być spełniane, aby istniała możliwość sprawdzenia ich poprawności [2].

Walidacja modelu jest trudna. Walidacja wewnętrzna jest konieczna, lecz zwykle niewystarczająca [2]. Należy dołożyć wszelkich starań, aby przetestować i ulepszyć równania modelu i wykalibrować predykcję wobec informacji dostępnych w innych modelach czy danych zewnętrznych. Często jedynym sposobem uchwycenia wad logicznych czy innych problemów jest użycie jednokierunkowej analizy wrażliwości w celu założenia ekstremalnych wartości parametrów i zaobserwowania wyników modelu.

Modele farmakoekonomiczne zawsze będą ograniczane przez wiedzę medyczną. W przypadkach, gdy dane z badań klinicznych nie dają wyników długoterminowych lub dotyczą innych grup pacjentów, modele farmakoekonomiczne mogą dać myląco precyzyjne szacunki wskutek założenia, że np. zaobserwowane spadki ryzyka względnego można bezpośrednio przedłużyć poza zaobserwowane wyniki badań klinicznych.

Kryteria oceny jakości modelu według ISPOR zawierają się w trzech obszarach: struktury modelu, używanych danych i walidacji modelu [2]. Modele i ich wyniki powinny być przedstawiane tak, by były pomocą w podejmowaniu decyzji, a nie stwierdzeniem faktów naukowych, dlatego nie należy wymagać, aby modele były walidowane prospektywnie przed ich użyciem. Jednakże założenia modelu dotyczące struktury i oszacowań parametrów powinny być cały czas porównywane z nowymi danymi, a model należy do nich dostosowywać. Założenia strukturalne i oszacowania parametrów powinny być podane w sposób jasny i dobrze wytłumaczalny i użytkownik powinien mieć możliwość oceny związku pomiędzy danymi a wynikami przez analizę wrażliwości.