Ponad 7000 publikacji medycznych!
Statystyki za 2021 rok:
odsłony: 8 805 378
Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 5/2013, s. 375-382
*Lidia Hyla-Klekot1, Grażyna Kucharska2, Karina Słonka1, Katarzyna Karwicka2
Odmienność uwarunkowań patofizjologicznych, obrazu klinicznego i metod terapii młodzieńczej postaci tocznia trzewnego układowego
Different pathophysiological conditions, clinical picture and therapeutic methods of juvenile systemic lupus erythematosus
1Instytut Fizjoterapii, Wydział Wychowania Fizycznego i Fizjoterapii, Politechnika Opolska
Dyrektor Instytutu: dr hab. med. Krzysztof Wronecki, prof. P.O.
2Oddział Nefrologii Dziecięcej, Chorzowskie Centrum Pediatrii i Onkologii
Kierownik Oddziału: dr hab. med. Lidia Hyla-Klekot
Streszczenie
Toczeń trzewny układowy jest wieloukładową chorobą zapalną o podłożu autoimmunologicznym, w rozwoju której zaangażowane są czynniki genetyczne, hormonalne, środowiskowe. Około 20% przypadków tocznia ma swój początek w okresie dzieciństwa lub w okresie dojrzewania, gdzie rozwój choroby promuje niedojrzałość układu immunologicznego oraz inicjacja syntezy hormonów płciowych. Młodzieńcza postać tocznia trzewnego różni się istotnie od postaci dorosłych. Charakteryzuje się bardzo dużą aktywnością kliniczną i serologiczną, szybkim rozwojem powikłań narządowych i koniecznością agresywnego leczenia immunosupresyjnego. Najczęściej występującymi objawami są: nefropatia, zajęcie ośrodkowego układu nerwowego oraz układu krwiotwórczego. Nefropatia rozwija się w 90% przypadków w pierwszych 2 latach choroby, a jej przebieg i podłoże patomorfologiczne stanowią główny czynnik determinujący sposób leczenia i rokowanie. Rekomenduje się wczesne wykonanie biopsji nerki i powtórzenie badania po 6 miesiącach. Młodzież rozwija zwykle ciężkie, proliferacyjne postacie glomerulopatii (klasa III lub IV WHO), które mimo leczenia w 25% przypadków prowadzą do rozwoju schyłkowej niewydolności nerek. Czynnikami złej prognozy są: obecność przeciwciał antykardiolipinowych, niskie stężenia C3 i C4 dopełniacza, wysokie miano przeciwciał anty-dsDNA, co wymaga intensywnego leczenia immunosupresyjnego. Terapia indukcyjna obejmuje dożylną podaż metyloprednizolonu, cyklofosfamidu lub mykofenolanu mofetylu, cyklosporyny A. W podtrzymywaniu remisji rekomenduje się MMF. W przypadkach opornych na leczenie opisano korzystne działanie rituksimabu. Leczenie tocznia wywołuje szereg powikłań w zakresie procesów wzrostu, dojrzewania, ogólnoustrojowego metabolizmu i psychiki młodego pacjenta, a wciąż niesatysfakcjonujące wyniki leczenia są w znacznym stopniu wynikiem skumulowanych działań ubocznych terapii. Przekazanie dorastającego pacjenta pod opiekę internisty (reumatologa, nefrologa) winno uwzględniać posiadanie przez niego wiedzy na temat odmienności pediatrycznej postaci tocznia i znajomość unikalnych potrzeb tego pacjenta.
Summary
Systemic lupus erythematosus is a multisystem inflammatory disease of autoimmune aetiology, the development of which involves genetic, hormonal and environmental factors. Approximately 20% of lupus cases have their onset during childhood or adolescence due to immune system immaturity and sex hormone synthesis initiation, both of which promote the development of the disease. Juvenile systemic lupus erythematosus differs from that of adult-onset.
The disease is characterised by a very high clinical and serological activity, rapid development of organ complications as well as the necessity of an aggressive immunosuppressive therapy. The most common symptoms include: nephropathy, involvement of the central nervous system and the hematopoietic system. In 90% of cases, nephropathy develops during the first two years of the disease with its course and its pathomorphological etiology being the major determinants of treatment and prognosis. It is recommended that early renal biopsy is performed and repeated after 6 months. Young people usually develop severe proliferative forms of glomerulopathy (WHO class III or IV), which lead to an end-stage renal failure in 25% of cases, even though treated. Poor prognostic indicators include as follows: the presence of antiphospholipid antibodies, low complement C3 and C4 levels, high titer of anti-dsDNA antibodies, which requires intensive immunosuppressive therapy. Induction therapy involves an intravenous administration of methylprednisolone, cyclophosphamide or mycophenolate mofetil, cyclosporin A. MMF is recommended for maintaining remission. Rituximab has been described to have positive effects in treatment-resistant cases. The treatment of lupus entails a number of complications affecting the processes of growth, maturation, systemic metabolism as well as the mental state of a young patient. Furthermore, so far unsatisfactory treatment results are to a large extent the outcome of cumulative adverse effects of the therapy.
When referring an adolescent patient to an internist (rheumatologist, nephrologist), the specialist’s knowledge on the dissimilarities associated with the paediatric lupus as well as familiarity with patient’s special needs ought to be considered.



Wprowadzenie
Okres adolescencji to okres w rozwoju człowieka, w którym mamy do czynienia z kumulacją specyficznych czynników fizjopatologicznych, metabolicznych, immunologicznych i psychologicznych. „Wiek dorastania to okres rozwoju, w którym młoda osoba powinna osiągnąć poczucie własnej tożsamości i własnych wartości, zaakceptować zmiany w wyglądzie, dostosować się do bardziej dojrzałych wyzwań intelektualnych, większych oczekiwań ze strony otoczenia, ukształtować i zaakceptować osobisty system wartości i przygotować się do pełnienia roli dorosłego” (Ingersoll G.M, Adolescence 1988).
Zachorowanie na chorobę przewlekłą w okresie dzieciństwa lub w okresie dojrzewania jest jednym z najbardziej niepożądanych czynników zewnętrznych zaburzających i determinujących wszystkie płaszczyzny rozwoju młodego człowieka – zarówno somatyczną, psychiczną, jak i emocjonalną.
Toczeń trzewny układowy jest wieloukładową chorobą autoimmunologiczną o wieloletnim przebiegu, w którym okresy zaostrzeń przeplatane są okresami remisji. Ta przewlekła choroba interferuje z wieloma aspektami normalnego życia i dojrzewania. Zachorowania dotyczą głównie młodych kobiet w okresie rozrodczym, ale w 10-17%, a wg niektórych autorów nawet w 20% przypadków, początek choroby może przypadać na okres dojrzewania lub nawet go wyprzedzać (1, 2). Częstość występowania młodzieńczej postaci tocznia trzewnego jest określana w zależności od badanych populacji od 0,3-0,9 na 100 000 dzieci/rok do 3,3-8,8 zachorowań na 100 000 dzieci (3). Tak duże różnice wynikają z uwarunkowań rasowych, a tym samym potwierdzają znaczenie czynników genetycznych i środowiskowych w rozwoju tej choroby (4-6). Pięcioletnie przeżycie chorych od chwili rozpoznania tocznia układowego jest szacowane na 95%, 10-letnie – 92%. Wystąpienie nefropatii znacząco wpływa na pogorszenie się wyników przeżycia chorych i odsetek 10-letniego przeżycia wynosi 88%. Liczni badacze sugerują, że wiele klinicznych i biologicznych cech choroby pozostaje w ścisłym związku z wiekiem zachorowania. Zarówno immunologiczne, kliniczne, jak i serologiczne zaburzenia w toczniu trzewnym młodzieńczym są znacznie bardziej nasilone niż u dorosłych (4-6).
Jakkolwiek objawy kliniczne oraz wskaźniki laboratoryjne tocznia u chorych, którzy zachorowali w okresie młodzieńczym są podobne do dorosłych, młodzieńczy toczeń trzewny charakteryzuje się gwałtowniejszym przebiegiem, większą aktywnością kliniczną i immunologiczną, wyższą częstotliwością zajęcia wielu narządów i wreszcie koniecznością stosowania bardzo agresywnego leczenia immunosupresyjnego. O tych różnicach decydują czynniki genetyczne, immunologiczne, hormonalne oraz środowiskowe. Rokowania w toczniu poprawiły się w ostatnich trzech dekadach ze względu na wcześniejsze rozpoznanie, lepsze rozumienie zjawisk patofizjologicznych, leżących u podłoża choroby i wynikającego z tego intensywniejszego, bardziej agresywnego, celowanego leczenia immunosupresyjnego oraz wspomagającego. W konsekwencji tego postępu wielu młodych ludzi, którzy zachorowali w okresie dzieciństwa lub w okresie dojrzewania, żyje dłużej, co nakazuje ustalenie w każdym przypadku wieloletniego planu wielospecjalistycznej opieki nad tym pacjentem.
Postać młodzieńcza układowego tocznia trzewnego – etiopatogeneza, manifestacja kliniczna
Jako młodzieńczy toczeń układowy (lupus erythematosus disseminatus; LED) definiowana jest postać choroby, która ujawniła się między 14 a 18 rokiem życia, ale w niektórych krajach przyjmowany jest zakres wieku 16-18 lat. Ujawnienie tocznia w około 20% ma miejsce poniżej 10 roku życia, stąd średni wiek zachorowania jest szacowany na 12-13 rok życia (3). W okresie dojrzewania stwierdza się przewagę płci żeńskiej w stosunku 5:1, lecz wskaźnik ten ulega zmianie wraz z postępem procesu dojrzewania do wartości 10:1. Jego wzrost przemawia za wybitną predyspozycją kobiet do rozwoju tej przewlekłej choroby, z niewątpliwą rolą promującą żeńskich hormonów płciowych. Zachorowanie u młodzieży płci męskiej charakteryzuje się cięższym przebiegiem klinicznym, gorszą odpowiedzią na leczenie, a tym samym gorszym rokowaniem. Pobudzenie w okresie dojrzewania osi hormonalnych uczestniczących w procesie dojrzewania płciowego uważane jest za najistotniejszy czynnik patogenetyczny ujawnienia tocznia w tym okresie rozwojowym. Przed okresem dojrzewania w etiopatogenezie tocznia główną rolę przypisuje się czynnikom genetycznym oraz niedojrzałości układu immunologicznego, a chorzy ci często mają dodatni wywiad rodzinny w kierunku chorób autoimmunologicznych (4, 6).
Według Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego zasadnicze różnice między postacią młodzieńczą a postacią dorosłych tocznia dotyczą: wysokiej wartości i długości utrzymywania się wskaźnika aktywności choroby SLEDAI, częstszego zajęcia nerek i układu krwiotwórczego, częstszego występowania objawów neuropsychiatrycznych oraz konieczności stosowania agresywnej i długotrwałej immunosupresji. Po 5-10 latach trwania choroby ponad połowa pacjentów, którzy zachorowali w tym samym okresie życia, prezentuje cięższe zmiany narządowe wynikające z istoty choroby lub skumulowanych działań ubocznych intensywnej, wieloletniej terapii immunosupresyjnej (3). Wyniki wielu analiz świadczą, iż najczęściej zajętym narządem w toczniu młodzieńczym są nerki (20%), ośrodkowy układ nerwowy (16%), układ kostno-mięśniowy i skóra (13%).
Badania Hiraki systematyzują częstość objawów klinicznych w grupie 256 pacjentów młodocianych. Na czoło wysuwają się zmiany dotyczące skóry i śluzówek z owrzodzeniami śluzówek jamy ustnej, nosa, łysieniem. Opisywane są owrzodzenia dystalnych fragmentów paliczków rąk i stóp oraz polimorficzne wysypki skórne, pozostające często w związku z ekspozycją na światło słoneczne. W obrazie klinicznym zwraca uwagę możliwość uogólnionej limfadenopatii, niejasnych stanów gorączkowych, utrata masy ciała, bóle mięśni, objawy zespołu Raynoda (4). Najczęściej i najbardziej dramatycznie manifestowane są objawy zajęcia nerek, układu nerwowego i układu krwiotwórczego (bóle głowy, psychozy, gorączka, zapalenie, anemia, leukopenia, trombocytopenia). W populacji dorosłych wiodącym objawem tocznia są objawy skórno-stawowe. Ostry stan zapalny obejmuje zwykle małe i duże stawy, ograniczając ich ruchomość, powodując ból oraz obrzęk. W populacji pediatrycznej przewlekłe polyarthritis jest bardzo rzadko definiowaną manifestacją LED (7). Opisano pojedyncze przypadki współwystępowania młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów z dodatnimi przeciwciałami ANA i młodzieńczego tocznia układowego (7). Taki przebieg kliniczny jest wynikiem specyficznych uwarunkowań genetycznych. Początek choroby to trwające co najmniej 6 tygodni zapalenie, obejmujące 5 lub więcej stawów. W dalszej obserwacji systematycznie pojawiają się następujące objawy: wysypki skórne, rumień obrączkowaty, owrzodzenia śluzówek, nadwrażliwość na światło, zaburzenia hematologiczne (anemia, leukopenia, limfopenia, trombocytopenia), objawy neuropsychiatryczne i zapalenie kłębuszków nerkowych. Towarzyszy temu wzrost aktywności immunologicznej, wyrażony narastaniem miana przeciwciał przeciwjądrowych anty-dsDNA, anty-Sm, anty-RNP, antyfosfolipidowych, wzrost stężenia immunoglobulin, obniżenia składowych C3, C4, C50 dopełniacza. Interesujące spostrzeżenie kliniczne opublikowali Cairns i wsp., dokumentujące wystąpienie tocznia u chorej leczonej etanerceptem z powodu idiopatycznego reumatoidalnego zapalenia stawów (8). Leki biologiczne infliksimab – chimeryczne przeciwciało anty-TNF-alfa, i etanercept – rozpuszczalny receptor TNF-alfa, mogą stymulować rozwój de novo tocznia układowego, z pojawieniem się przeciwciał anty-dsDNA, cANCA i pANCA. W Oddziale Nefrologii Dziecięcej Chorzowskiego Centrum Pediatrii i Onkologii leczono 17-letnią chorą z ciężką, wielonarządową postacią tocznia trzewnego, który rozwinął się w czasie terapii etanerceptem młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (dane niepublikowane).
Desdoux i wsp. przeprowadzili niezwykle interesujące badania wpływu wieku zachorowania na przebieg kliniczny oraz wyniki leczenia LE (6). Autorzy ci porównali przebieg choroby i wyniki leczenia w grupie dzieci przed okresem dojrzewania, w okresie dojrzewania oraz po jego zakończeniu. Badania te wykazały, że ryzyko powstawania zmian narządowych znamiennie zmniejsza się wraz ze wzrostem wieku zachorowania, a najwyższe ryzyko dotyczy młodych pacjentów. Stąd młodzież wymaga wieloletniej terapii immunosupresyjnej aż w 67%, a dorośli w 39% (4-6). Predyktorem uszkodzeń narządowych jest utrzymująca się przewlekle duża aktywność kliniczna i serologiczna choroby. W toczniu młodzieńczym przewlekle utrzymująca się duża aktywność choroby dotyczy ponad połowy pacjentów, a niemal 2/3 wymaga wieloletniego podawania glikokortykoidów, co skutkuje ogromną listą ubocznych skutków, zależnych od ich skumulowanej dawki. Czym młodszy wiek zachorowania, tym potrzeba agresywniejszej terapii i wydłużenia czasu jej stosowania, z następowym skumulowanym efektem działań ubocznych.
Toczeń trzewny układowy u młodzieży charakteryzuje się pojawieniem się autoprzeciwciał w okresie znacznie wyprzedzającym wystąpienie objawów klinicznych. Stwierdzenie przeciwciał antykardiolipinowych (aCL) zapowiada cięższy przebieg kliniczny choroby i jest zapowiedzią rozwoju ciężkiej nefropatii (5). Pacjenci pediatryczni, u których stwierdza się występowanie antykoagulanta toczniowego i przeciwciał aCL, są narażeni na wystąpienie powikłań zakrzepowych. Zaleca się rutynowe wykonywanie badania na obecność przeciwciał antyfosfolipidowych u pacjentów pediatrycznych, a utrzymywanie się ich wysokiego miana należy uznać za wskaźnik złej prognozy (zapowiedź rozwoju ciężkiej nefropatii i zwiększonego ryzyka zakrzepowego) (1, 4, 5).
Immunopatogeneza, obraz kliniczny i korelacja kliniczno-morfologiczna nefropatii w przebiegu tocznia młodzieńczego
Nefropatia w przebiegu tocznia trzewnego (LN) jest prototypem uszkodzenia nerek przez odkładające się kompleksy immunologiczne, ale w jej patogenezę zaangażowane są również mechanizmy nieimmunologiczne. Defekt immunologiczny dotyczy zarówno odpowiedzi komórkowej, jak i humoralnej. Centralną rolę przypisuje się limfocytom B oraz zaburzonej kooperacji między limfocytami T, B i komórkami prezentującymi antygen (9). Dysregulacja funkcji limfocytów B odgrywa centralną rolę w patogenezie tocznia i jest odpowiedzialna za zaburzenie homeostazy immunologicznej u indywidualnego pacjenta.
Limfocyty B produkują cytokiny, pełnią rolę komórek prezentujących antygen, kooperują z limfocytami T, a jako dojrzałe komórki plazmatyczne produkują przeciwciała, a w przypadku tocznia – autoprzeciwciała skierowane przeciw komponentom antygenowym własnych komórek.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
  • Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
  • Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
  • Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.

Opcja #1

24

Wybieram
  • dostęp do tego artykułu
  • dostęp na 7 dni

uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony

Opcja #2

59

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 30 dni
  • najpopularniejsza opcja

Opcja #3

119

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 90 dni
  • oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Brunner HI, Gladman DD: Difference in disease features between childhood-onset and adult-onset systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2008; 58: 556-562.
2. Bakkaloglu A: Lupus nephropathy in children. NDT 2001; 16(56): 126-128.
3. Kamphuls S, Silverman ED: Prevalence and burden of pediatric-onset systemic lupus erythematosus. Nat Rev Rheumatol 2010; 6: 538-546.
4. Hiraki LT, Benseler SM, Tyrreleta I et al.: Clinical and Laboratory Characteristics and Long-Term Outcome of Pediatric Systemic Lupus erythematosus: a Longitudinal Study. The Journal of Pediatrics 2008; 152: 550-556.
5. Hobbs DJ, Barletta GM, Rajpal JS et al.: Severe pediatric systemic lupus erythematosus nephritis – a single centre experience. Nephrol Dial Transpalnt 2010; 25: 457-463.
6. Desloux E, Dourieu I, Cochat P et al.: Influence of age at disease onset in the outcome of pediatric systemic lupus erythematosus. Rheumatology 2009; 48: 779-784.
7. Cavalcante EGN, Aikawa NE, Lozano RG et al.: Chronic polyartritis as the first manifestation of juvenile systemic lupus erythematosus patients. Lupus 2011; 20: 960-964.
8. Cairns AP, Duncan MKJ, Hinder AE et al.: New onset systemic lupus erythematosus in a patient receiving etanercept for rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 2002; 61: 1031-1032.
9. Mazanowska O, Klinger M: Toczniowe zapalenie nerek: nowe spojrzenie na patogenezę oraz przesłanki leczenia czynnikami biologicznymi. Nefrol Dial Pol 2008; 12: 119-123.
10. Pepper R, Griffith M, Kirwan C et al.: Rituximab is an effective treatment for lupus nephritis and allows a reduction in maintenance steroids. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 3717-3723.
11. Nascimento CO, Birne RC, Parreira LF, Pais MJ: Rituximab in Systemic Lupus Erythematosus and lupus nephritis. Port J Nephrol Hypert 2007; 21(2): 67-70.
12. Paredes A: Can MMF substitute CY treatment of pediatric LN? Pediatr Nephrol 2007; 22: 1077-1082.
13. Schieppati A, Remuzzi G: Novel therapies of lupus nephritis. Current Opinion in Nephrology and Hipertension 2008; 17: 156-161.
14. Pecoraro C, Malgieri G, Armiento D et al.: Treatment of childhood lupus nephritis with mycophenolate mofetil: clinical and histopatological study. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 557A.
15. Lau KL, Jones DP, Hastings MC et al.: Short-term outcomes of severe lupus nephritis in a cohort predominantly African-American children. Pediatr Nephrol 2006; 21: 655-662.
16. Marks SD, Tullus K: Targeted B-cell depletion therapy in childhood-onset systemic lupus erythematosus: progress to date. Paediatr Drugs 2007; 9(6): 371-378.
17. Nwobi O, Abitbol CL, Chandar J et al.: Rituximab therapy for juvenile-onset systemic lupus erythematosus. Pediatr Nephrol 2008; 23: 413-419.
18. Boletis JN, Marinaki S, Skalioti C et al.: Rituximab and mycophenolate mofetil for relapsing proliferative lupus nephritis: a long term prospective study. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 2157-2160.
19. Sfikakis PP, Boletis JN, Tsokos GC: Rituximab Anti-B-Cell Therapy in Systemic Lupus Erythematosus: Pointing to the Future. Curr Opin Rheumatol 2005; 17(5): 550-557.
20. Melander C, Sallee M, Trolliet P et al.: Rituximab in Severe Lupus Nephritis: Early B-Cell Depletion Affects Long-Term Renal Outcome. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 579-587.
21. Herguner S, Bilge I, Yilmaz AZ et al.: Steroid-induced psychosis in adolescent: treatment and prophylaxis with risperdone. The Turkish Journal of Pediatrics 2006; 48: 244-247.
22. Lehman T: Lupus nephritis treated with cyklofosfamide and rituximabe: a case study. Lupus Now 2007.
23. Compeyrot-Lacassagne S: Prevalence and etiology of low bone mineral density in juvenile systemic lupus erythematosus. Arhritis Rheum 2007; 56: 1966-1973.
24. Lilleby V, Lien G, Frey Frøslie K et al.: Frequency of osteopenia in children and young adults with childhood-onset systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2005; 52: 2051-2059.
25. Trapani S, Civinini R, Ermini M et al.: Osteoporosis in juvenile systemic lupus erythematosus; a longitudinal study on the effect of steroids on bone mineral density. Rheumatol Int 1998; 18: 45-49.
otrzymano: 2013-02-20
zaakceptowano do druku: 2013-04-10

Adres do korespondencji:
*Lidia Hyla-Klekot
Chorzowskie Centrum Pediatrii i Onkologii Oddział Nefrologii Dziecięcej
ul. Truchana 7, 41-500 Chorzów
tel.: +48 602-805-236
e-mail: lidiahylaklekot@gmail.com

Postępy Nauk Medycznych 5/2013
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych