Monitorowanie środków stosowanych w premedykacji i analgezji pooperacyjnej u pacjentów chirurgicznych – luksus czy potrzeba?

Współczesna terapia farmakologiczna w oddziałach chirurgicznych i intensywnej opieki medycznej opiera się na zasadzie wyliczenia dawki leku, w którym głównie uwzględnia się masę ciała pacjenta i empiryczną wiedzę oraz doświadczenie lekarza prowadzącego. Odmienną metodą jest coraz powszechniej stosowane ścisłe monitorowanie parametrów farmakologicznych [1,2,3,4]. W czołowych szpitalach uniwersyteckich Holandii, monitoruje się dawkowanie ponad sześćdziesięciu preparatów. Coraz częściej również zwraca się uwagę na kontrolę stężenia czynnych farmakologicznie metabolitów [5]. Taka praktyka pozwala nie tylko na optymalizację leczenia indywidualnego pacjenta, ale również na obniżenie kosztów.

Te przesłanki stworzyły pretekst do oceny skuteczności stosowanego modelu terapii poprzez porównanie uzyskanych wartości stężeń leków w surowicy do teoretycznych stężeń opartych na danych z piśmiennictwa [6].

Do badań pobrano materiał biologiczny (krew i mocz) od 31 pacjentów w wieku od 29-78 lat, poddawanych planowanym zabiegom chirurgicznym. Izolację poszczególnych leków z materiału biologicznego dokonano metodą ciecz-ciało stałe, do określenia stężenia leków w materiale biologicznym zastosowano wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC) oraz metodę immunoenzymatyczną (EMIT^II).

Pobierano 10 ml krwi:

– 30 min po premedykacji (S₁)

– w momencie przystąpienia do operacji (S₂)

– 60 min po drugim pobraniu (S₃)

– w okresie pooperacyjnym 30 min – (S₄), 60 min – (S₅), 90 min – (S₆) po podaniu środka przeciwbólowego.

Do badań pobierano również próbki moczu: po zakończeniu operacji (M₁) i w 90 min po podaniu środka przeciwbólowego (M₂).

Zestaw leków podanych podczas premedykacji i po operacji oraz średnie stężenie poszczególnych leków w materiale biologicznym przedstawiono w tabelach I – VI.

Uzyskane analitycznie wyniki badań stężenia leków w surowicy krwi ludzkiej porównywano do oczekiwanych, teoretycznych stężeń, opartych na danych z piśmiennictwa. Stężenia terapeutyczne w surowicy krwi powinny zawierać się w granicach: dla morfiny od 0,01 do 0,07 mcg/ml, dla diazepamu od 0,1 do 2,5 mcg ml^-1, dla petydyny od 0,2 do 0,8 mcg ml^-1, dla tramadolu od 0,3 do 1,0 mcg ml^-1 [6].

W pięciu przypadkach u pacjentów, którym podano podczas premedykacji 5 mg morfiny i 5 mg diazepamu stwierdzono, że średnie stężenie morfiny we wszystkich pobraniach wahało się od 0,039 do 0,06 mcg ml^-1 i mieściło się w zakresie stężeń terapeutycznych. Średnie stężenie morfiny w moczu u tych samych pacjentów po operacji wynosiło 1,4 mcg/ml. Natomiast średnie stężenie diazepamu we wszystkich pobraniach wahało się w granicach od 0,10 do 0,14 mcg ml^-1 i znajdowało się w blisko dolnej granicy zalecanych stężeń terapeutycznych. Średnie stężenie diazepamu we wszystkich pobranych próbach moczu po operacji wynosiło 2,2 mcg ml^-1. Średnie stężenie diazepamu w moczu w 90 min od podania środka przeciwbólowego wynosiło 1,6 mcg ml^-1.

Kolejną grupę analizowanych piętnastu przypadków stanowili pacjenci, którym podano podczas premedykacji 10 mg morfiny i dodatkowo w czternastu przypadkach 5 mg diazepamu. Przeprowadzona analiza ilościowa wykazała, że średnie stężenie morfiny we wszystkich pobraniach wahało się od 0,05 do 0,07 mcg ml^-1. Tak więc również w tej grupie chorych stężenia morfiny mieściły się w zakresie stężeń terapeutycznych. Średnie stężenie morfiny w moczu po zakończeniu operacji wynosiło 1,6 mcg ml^-1. Średnie stężenie diazepamu we wszystkich pobraniach wahało się od 0,14 do 0,22 mcg ml^-1 i również znajdowało się w dolnej granicy stężeń terapeutycznych. Średnie stężenie diazepamu w moczu po zakończeniu operacji wynosiło 1,57 mcg ml^-1, a w 90 min od podania środka przeciwbólowego wynosiło 2,44 mcg ml^-1.

W jedenastu przypadkach, w których podczas premedykacji podano 50 mg petydyny i 50 mg prometazyny stwierdzono, że średnie stężenie petydyny wahało się w granicach od 0,41 do 0,72 mcg ml^-1. Stężenia te znajdowały się w zakresie stężeń terapeutycznych. Średnie stężenie petydyny w moczu po zakończeniu operacji wynosiło 5,41 mcg ml^-1, a w 90 min od podania środka przeciwbólowego wynosiło 7,89 mcg ml^-1.

Z uwagi na labilność i wielokierunkowy proces metabolizmu nie oznaczono stężenia prometazyny w surowicy krwi i moczu.

W sześciu przypadkach u pacjentów, którym podano dodatkowo 5 mg morfiny, stwierdzono, że średnie stężenia morfiny we wszystkich pobraniach wahały się od 0,076 do 0,111 mcg ml^-1 i wyraźnie przekraczały górną granicę stężeń terapeutycznych. Średnie stężenie morfiny w moczu w 90 min od podania środka przeciwbólowego wynosiło 2,015 mcg ml^-1.

W jedenastu przypadkach u pacjentów, którym podano dodatkowo 10 mg morfiny stwierdzono, że średnie stężenie morfiny wahało się w granicach od 0,112 do 0,133 mcg ml^-1 i wyraźnie przekraczało zalecane górne granice stężeń terapeutycznych. Średnie stężenie morfiny w moczu w 90 min od podania środka przeciwbólowego wynosiło aż 4,2 mcg ml^-1.

Trzem pacjentom jako lek przeciwbólowy podano tramadol w dawce 50 mg. Przeprowadzona analiza ilościowa wykazała, że średnie stężenie tramadolu wahało się w granicach od 0,587 do 0,817 mcg ml^-1 i mieściło się w zakresie stężeń terapeutycznych. Średnie stężenie tramadolu w moczu w 90 min po podaniu środka przeciwbólowego wynosiło 2,6 mcg ml^-1.

W dziesięciu przypadkach podano tramadol w jednorazowej dawce 100 mg. W tych przypadkach średnie stężenie tramadolu wahało się w granicach od 0,542 do 0,757 mcg ml^-1 i mimo dwukrotnie wyższej dawki mieściło się w zakresie stężeń terapeutycznych. Średnie stężenie tramadolu w moczu w 90 min po podaniu środka wynosiło 5,010 mcg ml^-1.

Uzyskane rezultaty pozwalają na szereg spostrzeżeń. Stosowanie leków przynosi istotną korzyść tylko wówczas, gdy ich dawkowanie jest skrupulatnie dostosowane do indywidualnych potrzeb chorego. Podawane w tabelach populacyjne parametry farmakokinetyczne oparte są na badaniach leków u młodych, zdrowych, dorosłych osób. Dlatego w celu odpowiedniego stosowania leków w różnych sytuacjach klinicznych powinno prowadzić się badania u pacjentów ze specyficznymi schorzeniami. Zmiany wartości parametrów można ostrożnie szacować, jeżeli weźmie się pod uwagę wszystkie czynniki mogące je zmienić, jak: wiek, płeć, masa ciała, genotyp, dieta, palenie papierosów, równoczesne stosowanie zespołu leków oraz stan czynnościowy narządu stanowiący punkt docelowy stosowanego leku [7].

Jak wykazały przeprowadzone badania, w terapii należy uwzględnić wpływ szeregu czynników fizjologicznych oraz brać pod uwagę stany chorobowe.

Niewątpliwie zasadniczy wpływ na wszystkie etapy losów leków w ustroju ma wiek. Zmiany farmakokinetyki najbardziej są istotne u dzieci i u osób starszych. U noworodków i niemowląt warunki wchłaniania są inne niż u dorosłych – pH treści żołądka jest podwyższone. Metabolizm wielu substancji leczniczych jest obniżony z powodu mniejszego sprzęgania z kwasem glukuronowym, a niższa sprawność enzymów wątrobowych powoduje upośledzenie biotransformacji niektórych leków, szczególnie metabolizowanych przez utlenienie (diazepam). U osób starszych obniżone jest stężenie kwasu solnego w żołądku, co powoduje podwyższenie pH treści żołądka, dlatego szczególną uwagę należy zwrócić na możliwość uwalniania leku z tych postaci, w których absorpcja jest zależna od pH. Głównie dotyczy to form o spowolnionym uwalnianiu i form dojelitowych. Z wiekiem obniżona jest także objętość wyrzutowa sercowa, co zmniejsza klirens leków metabolizowanych w znacznym stopniu w wątrobie. Również czynność nerek znacząco zmienia się z wiekiem; fizjologiczny klirens nerkowy, oznaczony na podstawie klirensu inuliny, wzrasta gwałtownie w pierwszych dniach życia, u osób dorosłych obniża się przeciętnie rocznie o 1 ml min^-1 (przykładowo u osób z klirensem 100 ml min^-1 w wieku 25 lat, należy spodziewać się obniżenia klirensu do 75 ml min^-1 w wieku 50 lat i do 50 ml min^-1 w wieku 75 lat nawet wtedy, gdy u pacjenta nie występują żadne choroby nerek).

Przeprowadzone badania potwierdziły, że wraz ze wzrostem wieku pacjenta dochodzi do spadku eliminacji diazepamu z organizmu. Sugeruje to, że być może dla osób młodych (do 40 roku życia) należało by zwiększyć dawkę diazepamu podczas premedykacji, natomiast dla starszych zmniejszyć.

W zależności od płci występują różnice w składzie ciała. Masa mięśni szkieletowych jest około 5 kg niższa u kobiet niż u mężczyzn, natomiast masa tkanki tłuszczowej jest większa, dlatego dawki leków rozpuszczalnych w wodzie muszą być zmniejszone. Kobiety mają o około 20 % obniżoną filtrację kłębuszkową, co powoduje taką samą redukcję klirensu kreatyniny i klirensu leków wydalanych przez nerki [7]. Masa ciała znacznie odbiegająca od wartości prawidłowych zarówno u osób otyłych jak i z obrzękami zmienia dystrybucję leków.

W przeprowadzonych badaniach rozpatrywano szybkość wchłaniania i eliminacji morfiny, diazepamu, petydyny i tramadolu u kobiet i mężczyzn. Analiza danych wykazała, że morfina i diazepam są szybciej wchłaniane przez kobiety, natomiast wolniej przez mężczyzn. W przypadku podania petydyny i tramadolu szybsze wchłanianie zaobserwowano u mężczyzn niż u kobiet. Rozpatrując eliminację wymienionych leków, stwierdzono, że kobiety generalnie szybciej eliminują je z ustroju w porównaniu z mężczyznami.

Utrzymanie prawidłowej ciepłoty ciała jest warunkiem prawidłowego przebiegu większości procesów metabolicznych. Wynika to z faktu, że układy enzymatyczne organizmów stałocieplnych wykazują optymalną sprawność w wąskim zakresie temperatur. W hipotermii wszystkie funkcje życiowe ulegają zwolnieniu, a szybkość przemian metabolicznych ulega redukcji, równolegle do obniżenia się ciepłoty ciała [8]. Zmianom metabolicznym towarzyszą zmiany w czynności wielu narządów i układów. Obniżenie odtruwającej aktywności wątroby powoduje między innymi przedłużenie okresu półtrwania leków [8].

Przeprowadzone badania wykazały, że u pacjentów którym podczas premedykacji podano morfinę (5 mg lub 10 mg) a następnie po operacji podano kolejną dawkę morfiny (5 mg lub 10 mg), średnie stężenie morfiny w surowicy krwi w 4-6 pobraniu wyraźnie przekroczyło górną granicę stężeń terapeutycznych. Wydaje się, że ten stan może wynikać ze spowolnienia procesów metabolicznych, będących następstwem hipotermii wywołanej operacją. W wyniku obniżenia metabolizmu, następuje wydłużenie okresu półtrwania morfiny podanej podczas premedykacji, a więc w momencie podania morfiny po operacji dochodzi często do niezamierzonego kumulowania leku. Stwarza to potencjalne zagrożenie przedawkowania i wystąpienia reakcji niepożądanych.

Wykrycie genetycznie uwarunkowanych różnic aktywności enzymów metabolizujących leki pozwoliło na wyjaśnienie osobniczych różnic w odpowiedzi na ten sam lek w danej populacji [8]. W związku z tym staje się bardziej zrozumiałe, dlaczego u niektórych chorych ta sama dawka leku jest mniej skuteczna, a u innych wywołuje niebezpieczne działania niepożądane. Odmienność działania farmakologicznego tego samego leku u poszczególnych osób spowodowana jest zmianami genotypu pacjenta, w szczególności gdy enzym metabolizujący lek jest kodowany przez pojedynczy gen, w którym występują dwa różne allele [9]. Zjawisko takie nazywane jest polimorfizmem genetycznym. Może on prowadzić do zmian strukturalnych białka enzymatycznego a tym samym modyfikować jego aktywność. W danej populacji można więc wyróżnić co najmniej dwie fenotypowo odmienne grupy, tzw. osoby dobrze metabolizujące dany lek, oraz osoby z defektem enzymatycznym, które źle lub słabo metabolizują niektóre leki [10,11]. Dotychczas zidentyfikowano kilkanaście enzymów metabolizujących leki, które wykazują polimorfizm. Do najlepiej poznanych należą: polimorfizm utleniania oraz acetylacji. Wykryto również polimorfizm innych reakcji sprzęgania, do których należy proces glukuronizacji morfiny, związany z defektem w kompleksie genów urydynodifosfo-gluronozylotransferazy [9].

Również w stanach patologicznych istnieje wiele przyczyn zakłócających działanie leków. Przede wszystkim ulegają zaburzeniom procesy farmakokinetyczne i dotyczy to różnych etapów: wchłaniania, dystrybucji, biotransformcji, wydalania. Zmianie mogą ulegać również oddziaływania komórkowe na poziomie receptorowym i wewnątrzkomórkowym.

Na wchłanianie leków z przewodu pokarmowego mogą mieć wpływ czynniki chorobowe wpływające na pH zawartości żołądka i jelit, czynność perystaltyczną (np. szybkość opróżniania żołądka, pasaż jelitowy), stan błony śluzowej i stan ukrwienia jelit. Niedobór lub brak kwasu solnego może teoretycznie zmniejszać wchłanianie leków o charakterze słabych kwasów (leki te są silniej zjonizowane – np. barbiturany).

Zaburzenie wydzielania żółci, występujące w chorobach wątroby i dróg żółciowych, jest powodem złego wchłaniania leków rozpuszczalnych w tłuszczach i niektórych witamin (A, D, E).

Dystrybucja leków ulega zaburzeniu w stanach patologicznych zmieniających stopień wiązania leków z białkami krwi, transport błonowy leków i równowagę kwasowo-zasadową. Na dystrybucję wpływa też ukrwienie narządów i tkanek, które jest upośledzone u chorych z niewydolnością mięśnia sercowego czy we wstrząsie, chorych odwodnionych i wychudzonych.

Hipoalbuminemia występująca np. w chorobach wątroby lub nerek, w chorobach nowotworowych, jest przyczyną gorszego wiązania leków z białkami krwi. Prowadzi to do zmiany objętości dystrybucji i przyśpieszenia eliminacji leku. Wiązanie leków o charakterze słabych kwasów, wykazujących znaczne powinowactwo do albumin osocza jest znacznie silniej upośledzone niż leków zasadowych. Zmniejszenie wiązania leków przez białka krwi prowadzi do nasilenia swoistego działania leków, jak też działań niepożądanych i toksycznych; zwiększa się jednak eliminacja leku, który w większej części występuje we frakcji wolnej. Jeśli eliminacja jest znacznie zmniejszona w związku z uszkodzeniem czynności nerek lub wątroby, to opisywane zaburzenia prowadzą do niebezpiecznego zwiększenia stężenia leku we krwi. Zachodzi wówczas konieczność zmiany dawkowania i w miarę możliwości – kontrolowania stężenia leku (monitorowana farmakoterapia) [7].

Większość leków wydala się przez nerki i choroby tego narządu są bardzo istotnym czynnikiem zakłócającym wydalanie leków. Wydolność nerek określa się miarą klirensu kreatyniny i biologiczny okres półtrwania leków wydalanych głównie przez nerki wydłuża się proporcjonalnie do zmniejszenia klirensu kreatyniny. Jest zrozumiałe, że aby uniknąć następstw skumulowania się leku wydalanego przez nerki, należy w sytuacji uszkodzenia tego narządu zmienić sposób dawkowania: zmniejszyć dawkę pojedynczą albo wydłużyć przedziały dawkowania. Istnieje wiele tabel zawierających szczegółowe wyliczenia zmiany dawek lub przedziałów czasowych pomiędzy dawkami u chorych z niewydolnością nerek. Terapię monitorowaną zaleca się zwłaszcza w przypadku leków o wąskim przedziale terapeutycznym i leków o silnym działaniu [3,7].

Uzyskane wyniki sugerują potrzebę indywidualnego monitorowania przynajmniej głównych leków stosowanych w premedykacji i analgezji. Z uwagi jednak na stosunkowo niewielką liczbę przebadanych przypadków problem ten wymaga dalszej obserwacji z uwzględnieniem farmakodynamiki poszczególnych dawek. Złożoność tych procesów i wielorakość czynników wpływających na nie zmuszają do daleko posuniętej ostrożności w interpretacji uzyskanych rezultatów. Wydaje się jednak, że istnieje potrzeba dalszej dyskusji i szerszej oceny tego zagadnienia, a także opracowanie protokołów postępowania, uwzględniających indywidualne cechy pacjenta i wykorzystujących stałe monitorowanie leków w profesjonalnym laboratorium.